多药耐药相关蛋白2及其在肿瘤耐药中的研究进展
肿瘤多药耐药基因研究进展
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［ ］ Ｎ ｕｏ Ｒ ｓ ２０ ，３ １ ：０ －１ Ｊ ｅ ｒｌ ｅ ，０ １２ （ ） １５ １１ 收 稿 日期 ：０ １１．７ 修 回 日期 ：０ ２０３． ０ ２ ０ ．２２ ２０ ２
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文章 编号 ： ０ － ８ （０ ２ 一 ７ 一 ０６２ ４ ２０ ）。。 。 ０
ＭＲ Ｐ基 因 发 现 是 在 １９ ９ ２年 Ｃ ｌ ｏ ｅ等 ： 研 究 小 细 胞 肺 癌 在
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医 学 综 述 ２０ ０ ２年 第 ８卷 第 １ Ｏ期
组学技术在肿瘤耐药领域的研究进展：从单组学到多组学联合应用_NormalPdf
中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci)2021,46(6)组学技术在肿瘤耐药领域的研究进展：从单组学到多组学联合应用孙泽恩1,2，刘玉洁1,2，欧阳倩颖1,2，刘昭前1,2，刘英姿1,2（1.中南大学湘雅医院临床药理研究所，长沙410008；2.中南大学临床药理研究所，湖南省遗传药理学重点实验室，长沙410078）[摘要]耐药是癌症治疗面临的主要难题，明确肿瘤耐药机制和寻找新的药物靶点有重要的临床意义。
多组学主要包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学等。
近年来，肿瘤耐药研究从单组学到多组学联合，取得了飞速的发展，显著加快了肿瘤新的药物靶点的发现。
[关键词]肿瘤耐药；基因组学；表观基因组学；转录组学；蛋白质组学；代谢组学；影像组学Research progress of omics technology in the field of tumor resistance:From single -omics to multi -omicscombination applicationSUN Ze ’en 1,2,LIU Yujie 1,2,OUYANG Qianying 1,2,LIU Zhaoqian 1,2,LIU Yingzi 1,2(1.Department of Clinical Pharmacology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410008;2.Institute of Clinical Pharmacology,Central South University;Hunan Key Laboratory of Pharmacogenetics,Changsha 410078,China)ABSTRACT Drug resistance is the main obstacle in the treatment of many cancers.It is of great clinical significance to study the mechanism of drug resistance and find new targets.Multi-omics mainly includes genomics,epigenomics,transcriptomics,proteomics,metabolomics,and radiomics.In recent years,the research of tumor resistance has made rapid development,which has significantly accelerated the discovery of new targets.DOI ：10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200561/xbwk/fileup/PDF/202106620.pdf收稿日期(Date of reception)：2020-06-24第一作者(First author)：孙泽恩，Email:198111138@,ORCID:0000-0001-5073-780X通信作者(Corresponding author)：刘昭前，Email:liuzhaoqian63@,ORCID:0000-0003-0428-3928；刘英姿，Email:803282@,ORCID:0000-0001-9975-0984基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金(81974512)。
肿瘤多药耐药机制及其逆转方案的研究进展
１７ ９ ０年 Ｂｌｅ 等 就 在对 中 国仓 鼠肺 细胞 Ｐ ８ ｉ ｒ ｄ ３３
肿瘤 细胞 的研 究 中首 次发 现 了 ＭＤ Ｒ现 象 ¨ 。肿 瘤
Ｐｇ ．Ｐ为一种 能量依 赖 性 的外 排 蛋 白 ， 由多 药 是 耐 药基 因 ＭＤ １表 达 的 一 种 单 链 跨 膜 糖 蛋 白 ， Ｒ 由 １２ ０个 氨基 酸 构 成 ， 对 分 子量 为 １０ ｋ 属 于 ８ 相 ７ Ｄ，
ｇ 具 有 抑 制 肿 瘤 细 胞 凋 亡 的 功 能 ， 研 究 表 ｐ还 有 明 ， —Ｐ能 够 抑 制 ｃｓａｅ３和 ｃｓａｅ Ｐｇ ａｐ ｓ－ ａｐ ｓ一 ８的裂 解 激 活 ， 而 抑 制 了 ｃｓａｅ依 赖 的 细 胞 凋 亡 。Ｐ ｇ 从 ａｐｓ ．Ｐ 不 仅在肿 瘤组织 中高表 达 ， 正 常组 织 中也 有 区域 在
肿 瘤 多药 耐 药 （ ｕｔｄｕ ｅｉａ ｃ ， Ｒ） ｍ ｌ—ｒｇｒｓ ｔｎｅ ＭＤ 的 ｉ ｓ 客 观存在是肿 瘤化 疗失 败 的主要 原 因 ， 发 生 的影 其 响因素较多 。 目前 ， 究 肿瘤 ＭＤ 机制 ， 找低 毒 研 Ｒ 寻 高效 的肿瘤耐 药逆转剂 已是肿 瘤化疗 药物领域研 究 的热 点 。现对 肿瘤 ＭＤ Ｒ机 制及 其 耐 药逆 转 方案 的 研究进展 作一综述 。
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１４ ・ ７
