对氧磷酶1与动脉粥样硬化的研究进展_于碧莲
线粒体动力相关蛋白1与动脉粥样硬化研究进展
基金项目：天津市教委科研计划项目（２０２２ＫＪ１６７）；北京中医药大学孙思邈研究院２０２１年度中医药科研计划资助项目（ＳＳＭＹＪＹ ２ ２０２１ ０４）；天津中医药大学第一附属医院“拓新工程”基金科研项目（ＺＤ２０２１０９）通信作者：庞树朝，Ｅ ｍａｉｌ：ｄａｓｈｕ１９８６０１＠１６３．ｃｏｍ线粒体动力相关蛋白１与动脉粥样硬化研究进展刘小雨 庞树朝 江杨杨 王丽欣（天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心，天津３００１９３）【摘要】线粒体动力学是指线粒体通过分裂和融合维持线粒体网络的动态平衡并为细胞提供能量，多种因素诱导下引发的线粒体动力学失衡，尤其是线粒体分裂异常与动脉粥样硬化（ＡＳ）进展密切相关。
而动力相关蛋白１（Ｄｒｐ１）是介导线粒体分裂的最关键蛋白，Ｄｒｐ１在ＡＳ中表达增加与内皮细胞衰老、血管平滑肌细胞增殖和迁移及向成骨样细胞转化、巨噬细胞参与的胆固醇外流及炎症反应等ＡＳ相关病理因素相互影响，加速疾病进程。
此外，Ｄｒｐ１的抑制剂及部分中药提取物被证明依赖于Ｄｒｐ１途径减缓ＡＳ进程。
现就Ｄｒｐ１的结构与活性调控、其在ＡＳ进展中的关键作用及靶向Ｄｒｐ１治疗ＡＳ的研究现状加以阐述。
【关键词】动脉粥样硬化；线粒体；动力相关蛋白１【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１８Ｄｙｎａｍｉｎ ＲｅｌａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ１ａｎｄＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＬＩＵＸｉａｏｙｕ，ＰＡＮＧＳｈｕｃｈａｏ，ＪＩＡＮＧＹａｎｇｙａｎｇ，ＷＡＮＧＬｉｘｉｎ（ＦｉｒｓｔＴｅａｃｈｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｉａｎｊｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅａｎｄＭｏｘｉｂｕｓｔｉｏｎ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９３，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓｒｅｆｅｒｓｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｓｉｏｎｉｎｏｒｄｅｒｔｏｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｂａｌａｎｃｅｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｎｅｔｗｏｒｋａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｅｎｅｒｇｙｔｏｔｈｅｃｅｌｌ．Ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）ｉｓｄｉｒｅｃｔｌｙｌｉｎｋｅｄｔｏａｎｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓｃａｕｓｅｄｂｙａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃａｕｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙａｂｎｏｒｍａｌｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎ．Ｄｙｎａｍｉｃｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１（Ｄｒｐ１）ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｒｉｔｉｃａｌｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｍｅｄｉａｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｉｖｉｓｉｏｎ．ＴｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤｒｐ１ｉｎＡＳｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＡＳ，ｓｕｃｈａｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ，ａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｌｉｋｅｃｅｌｌｓ，ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅｂｙａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＤｒｐ１ａｎｄｓｏｍｅｈｅｒｂａｌｅｘｔｒａｃｔｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｂｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｔｈｅＤｒｐ１ｐａｔｈｗａｙｔｏｄｅｃｅｌｅｒａｔｅＡＳｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＤｒｐ１，ｉｔｓｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＳ，ａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄＤｒｐ１ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＡＳ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ；Ｄｙｎａｍｉｎ ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ 心血管疾病发病率逐年上升，２０１９年在农村和城市中心血管疾病分别占中国居民死因的４６．７４％和４４．２６％，中国正面临人口老龄化和代谢危险因素的双重压力，心血管疾病负担仍将持续增加［１］。
冠心病血清对氧磷酯酶1活性与氧化功能指标的研究
冠心病血清对氧磷酯酶1活性与氧化功能指标的研究
陈晓蓓;徐根云;吕国才
【期刊名称】《检验医学》
【年(卷),期】2007(22)4
【摘 要】目的 初步探讨冠心病(CHD)中血清对氧磷酯酶1(PON1)的抗氧化功能.
