5氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测 (1)

四川大学硕士学位论文5-氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测姓名：吴林艳申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：吴勇20030510摘要：５一氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性研究导师：奖蛹教授硕士研究生：吴林撒５一氟联噱醚（５－ＦＵ）怒用于临床较早的一种肿瘤抑制荆。

被摄入绷胞历，憨在分予瘩乎上｝℃蛰ｉ￡露霞落魏，掺入生秘天努予，警簸“蘩琵套袋”。

在常见恶－隧肿瘤（特别咫时实体瘸ｊ的潴疗中一直起着嚣嚣的作用，尤其在胃肠道肿瘸中的作用至今尚无其它药物能代替。

然霹，｝骚廉整＿｝｛ｉｌ５。

ＦＵ存在诸多缺点，始对癌纲擞低选择性，盘药浓度低等，俊５－ＦＵ呈现较高的副作用。

多年来，入髓为菩找离教低毒斡５一氟尿嘧啶衍生物进干亍了大量的研究。

不少报道指出，连接５－ＦＵ和取代基之间的化学键的强度是影响５－ＦＵ前药性质的壤簧因素。

该化学键即要有～定的稳定｛生，袁生理琢境ｔ｝又饔麓拳舞陵去。

在本论文中．我们设计合成多个５。

氟尿嘧啶衍生物，通过在Ｎ—ｌ傲酰化和０一Ｏ旺甲基取代口ｆ入不同种类，不同长度的取代基米增强亲酯性、提高选择性、降低毒剥挥娜、提高治疗指数。

形成在胃肠道可被吸收且不被破筇静翦嚣，并最终将在嚣常或辨瘙缀绞中转他为氟漾跨啶。

本课逖的另一方而，我们针对临床。

Ｌ常见的骨肿瘸，设计将５－氟尿嘧啶与骨靶向城体偕二：膦酸衍生物通过化学键偶联起来，得到化疗药物（５－ＦＵ）一锤二骥酸殛联耪，蓑戆进一步与被魅性棱索辍金，希望渡爨联物能靶向放、化疗骨胂瘸细胞，及骨显像、观察病变受攒的骨组织部位。

本论文欺得到新化合物２５个，其中５。

氟尿嘧啶衍生物１８个，骨靶向配｛奉３个，它们豹结卡句缀１｛｛．ＮＭＲ、ｌＲ确证，抗癌生物滔性钵外筛选结果及髂拜费辩国往较好。

芙键ｌ鞲Ｉ：５一氟尿嘧啶抗肿瘤药物抗癌生物活性骨肿瘤骨靶向二辨酸戆ＡＢＳ’ｒＲＡＣＴ：ＳｔｕｄｙＯｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ５一Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ’ｌｕｔｏｒ：Ｐｍ￡ＷｕＹｃｍｇＭａ瓤ｅｒＣａｎｄｉｄａｔｅ：ＷｕＬｉｎｙａｎ５－Ｆｔｕｏｒｏｕｒａｃｌｌ｛５一ＦＵ），８ｎａｎａｌｏｇｕｅｏｆｕｒａｃｉｌｗｈｉｃｈｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｙｍｉｄｙｌａｔ＃ｓｙｎｔｈｅｍｓｅ，ｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ镕∞ｉｍｆｉｔａｍｏｒａｇｅｎｔ（ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙａｇａｉｍｔｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄｅｘ０１＂５一ＦＵｉｓｌｏｗｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｒｓｕｃｈ鹪ｐｏｏｒｔｕｍｏｒａｆｆｉｎｉｔｙ，ａｌｏｗｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ５・ＦＵ峨掰０，ａｌｔｈｏｕｇｈｉｔｈａｓ§ｓｔｒｏｎｇａｎｔｉｔａｍｏｒｅｆｆｅｃｔ，Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅｆｆｏｒｔｓｈｎｖｃｂｅｅｎｍａｄｅｔＯｓｙｍｈｅｓｉｚｅｎｏｖｅｌｐｒｏｄｒｕｇｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ５－ＦＵｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇａｂｒｏａｄｅｒｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｎｔｉｔｕｒｎｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｌｅｓｓｅｒｔｏｘｉｏｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｔｈａｎ５－ＦＵ．Ａｓｍｅｎｔｉｏｎｅｄｉｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，ｔｈｅｂｏｎｄｓｌＴｅｎｇｔｈｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｎｌｔｒｏｇｃｎａｔｏｍｉｎｔｈｅｕｒａｅｉｔｒｉｎｇａｎｄｔｈｅｓｕｂｓｔｉｔｕｅｍｉｓａｎｉｍｔｍｒｍｎｔｆａｃｔｏｒｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｎｔｈｉｓａｓｓａｙ，ｗｅｒｅｐｏｒｔｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ—ａｌｋｙｌｏｙｌ－５－ｆｌｕｏｒａｎｒａｃｉｌａｎｄｔ－（２＂－ｏｘｙｌ）ａⅡ啦ｌ一孓ｉ扭掰跏ｍａｃｉｌ，Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｓｉｄｅ，ｉｎｏｏｎｎｅｃｆｉｏｎｏｆｂｏｎｅｔｕｍｏｒｓ，ｗｅ珙擞搬。