： ０ ０年 ６月第 ２卷 第 ３期 ２１
Ｃ ｉ ＪＳｒ ｎｏＪｎ２ １ ｈｎ ｕｇＯ综
述
肿瘤 多药 耐 药机 制及 其 逆转 方 案 的研究 进展
刘 嘉
作者单位 ：１０９ 江苏 ２ ０２
作者简介 ： 刘
南京 ， 江苏建康职业学院 编译部
嘉 ， ， 苏南 京 人 ， 学硕 士 ， 瘤学 编 辑 。 — ｉ ｌ ｊ４ ２ １３ ｃｎ 男 江 医 肿 Ｅｍａ ： ｕ ａ０ ＠ ６ ．ｏ ｌｉｉ
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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处理肿瘤多药耐药逆转的研究
（ ｌ ｄｕ ｅｉ ａ ｃ ， Ｄ ，是 临 床 化 疗 失 败 的直 接 或 问接 Ｍｕｔ ｒ ｇ Ｒ ｓ ｔｎ ｅ Ｍ Ｒ） ｉ ｓ
１ＭＤＲ 发现 过 程 的 ４环孢 素的作用机制 肿 瘤 耐 药 大 多 是 多 药耐 药 ， 指 细 胞 接 受 一 种 药 物 后 能 对 多 是 环 孢 素 是 含 ｌ个 氨 基 酸 的疏 水 环 状 多肽 。 究 表 明环 孢 素具 】 研 种 结 构 和功 能 不 相关 的药 物 显 示 交 叉 耐 药 性 。 ９ ８ Ｋ ｓｅ １ ６ 年 ｅｓ 等首 有 很 强 的 Ｒ Ａ活 性 。 环 孢 素 抗 ＭＤＲ活性 的 兴 趣 是 由 环 孢 素 的 Ｍ 对 先 在 啮 芮 类 动 物 的 细 胞 内 发 现 多 药 耐 药 （ ＤＲ） 象 ； ｌ ７ Ｍ 现 ６年 调 钙 蛋 白（ Ａ ） 合 性 质 引 起 的 。 环 孢 素 竞 争 性 地 抑 制 抗 肿 瘤 ９ ＣＭ 结 虽 药物与Ｐ ｇ － ｐ的结 合 ， 是 Ｐ ｇ 忙 于 将 环 孢 素 排 出细 胞 ， 无 暇 但 －ｐ 而 Ｊ ｌ ｎ 在 耐 药 的 中华 仓 鼠 卵 细 胞 中发 现 一 种分 子 量 约 】２ ｕ ｕｉ 等 ａ ７ ｋ 的 将 抗 肿 瘤 药 物 排 出细 胞 。 此 抗 肿 瘤 药 物 可 以在 细 胞 内积 累 ， 因 发 糖 蛋白， 而其他敏感细胞 中却不存在 。 后经一 系列学者 的研究得 挥 作 用 。因 为 Ｐ ｇ 不 仅 与 抗 肿 瘤 药 物 的 外 排 有 关 ，还 与 细 胞 产 － ｐ 到 目前 的最 新 的 结 果 ＭＤＲ的机 制 包括 谷 胱 甘 肽 及 其 相 关酶 的 改
论 著
中 健 文 ０年月 ８第期Ｗｌ ｅｔＤｃ ｄａ ｅｄａ 外 康 擒２９２第卷 ４ ｏ ａ ｇｔｅ ｌ ｒ ｉ ０ ｒＨ ｌ ｉｓＭｉ ｉｃ ｄ ｈ ｃＰｏ ｌ
抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展
牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激 活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核， 与多 种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细 胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤 耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来 处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿 霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推 测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激 后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活， 激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系 列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑 制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药 的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效 果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是 泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体 循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号 通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调 控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是 近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡 以及免疫调节等过程。 当细胞因子与受体结合后导 致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化 的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同 时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸 残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基 因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细 胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能 是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响 肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑 制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综 上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化 学耐药性。