方法 测定心绞痛及心肌梗死患者血清中PON1活性,比较其与氧化指标丙二醛
(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)及血脂指标的相关性.结果 心绞痛组及心肌梗死组
患者血清PON1均低于正常对照组,且心肌梗死组低于心绞痛组.与脂质氧化产物
MDA呈负相关,与抗氧化指标GSH呈正相关.结论 血清PON1参与脂质抗氧化机
制,可能是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)抑制动脉粥样硬化的主要酶.
【总页数】2页(P488-489)
【作 者】陈晓蓓;徐根云;吕国才
【作者单位】宁波市第一医院检验科,浙江,宁波,315010;浙江大学医学院附属第一
医院,浙江,杭州,310003;浙江大学医学院附属第一医院,浙江,杭州,310003
【正文语种】中 文
【中图分类】Q556
【相关文献】
1.血清对氧磷酯酶1联合氧化指标检测在急性有机磷中毒的临床意义2.慢性肾功能
衰竭患者血浆对氧磷酯酶-1活性与氧化应激相关性研究3.冠心病患者对氧磷酯酶
1活性与氧化型低密度脂蛋白的关系4.单纯及合并冠心病2型糖尿病患者血清对氧
磷酯酶-1活性及丙二醛水平测定5.急性脑梗死患者血清对氧磷酯酶-1活性、氧化
低密度脂蛋白水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性
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脂噬抑制细胞泡沫化在动脉粥样硬化中作用的研究进展
脂噬抑制细胞泡沫化在动脉粥样硬化中作用的研究进展*靳雅1， 张立双2， 黄湘龙1， 马耀磊1， 刘金杰1， 张晗1， 李霄1△（1天津中医药大学组分中药国家重点实验室，方剂学教育部重点实验室，中医药研究院，天津 301617；2天津市滨海新区中医医院暨天津中医药大学第四附属医院，天津 300451）Role of inhibition of cellular foaming by lipophagy in atherosclerosisJIN Ya 1， ZHANG Lishuang 2， HUANG Xianglong 1， MA Yaolei 1， LIU Jinjie 1，ZHANG Han 1， LI Xiao 1△（1State Key Laboratory of Component -based Chinese Medicine ， Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medical Formulae ， Ministry of Education ， Institute of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin 301617， China ； 2Tianjin Binhai New Area Hospital of Traditional Chinese Medicine and the Fourth Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin 300451， China ）［ABSTRACT ］ Atherosclerosis is a chronic vascular inflammatory disease caused by abnormal lipid metabolism.The formation of lipid -rich foam cells acts as the initial trigger for development of atherosclerotic lesions. Recent studies have shown that lipophagy ， a form of selective autophagy ， can selectively degrade lipid droplets stored intracellularly and promote cholesterol efflux through the autophagic lysosomal pathway. As a result ， intracellular lipid accumulation is re‐duced and foaming is inhibited ， making lipophagy a potential new target for current anti -atherosclerosis therapy. This arti‐cle reviews the crucial role and molecular mechanism of lipophagy in the link between lipid metabolism and atherosclero‐sis. Its objective is to outline the regulatory mechanism of lipophagy and present fresh insights for the treatment of athero‐sclerotic diseases.