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程擐睫啶的５僦ｑＩ入氟原子合成ｒ５，氟尿嘧嚷（５－ＦＵ）【１ｌ，并预示它由于其稳定的Ｃ—Ｆ键结构和酸性的增强能更牢固地与酶结合，可阻断尿嘧啶５位的甲基恁囊捧翻ＤＮＡ豹台残，霹也援鹫ｊ挣瘭棱羧蠡穹重要羲髂羰醚啶掺入ＲＮＡ，双而发挥抗肿瘤作用Ｂｌ。

Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ于１９５７年台成的抗代谢类癌症诧疗药物５一氟尿嘧啶（５．ＦＵ），同年由Ｃｕｒｒｅｒｉ及Ａｕｓｆｉｅｌｄ首先将之试用于临床，药理和临床实验证实了其对实体肿癯的疗效，于是５－ＦＵ就成为第一个对消化道实俸癌寄鼗靛药物。

无论它是荦貔瘦臻还鼹与其它箍瓣瘫努物联台瘦餍，在鬻见恶性肿瘤如结肠癌、乳腺癌和皮肤癞蒋的治疗中一戴起着重要的作用，尤其在胃肠道肿瘤中的作用至今尚无其窀药物能代替。

５。

Ｆｌｊ是藩睦睫鹣类织物，被摄入麴臆嘉，裁在分子农平土骜钱燕絮我谢耪，掺入生物大分子，荨致”致死会成”。

（１）掷涮黢袋脾稼碹豌棱静骏合成酶（ＴＳ）：当５－ＦＵ进入体内，即被满化成氟尿嘧啶脱戴核苷酸（ＦｄＵＭＰ），ＦｄＵＭＰ替代ｄＵＭＰ与脚替黢合成酶（鹤）及５，１０．甲虢网氢时酸（ＣＨｏＦＩ－ｈ）形成褥兰联复合秘不荔分离，维莱经｛Ｓ失活，偻不能合成歉氧耩营整（ｄＴＭＰ），也就不能合成ＤＮＡ（如图１）。

ＦｄＵＭＰ对ｒＩ’Ｓ的抑制程度，取决于ＦｄＵＭＰ与ｄＵＭＰ岸存量的比值，也取决于ＣＨ２ＦＩｌ４的库容。

（２）掺入ＲＮＡ中：５－ＦＵ磷酸毡璐生残ＦＵＭＰ，避一步磷酸纯生成Ｅ哪ＴＰ，ＦｄＵ｛甲作为一种伪核营酸掺入ＲＮＡ内（毯括ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ），千撬鬣自质的合成。