YAP蛋白在肿瘤治疗耐药中作用研究进展
•476._际生物医学T.程杂志2020 年12 月第 43 卷第6 期Int J Bionud Eng, December 2020, V»1.43, No.6•综述•YAP蛋白在肿瘤治疗耐药中作用研究进展李莹’胡琳斐2陈晓宇2张晟1房煊1史振东1张瑾11天津医科大学肿瘤医院乳腺三科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室300060;2天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心300060通信作者：张謹，E m a i l:z h a n g j i n@t j m u c h.c o m【摘要】耐药性是癌症治疗中的主要挑战，已成为恶性肿瘤临床治疗的难点。
YAP/TAZ作为Hippo信号通路下游效应因子，参与多种抗肿瘤治疗的耐药模式，可通过激活生长因子信号、抑制凋亡、调节DNA损伤反应，促进细胞周期、诱导干细胞样特性、诱导间充质转化,引起抗肿瘤治疗过程中的耐药作用：YAP信号的失控可能是对肿瘤细胞各种粑向、化学疗法及放疗产生内在和获得性耐药的主要机制.:，此外，YAP还可通过Hippo经典通路外的非转录激活作用与多种蛋白相互作用，诱导肿瘤耐药的发生。
YAP蛋内表达状态可作为一项预测肿瘤放化疗敏感性、判断肿瘤预后的指标，其抑制剂与放化疗联合应用，是潜在的肿瘤耐药的治疗靶点。
旨在简要概述导致治疗耐药的YAP依赖性机制，为解决肿瘤治疗耐药的潜在策略提供观点。
【关键词】YAP; Hippo通路；肿瘤治疗；耐药抵抗DOI: 10.3760/ 121382-20200625-00610Research progress of YAP protein in tumor treatment resistance Li Ying1, Hu Linfei2, Chen Xiaoyu2, ZhangSheng1, Fang Xuan\ Shi Zhendong1, Zhang Jin''The Third Surgical Department of Breast Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; NationalClinical Research Center f or Cancer; Key Laboralory of Cancer Prevention and Therapy; Tianjin^s Clinical ResearchCenter for Cancer; Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of Ministry of Education，Tianjin300060, Chinas 2Department o f Thyroid and Neck Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute andHospital; National Clinical Research Center f or Cancer; Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy; Tianjin^sClinical Research Center f or Cancer, Tianjin 300060, ChinaCorrespondingauthor:JinZhang,Email:*******************【Abstract】Drug resistance is the main challenge in cancer treatment and has become a difficulty in theclinical treatment of malignant tumors. YAP/TAZ, as a downstream effector of the Hippo signaling pathway,participates in a variety of anti-tumor treatment resistance modes. It can activate growth factor signals, inhibitapoptosis, regulate DNA damage response, promote cell cycle, induce stem cell-like characteristics, inducemesenchymal transformation, and cause drug resistance in the process of anti-tumor therapy. The uncontrolled YAPsignal may be the main mechanism of internal and acquired resistance to various targeting, chemotherapy andradiotherapy of tumor cells. In addition, YAP can also interact with a variety of proteins through non-transcriptionalactivation outside the Hippo classic pathway to induce tumor resistance. The expression status of YAP protein can beused as an indicator to predict the sensitivity of tumor radiotherapy and chemotherapy and judge the prognosis oftumors. The combination of its inhibitors and radiotherapy and chemotherapy is a potential therapeutic target fortumor resistance. In this paper, the YAP-dependent mechanisms that lead to therapeutic resistance was brieflyreviewed in order to provide perspectives on potential strategies to address tumor resistance.