［关键词］ 动脉粥样硬化；脂噬；自噬；脂质代谢［KEY WORDS ］ atherosclerosis ； lipophagy ； autophagy ； lipid metabolism［中图分类号］ R589.2； R363.2； R972+.6 ［文献标志码］ A doi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2024.03.022动脉粥样硬化（atherosclerosis ， AS ）是多数心脑血管疾病致死的重要原因之一。
对氧磷脂酶-1与氧化低密度脂蛋白在脑梗死发病机制中的作用
对氧磷脂酶-1与氧化低密度脂蛋白在脑梗死发病机制中的作用钱加强;张志坚;张萍;林健康;李秋兰;吴宝花【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》【年(卷),期】2006(6)4【摘要】目的探讨血清对氧磷脂酶-1活性与血浆氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化性脑梗死发病机制中的作用.方法采用分光光度法和酶联免疫吸附法检测127例动脉硬化性脑梗死患者血清对氧磷脂酶-1活性,以及血浆氧化型低密度脂蛋白、血浆血管性假血友病因子、血浆α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)及血清一氧化氮的变化,并对各项指标间的关系进行相关分析.另选择128例同期行体格检查或经头部CT检查无异常的轻度颅脑创伤患者作为对照.结果脑梗死组和对照组受试者血清对氧磷脂酶-1活性均在国人正常值范围.但与对照组比较,脑梗死组患者血清对氧磷脂酶-1活性明显降低(P＜0.05),血浆氧化低密度脂蛋白水平明显升高(P＜0.05);而且血浆血管性假血友病因子、血浆α颗粒膜蛋白-140等项指标亦均高于对照组(P ＜0.01),血清一氧化氮水平低于对照组(P＜0.01).相关分析表明,血清对氧磷脂酶-1活性分别与血浆血管性假血友病因子、血浆α颗粒膜蛋白-140及血浆氧化低密度脂蛋白水平呈负相关(r=-0.423,-0.383,-0.339;均P＜0.01),与血清一氧化氮水平呈正相关(r=0.205,P＜0.01);而血浆氧化低密度脂蛋白与血清一氧化氮水平呈负相关(r=-0.223,P＜0.01),与血浆血管性假血友病因子和血浆α颗粒膜蛋白-140水平呈正相关(r=0.315,0.203;均P＜0.01).血清对氧磷脂酶-1活性与血清高密度脂蛋白-胆固醇、载脂蛋白B之间无相关性(P＞0.05).结论脑梗死组患者血清对氧磷脂酶-1活性的下降与其血浆氧化低密度脂蛋白水平增高有关,而血清对氧磷脂酶-1活性下降及血浆氧化低密度脂蛋白水平增高是脑梗死发病危险因素.【总页数】4页(P275-278)【作者】钱加强;张志坚;张萍;林健康;李秋兰;吴宝花【作者单位】362000,泉州,福建医科大学附属第二医院神经内科;福建医科大学附属第一医院神经内科;362000,泉州,福建医科大学附属第二医院高压氧室;362000,泉州,福建医科大学附属第二医院神经内科;362000,泉州,福建医科大学附属第二医院中心实验室;362000,泉州,福建医科大学附属第二医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R74【相关文献】1.依达拉奉对急性脑梗死患者血浆氧化低密度脂蛋白及对氧磷脂酶-1的影响 [J], 杨芳林;严长樱2.老年脑梗死患者血清对氧磷酸酯酶-1和氧化型低密度脂蛋白的关系及其在动脉粥样硬化中的作用 [J], 黄建敏;简崇东;唐雄林;蒙兰青;李雪斌;黄瑞雅3.血清氧化低密度脂蛋白、同型半胱氨酸及脂蛋白相关磷脂酶A2联合检测诊断脑梗死的价值分析 [J], 刘柳;蒋超;王颖颖4.急性脑梗死患者血清氧化低密度脂蛋白与巨噬细胞集落刺激因子及脂蛋白相关磷脂酶水平对其神经功能的影响 [J], 曾荔山;柳国成5.脑梗死患者血清氧化低密度脂蛋白、同型半胱氨酸及脂蛋白相关磷脂酶A2检测及其临床意义 [J], 李宗锋;沈薇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化研究进展
杨 秀云 ， 陶剑 虹 ， 蔡
力
ＹＡＮＧ Ｘｉ—ｕ Ｔ ｉｎｈ ｎ ， ＡＩＬ ｕｙ ｎ， ＡＯ Ｊａ — ｏ ｇ Ｃ ｉ
（ 川省 人 民 医 院 心 内科 ， 川 成都 ６ ０７ ） 四 四 １０ ２