（３）掺入ＤＮＡ内：在ＴＳ瞵被抑制的情况下，ｄＴＴＰ的合成明显减少，ＤＮＡ多聚酶转研接受ＦｄＵＴＰ的爨很多，代替ｄＴｌｌＰ掺入ＤＮＡ中，翻采蘩会避ＤＮＡ瓣ＦｄＩＩＴＰ豹量禳多，会导蘩ＤＮＡ镳甄装，整虽鑫瑷含藏受阻。

细胞动力学研究袅明。

５．Ｆｕ对增值细胞中各时檑均有作用。

而对ＤＮＡ合成期（Ｓ期）的作用黻佳。

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Ｎｕ－ＥｎｚＨ№“出父一ＯＨＨＮ—～≥—ｃＯＧｌｕＦｉｇ．１５－ＦＵ的作用机理然而，临床使用５－ＦＵ存在诸多缺点，口服５－ＦＵ后，２０一３０分钟，血中药物浓度达到高峰。

但其吸收及利用不规则。

因为５－ＦＵ主要在肝脏代谢，其代谢产物均无抗肿瘤活性．当５－ＦＵ由肠道吸收后，进入肝脏解毒，特进入体循环时，已有相当一部分成为无效药，再加上病人胃肠功能．肝功能不同，致使病人的吸收和利用很不一致。

另外，５－ＦＵ虽然有强有效的抗癌功能，但由于它对癌细胞的低选择性而呈现较高的副作用。

５－ＦＵ的治疗范围相对狭窄，毒性反应比较复杂，除了典型的胃肠道和骨髓毒性反应外，还会在生长迅速的正常组织中产生一些难以解释的毒性作用，包括中枢性的（小脑共济失调、嗜睡）、心血管系统的以及皮肤（手、足症状或掌、胝红斑、感觉迟钝）等毒性作用１３ｌ口其中一些毒性作用被认为是基于氟尿嘧啶的分解代谢”ｊ。

这些都限制了５－ＦＵ的进一步应用。

因此，人们一直试图寻找一种疗效高，毒副作用低的氟尿嘧啶类似物。

５－ＦＵ给药较不方便，口服时生物利用度又极不稳定，晒床最常通过静脉给药，以静脉推注或滴注形式持续用药数小时乃至几天。

其中，持续滴注给药方案优于静脉推注给药１４１。

还可通过手术植入一个静脉插口，采用输注管给药。

另外，腹膜浴、手术切开等局部用药方案也见有报道即。

这些治疗方案大多须住院治疗，费用较高，同时还影响病人的生活质量。

过去４０年里，合成代谢一直是分子水平生物化学的研究重点，进入９０ＨＣ，』～Ｎ¨＿＜Ｈａ删川大学华西药学院研究生论文年靛磊，入粕嚣始注意该类蕊秘靛分錾鼗滏。

分解我滏鲢窝接经裁瑶予金藏代巍斡裁擐睡啶盼霸餍庹，也是氟藤睫瞧抗静癌活犍麓熏要决定霞素。

分解代谢中商…种很重要的酶——二氢嘧裱脱氢酶（ＤＰＤ），其在尿嘧嚏和胸腺嘧啶以及氟屎嘧碇的分解代谢过程中，均为酶促反应的限速酶，可将８５％鞋主赣搽蹬予静菰藩嚷碇经过一警竞垒不霹遂麓蓦褒疹骧转魏藏嚣潢健筏谢产物耕。

口服吸收时的个体差异可能也归西于胃肠遵ＤＰＤ水平的不同。

基于５－ＦＵ药物动力学上的缺陷及其作用机理，通常是按以下两种设计方蹇班改蔷其疗蓑。

第一耱是采疆在零麟遴可镀瑷教强不被玻琢靛髓蕊，这些蓠蕊爨终携在正常蔑耱瘘组织孛转豫搀氟泵磕睫。

第＝静方法楚与＝氮噻啶脱氢酶抑制剂联合使用，以抑制氟尿峨啶的分解。