【Keywords】Yes associated protein; Hippo pathway; Tumor therapy; Drug resistanceDOI: 10.3760/cma.j .cn 121382-20200625-00610o引言靶向和免疫疗法显著提高了晚期或转移性癌 症患者的生存率。
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多药耐药的主要原因是由Pgp、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)等转运蛋白表达异常增高所致。
MRP包含9个成员:MRP1-MRP9。
多药耐药相关蛋白2(MRP2)是三磷酸腺苷(ATP)结合盒运载体蛋白家族成员之一,本文就MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述【关键词】肿瘤耐药;多药耐药蛋白2;研究进展【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2008)03-0478-03 肿瘤细胞的多药耐药性(multidrug resistance MDR)及其相关蛋白的表达严重影响肿瘤的化疗效果,是导致肿瘤化疗失败的主要原因。
产生MDR的原因很多,目前已知的有MDR、MRP和LRP基因及其编码的蛋白过度表达,GST-π解毒系统活性的增高,DNA损伤修复功能的改变,细胞凋亡抑制等。
其中ABC转运蛋白超家族(ATP-binding cassette【收稿日期】 2007-04-28【作者单位】 安徽医科大学附属省立医院呼吸科,安徽 合肥 230001【作者简介】 杜方兵(1983-),男,安徽六安人,硕士研究生,主要从事肿瘤耐药逆转研究。
trans porter superfa m ily)成员介导的药物外排在MDR中起了重要作用,也是目前国内外研究的热点之一。
MRP基因家族至少含有7个成员:MRPl编码的多药耐药蛋白,MRP2或c MOAT(the canal-icular multis peeific organic ani on trans port2 er)编码的管状多特异性有机阴离子转运蛋白及其它五个同系物,MRP3、MRP4(c MOAT B)、MRP5(c MOAT-C)、MRP6和MRP7。
MRP1、MRP2和MRP3都是有机阴离子和多种药物转运蛋白,都是介导恶性肿瘤耐药的重要蛋白[1]。
本文就现在研究的热点MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述。
1 M RP2的生物学特性1.1 M RP2的结构及其功能・874・MODERN ONCOLOGY,Mar12008,VO I116,NO13早在MRP1发现之前,生物和基因学[2]就证明了一种存在于肝细胞管腔膜面上的有机离子转运蛋白。
这种蛋白早期被称之为管状多特异性有机离子装运蛋白(c MOAT),既MRP2。
早期对MRP2生物特性的了解都是通过传统的生物学技术。
1996年Paulus ma等[3]以杜宾-约翰逊综合征(Du2 bin-Johns on syndr ome,DJS)的TR-鼠作为动物模型,阐述了MRP2基因的特点以及底物的特性。
他们对该基因的cD2 NA进行研究后发现,其序列与人类MRP1基因的序列相似。
这两种基因的同源性占49%,编码功能相似的两种蛋白,同属于ATP结合盒运载体基因家族。
Toh等[4]通过荧光原位杂交(F I SH)技术发现人类MRP2基因定位于染色体l0q24,确定了人类MRP2基因的外显子和内含子结构。
MRP2基因共有32个外显子,在基因组DNA中的长度约为200kb; MRP2蛋白质含有1545个氨基酸。
MRP2在细胞膜上的结构与MRP1相同,共有17个跨膜螺旋(T M),由3个疏水跨膜结构域(me mbrane s panning domains,MS D s)和位于C OOH 端的2个核苷酸结合功能区(Nucleotide binding domains, NBD s)组成,构成M S D1-M S D2-NBD l-M S D3-NBD2结构。
NBD1及NBD2即为ATP结合位点,NBD s负责ATP结合/水解偶联能量释放以转运底物。
这些结构域之间由低度保守的连接区和高度保守的核苷酸结合功能区(NBD)相连。
肝脏正常生理条件下表达MRP2,被认为是介导多种药物及其代谢产物分泌人胆汁的转运体。
MRP2是结合谷胱甘肽(GSH)转运的胆汁盐非依赖的胆汁运输过程中的主要运载体。
在肝胆系统中,MRP2对胆汁内所含的一些具有生物活性的重要有机阴离子共扼结合物的分泌起关键作用,主要是以GSH、葡萄糖醛酸和硫酸盐有机阴离子共扼结合物的形式将外源以及内源性毒性物质通过管膜分泌到胆汁中[6]。
肾近曲小管上的MRP2也是一种管状共扼结合物外运泵,并被认为在胆汁淤积时发挥作用,促进胆盐共扼结合物从肾脏中排泄。
除了转运有机阴离子共扼结合物外,最近有报道[7]表明,在还原型GSH存在的情况下,MRP2可介导转运不带电或带正电的底物。
1.2 M RP2在组织及细胞中的分布通过对MRP2的mRNA在组织中分布特性分析来看,与MRP1分布于上皮细胞基底外侧表面不同,MRP2在肝脏以及肾脏近曲小管上皮细胞的管腔膜、十二指肠和空肠的管腔膜上均有表达。
在产后的乳汁分泌期特别是后期,肠道内MRP2的数量会大幅度的增加,MRP2的增加可能是由于大量的食物增加食物毒素刺激机体的一种反映。