【 要】 过氧化物 酶体 增殖物激 活受体 （ ｅ ｘｓｍ ｒ ｉ ｒｔ ｃ ｖｔ ｃｐ ｒ，Ｐ Ｒ ） 于核 受体超 家族 配体激 摘 ｐ ｒ ｉ ｅｐｏｆ ａ ｒ ｔ ａ ｄｒ ｅｔ ｓ Ｐ Ａ ｓ 属 ｏ ｏ ］ｅ ｏ ａ ｉ ｅ ｅ ｏ
Ａ Ｓ的发生 是 由于血 管 内皮 细胞 和平 滑肌 细胞 受 各 种危
险 因子如病 毒 、 械损 伤 、 疫 复合 物等 ， 机 免 特别 是 氧化 低
目的基 因上 的 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ反 应元 件 （ Ｐ Ｅ 结 合 ，Ｐ Ｅ由相 ＰＲ ） ＰＲ
密度脂 蛋 白 （ＸＬ Ｌ 的 损 伤 ， 使 血 管局 部产 生 一 种 隔一 个或 两个 核 苷酸 的重 复 序列 Ａ Ｇ Ｃ Ｏ．Ｄ ） 而 Ｇ Ｔ Ａ组 成 。羧 基 过度 的慢性 炎 性增 生 反 应 。炎 症 反 应 贯穿 动 脉 粥 样 硬 端 的 Ｅ Ｆ区是 配 体 结 合 区 （ Ｂ ， ／ Ｌ Ｄ） 由于 该 区氨 基 酸 链
酸残 基磷 酸 化可 提高 Ｐ Ａ ｏ受 体 ． 体 的 亲和 力 ， 降 Ｐ Ｒｔ 配 却 低 了 Ｐ Ａ － 活 性 ； 于 中部 的 ｃ区是 Ｄ Ａ结 合 区 Ｐ Ｒｙ的 位 Ｎ
（ Ｂ ） 由 ６ 氨 基酸 组 成 ， 有 两个 锌 指 结构 ， 与 Ｄ Ｄ ， ６个 含 能
题 。 自 Ｒ ｓ 等提 出 “ ｏｓ 损伤 ． 应学 说 ” ， 反 后 目前 普遍 认 同
个 外 显子 ， 含 超 过 １ ０ ｋ 包 ０ Ｄ基 因组 Ｄ Ａ。Ｐ Ａ 与 配 Ｎ ＰＲ
5-脂氧化酶与动脉粥样硬化的研究进展
２００９年４月 第１９卷第４期 中国比较医学杂志
ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＯＭＰＡＲＡＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ａｐｒｉｌ，２００９
Ｖｏ１．１９ Ｎｏ．４
、 ｅ 综述与专论￥
坊 ； 、！； ； ；、
５一脂氧化酶与动脉粥样硬化的研究进展
吴红联，张梅英 （中国医科大学实验动物部，沈阳１１０００１） 【摘要】 动脉粥样硬化（Ａｓ）及其并发症是当今世界上导致死亡的最常见的病因之一。Ａｓ发病机制有多种学 说，其中动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病的学说已为广大学者所接受。白三烯（ＬＴｓ）是促进炎症反应的脂类 调控因子，在心血管组织中具有强烈的致炎作用，５一脂氧化酶（５．Ｌ０）能够氧化花生四烯酸生成ＬＴｓ等花生酸类物 质。近年对动脉粥样硬化的研究中发现５一Ｌ０途径及其下游产物ＬＴｓ对Ａｓ的形成、发展及动脉粥样硬化斑块的不 稳定性有重要作用。本文结合国内外文献，对５一Ｌ０基因结构、蛋白结构和代谢活性等生物学特性以及５．Ｌ０及其下 游产物与动脉粥样硬化发生、发展的关系进行了总结，对了解和研究动脉粥样硬化疾病及其治疗具有重要意义。 【关键词】动脉粥样硬化；５一脂氧化酶；白三烯；炎症 【中图分类号】Ｒ一３３ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７１—７８５６（２００９）０４—００７１—０５
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ５－Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ＡｔｈｅｒＯｓｃｌｅｒＯｓｉｓ
ＷＵ Ｈｏｎｇ－ｌｉａｎ．ＺＨＡＮＧ Ｍｅｉ—ｙｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１０００１，Ｃｈｉｎａ）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎｅｓｔ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ａｌｔｈｏｕｇｈ ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ｗｈｏｌｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｈａｔ ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ ｉｓ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔｅｒｉｅｓ，ｉｓ ｎｏｗ ｗｅｌｌ ａｃｃｅｐｔｅｄ．１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ（ＬＴｓ）ａｒｅ ｌｉｐｏｉｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈ ｐｒｏｍｏｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｙ ａ ｓｔｒｏｎｇ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ ｓｕｃｈ ａｓ ＬＴｓ ａｒｅ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｖｉａ ５一 ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ（５一ＬＯ）．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｓｕｇｇｅｓｔ ｔｈａｔ ５・ＬＯ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ＬＴｓ ｐｌａｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｑｕｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＬＯ ｓｕｃｈ ａｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＳＯ ｏｎ．Ｗｅ ａｌｓｏ ｓｕｍｍｅｄ ｕｐ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ５一 Ｌｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｗｈｏｌｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｐａｖｅ ｔｈｅ ｗａｙ ｆｏｒ ｂｅｔｔｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｙ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；５．１ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ；Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
TET2与动脉粥样硬化的研究进展(全文)
TET2与动脉粥样硬化的研究进展（全文）动脉粥样硬化（atherosclerosis, As）多发生于大、中型动脉，是心脑血管疾病的主要病理学基础。
血管内皮细胞是衬于血管内表面的单层细胞，直接与血液接触，感受并响应局部微环境的变化。
在生理情况下，血管内皮细胞通过紧密连接排列于血管内表面，一方面通过屏障作用阻滞血液中脂蛋白进入内皮下沉积以及氧化；另一方面通过产生一氧化氮等分子促进血管舒张，维持血管稳态。
血管内皮细胞功能障碍是As发生、发展的早期重要环节。
近年来，大量研究表明表观遗传调控异常与As的发生、发展过程密切相关。
表观遗传调控包括组蛋白修饰、DNA甲基化修饰、非编码RNA 调控，染色质重塑等调控方式，DNA甲基化修饰是最早被发现也是最重要的一种表观遗传方式。
1999年Newman首次提出DNA甲基化修饰与As相关，后续大量的研究表明DNA甲基化修饰异常早于As病理形态改变并且与As的发生、发展进程密切相关。
DNA的甲基化修饰包括DNA甲基化以及DNA的去甲基化，为动态可逆的生物学过程。
DNA甲基化主要是在DNA甲基转移酶的作用下，在DNA的CpG胞嘧啶结合一个甲基，从而抑制相关基因的活化和表达；DNA去甲基化则在DNA去甲基化酶催化下进行，促进相关基因的活化和表达。
2009年，Tahiliani等发现人类Ten－Eleven易位甲基胞嘧啶双加氧酶1（TET1）催化5－甲基胞嘧啶（5mC）转化为5－羟甲基胞嘧啶（5hmC），介导DNA的去甲基化过程。
TET家族包括TET1、TET2以及TET3三个成员，其中TET2下调或缺失参与调控As进程。
我们的研究发现TET2在As病变中下调，TET2过表达升高高脂饮食apoE－/－小鼠基因组DNA 5hmC水平、降低5mC水平降低，抑制As病变；TET2shRNA降低高脂饮食apoE－/－小鼠基因组DNA 5hmC水平、升高5mC水平降低，As病变进展为具有大的脂质核心、巨噬细胞积聚和炎症因子大量表达的不稳定斑块。
对氧磷酶及其多态性与意义的研究
对氧磷酶及其多态性与意义的研究
周志俊;邬红梅
【期刊名称】《劳动医学》
【年(卷),期】1997(014)003
【摘要】对氧磷酶及其多态性与意义的研究上海医科大学劳动卫生学教研室周志俊邬红梅对氧磷酶是一种能水解有机磷农药对氧磷的Ａ酯酶。
近年来研究发现，对氧磷酶除在保护有机磷中毒中发挥作用外，还与一些心血管疾病、遗传性疾病有关联。
现将对氧磷酶研究的有关进展综述如下。
１对...
【总页数】2页(P180-181)
【作者】周志俊;邬红梅
【作者单位】上海医科大学劳动卫生学教研室;上海医科大学劳动卫生学教研室【正文语种】中文
【中图分类】Q55
【相关文献】
1.心肌梗死患者对氧磷酶-1 Q/R192基因多态性及活性检测的临床意义 [J], 刘淑会;付秀红;齐子芳
2.对氧磷酶1基因多态性与海南汉族动脉粥样硬化性脑梗死的相关性研究 [J], 李志路;李洪海;杜莹婧;李赛嘉;许冰心;易国辉;张云霞
3.皮质下缺血性血管病与对氧磷酶1基因多态性的相关性研究 [J], 高文平;宋莉莉;王瑶;倪明珠;王兆平;王文静
4.对氧磷酶基因多态性及其临床意义的研究进展 [J], 王刚垛;何凤生
5.对氧磷酶1基因位点多态性与川崎病的关系研究 [J], 陈芳;王曼知;危松青;李嘉;石家云;张小佛
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[文章编号] 1007-3949(2005)13-05-0-04·文献综述·对氧磷酶1与动脉粥样硬化的研究进展于碧莲综述,赵水平审校(中南大学湘雅二医院心内科,湖南省长沙市410011)[关键词] 病理学与病理生理学; 对氧磷酶1; 综述; 动脉粥样硬化; 基因多态性[摘 要] 对氧磷酶1是一种高密度脂蛋白相关性酯酶,能催化磷酸酯健水解,降解有机磷酸酯,芳香羧基酯和氧化磷脂等多种物质。
它能保护低密度脂蛋白使其不受氧化修饰,降低体内氧化型低密度脂蛋白的水平。
因此,目前认为,对氧磷酶1在有机磷中毒和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用。
目前,在对氧磷酶1基因多态性,抗动脉粥样硬化机制和血清活性的可能调节因素等研究方向取得了重大进展。
[中图分类号] R363[文献标识码] A [收稿日期] 2004-11-25 [修回日期] 2005-09-27[作者简介] 于碧莲,硕士研究生,研究方向为动脉粥样硬化与血脂。
赵水平,教授,博士研究生导师。
对氧磷酶1(paraoxonase 1,PON1)是一类钙离子依赖性高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL )相关性且具有心血管保护作用的酯酶。
对氧磷酶家族由3个成员组成:PON1、PON2和PON3。
近几年来,对对氧磷酶1的基因多态性、抗动脉粥样硬化机制以及活性调节展开了大量的研究,取得了很大的进展。
但迄今为止,仍然对PON2和PON3知之甚少。
1 对氧磷酶1的生物化学特性对氧磷酶1是一种分子量约44kDa 的糖蛋白,含355个氨基酸残基,通过疏水性极强的N 端与HDL 的载脂蛋白AI 紧密结合并固定于HDL 颗粒上,由肝脏合成后分泌入血。
Harel 等[1]报道其晶体结构类似于一6叶螺旋浆,每叶均由4条链组成,两个钙离子位于螺旋桨结构的中心孔道部位,因分别与PON1的结构和水解活性有关,而被称为“结构钙”和“水解钙”。
对氧磷酶1能水解多种底物,包括对氧磷和对硫磷等一些有机磷复合物、甲氟磷酸异已酯和沙林等神经毒物以及丁内酯、高半胱氨酸硫代内酯等脂肪族内酯[2]。
通常血清中PON1活性是以测定其水解对氧磷、重氮磷或乙酸苯酯的能力来定量的[3]。
但是,目前尚未明确PON1的生理性底物,因此,对于哪种底物能更好地用于PON1与动脉粥样硬化关系的研究尚无统一意见。
2 对氧磷酶1的抗动脉粥样硬化作用机制对氧磷酶1抗动脉粥样硬化作用在敲除或过度表达PON1基因的小鼠上得到证实。
载脂蛋白E 基因缺失(E 0)鼠在敲除PON1基因后,可加速动脉粥样硬化发展[4],而使其表达人类PON1基因后,粥样硬化病变缩小[5]。
关于其作用机制,目前研究认为:①PON1可水解特异性胆固醇酯和磷脂等脂质过氧化物,保护低密度脂蛋白(low density lipoprotein ,LDL )和HDL 免受氧化修饰,降低体内氧化型LDL (oxidized LDL ,ox -LDL )水平。
②PON1可通过多方面作用抑制巨噬细胞源性泡沫细胞形成:水解在氧化应激状态下发生氧化修饰的巨噬细胞脂质过氧化物;减少巨噬细胞介导的LDL 氧化修饰;PON1磷脂酶A 2活性可作用于巨噬细胞多不饱和脂肪酸产生溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine ,LPC ),LPC 可能与PON1介导的巨噬细胞对ox -LDL 摄取减少有关;抑制巨噬细胞内胆固醇的生物合成;此外,尚可增强HDL 介导的巨噬细胞胆固醇流出,三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP bindin gcassette transporter 1,ABC A1)可能参与了这种机制(图1)[6]。
3 对氧磷酶1基因多态性与动脉粥样硬化对氧磷酶1基因位于染色体7q21.3～q22.1,全长约为259kb ,含有9个外显子和8个内含子。
PON 是一个多基因家族,包含PON1、PON2和PON3三个相邻且高度同源的基因[7]。
迄今为止,通过DNA 测序发现PON1基因多态性位点已将近200种,其中,171个位于内含子,5个位于外显子,5'端和3'端非翻译区分别含有7个和5个[8]。
3.1 对氧磷酶1编码区和启动子区基因多态性在对氧磷酶1基因编码区存在两种常见的基因多态性,分别是CGA /CAA 置换导致192位Arg /Gln 多态性(Q192R )和ATG /TTG 颠换导致54位Met /Len 多态性(L55M )。
前者研究得更为广泛,因为其同工酶对各种底物的亲和力和水解活性存在差异。
例如,PON1192R 水解对氧磷的能力是PON1192Q 的6倍,而PON1192Q 对沙林具有更高的水解活性。
对PON1晶体结构的研究揭示了两种同工酶水解活性的差异在于酶活性位点的结构不同,精氨酸是酶活性位点的重要氨基酸残基。
体外实验已经证明,PON1192Q 具有更强的保护LDL 免受氧化修饰的作用。
L55M 多态性不影响PON1与底物的相互作用,但是M 等位基因携带者具有降低的PON1血清浓度和活性。
基因分析发现L55M 与启动子区多态性T (-107)C 存在连锁不平衡,但并不能完全解释L55M 多态性对PON1血清状态的影响[2]。
655CN 43-1262/R 中国动脉硬化杂志2005年第13卷第5期图1.对氧磷酶抗动脉粥样硬化机制示意图 最近对对氧磷酶1启动子区核苷酸序列的分析确定了五种多态性,分别是-107C /T 、-126G /C 、-162G /A 、-831G /A 和-908G /C [9-11]。
这些多态性导致了不同的启动子活性,因而具有不同的基因表达水平和PON1血清活性。
Brophy 等[12]在白种人中研究发现-107C /T 多态性对人群PON1基因表达水平变异度影响最大,达22.8%,-162G /A 多态性影响较小,-908G /C 与其他多态性存在连锁不平衡,其影响很小或不存在独立的影响。
在中国汉族人群中也发现了-107C /T 的这种调节作用[3]。
启动子区多态性对PON1基因表达水平和血清活性的影响及其机制还在进一步研究中。
3.2 对氧磷酶1基因多态性与动脉粥样硬化对氧磷酶1基因多态性与动脉粥样硬化危险度的相关性尚存在争议。
尽管有大量研究认为PON1基因多态性是冠心病的独立危险因素[13-15],但也有一些实验得出了相反的结论[16]。
Jeremy 等[17]荟萃分析了43项已发表的研究结果,涉及到PON1、Q192R 、L55M 和T (-107)C 三种基因多态性,以及PON2S311C 多态性,总共包括11212名冠心病病人和12786名对照。
与以往研究结果不一致的是,这项Meta -分析显示PON1L55M 和T (-107)C 多态性以及PON2S311C 多态性与冠心病并无明显相关,尽管结果发现PON1Q192R 多态性与冠心病存在弱相关:192R 等位基因相对危险度为1.12(1.07～1.16),但这种弱相关并不见于样本量最大的五项研究中。
有人提出PON1血清浓度和活性是冠心病更好的预测因子[18,19],更多的研究应转向PON1血清状态的调节。
对PON1基因的进一步研究应以发现对其基因表达和血清状态起关键作用的点突变和多态性位点为重点研究方向。
4 对氧磷酶1活性的非基因调节进两年来,有大量实验研究了PON1活性的非基因调节。
影响血浆PON1活性的因素是多方面的,许多内源性因素、药物以及环境因素等通过某些尚不确切的机制影响PON1活性。
4.1 内源性因素在一项体外实验中,Nguyen 等[20]发现多烯脂肪酸(C18∶2-C20∶5)能显著抑制PON1活性。
饱和脂肪酸(C6-C18)和单烯酸(C16∶1-C20∶1)均可保护PON1免受多种物质的氧化失活,且单烯酸显示了更强的保护作用(Emax ,70%～82%)。
这种保护作用可能与脂肪酸分子结构中的阴性基团有关。
在一项类似的研究中,Su 等[21]报道共轭亚油酸(conjugated linoleic acid ,CLA )两种异构体均可保护PON1免受氧化失活,油酸有类似的作用,而亚油酸可通过非竞争性抑制对抗CLA 的这种保护作用。
关于内源性脂质对PON1活性的影响及其作用机制尚有待进一步研究。
炎症反应在冠状动脉粥样硬化发生发展中起枢纽性作用。
致炎因子可能通过调节肝细胞PON1mRNA 表达影响PON1抗氧化特性进而影响粥样硬化病变发展。
Ku mon 等[22,23]报道白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α可下调Hep G2细胞PON1基因表达,而白细胞介素6可上调其表达.针对致炎因子调节PON1表达的研究可能进一步揭示PON1抗动脉粥样硬化机制。
4.2 降脂治疗对对氧磷酶1活性的影响近来一些实验研究了降脂治疗对PON1活性和浓度的影响并试图探讨其机制。
分别以对氧磷和乙酸苯酯为底物检测PON1活性时,氟伐他汀(每天20mg /kg )可降低该酶活性分别达23.6%和17.4%,而低剂量的氟伐他汀(每天2mg /kg )以及两种剂量的普伐他汀均对血清PON1活性无影656I SSN 1007-3949Chin J Arterioscler ,Vol 13,No 5响[24]。
Gouedard等[25]发现贝特类降脂药物可显著增加HuH7细胞PON1分泌型酶活性和mRNA水平,而三种他汀类药物———氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀则相反。
这种调节的差异在于两类药物对PON1基因启动子活性的调节差异。
Deakin等[26]报道辛伐他汀可显著增加血清PON1活性及浓度。
此外,通过体外实验作者提出了其可能的分子机制。
辛伐他汀可上调PON基因的启动子活性,且呈剂量依赖方式。
这种调节可能通过一种核转录因子———胆固醇调节元件结合蛋白2来实现。
最近的一项研究通过对PON基因上游序列的缺失分析发现显性启动子元件位于序列-269～-97之间,这一区域存在有胆固醇调节元件结合蛋白1结合位点,其过度表达能增强PON1启动子活性,这种上调作用可被光辉霉素所抑制[27]。
4.3 环境因素及其他在法国人群中进行的一项队列研究调查了性别、年龄、体质指数、酒精摄入量、是否吸烟以及口服避孕药对PON1活性的影响。
研究结果发现,各种因素对PON1活性的影响呈现出性别差异性[28]。
Ali等[29]进一步研究了性别对PON1活性的影响。
研究发现,雌性大鼠肝脏PON1mRNA水平高于雄性大鼠,切除睾丸可增加肝脏mR NA水平达170%,而切除卵巢对雌性大鼠肝脏mRNA水平无影响。
Seres等[30]研究了129例健康人群(年龄22～89岁) PON1活性与年龄的关系,发现其对氧磷酶活性随年龄增长而降低(r=-0.38,P<0.0001),而芳香酯酶活性及其血清浓度维持稳定。