医学课件肿瘤的免疫逃逸
医学免疫学课件 第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤的免疫逃逸机制
与宿主免疫系统有关的因素
与肿瘤细胞有关因素 肿瘤细胞的漏逸
肿瘤抗原
免疫刺激
抗原调变、低/高表达
肿瘤细胞表面分子
MHCⅠ类分子、B7↓ Fas↓、FasL↑
肿瘤细胞基因产物
LMP、TAP表达↓ TGF、IL-10↑
肿瘤的免疫诊断与治疗
免疫诊断
血清肿瘤相关标志物 免疫组织化学法 体内免疫成像 评估肿瘤患者免疫功能状态
自发性肿瘤抗原
肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)
病毒非肿肿瘤相瘤关细抗胞原所特有，细胞发生癌变时 表达明显增加的一胚类胎抗抗原原/分化抗原
抗肿瘤免疫机制
NK细胞、 γδT细胞、巨噬细胞
Tc
Ab
ADCC
CDC
调理作用
“抗体封闭”作用
增强抗体
LAK和TIL
肿瘤的免疫治疗
主动免疫治疗
基因修饰的肿瘤细胞疫苗
基因修饰(MHC分子、同刺激分
子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)→瘤细胞
致瘤性↓，免疫原性↑
肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗
应用肿瘤抗原(肽)刺激APC 将肿瘤抗原mRNA导入APC 将肿瘤抗原cDNA转染APC 建立DC-瘤细胞嵌合体
被动免疫治疗
免疫细胞过继治疗
LAK 细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ) 肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL) 体外扩增的肿瘤抗原特异的CTL 活化的单核-巨噬细胞
基于抗体的靶向治疗
抗瘤抗体介导的靶向疗法
细胞因子及其抗体
基因治疗
抑癌基因的导入或修饰 反义核苷酸封闭或阻断癌基因
血管生成因子(VEDF)反义寡核苷酸；凋亡相 关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免疫效 应细胞等
肿瘤免疫与肿瘤免疫逃逸概述
型为 与一男性个体基因型为 !a&<<NYNX "a&<-NYNX 示 但若是加上 --YX 基因型个体致死这一条件则 Y
<-NY^所生后代的问题中如果将 NY看成是 Y基因 基因的杂交方式发生改变不能使பைடு நூலகம்基因频率计算
将 NX 看成是 X 基因那么这题就和例 " 的情况是相同
的因此使用基因频率计算不会发生错误
##肿瘤由机体自身变异的细胞发展而形成 机体内 每天都会产生变异细胞但这些变异细胞绝大多数情 况下都不会发展为肿瘤这与变异细胞自身性质及机 体的免疫功能相关 一般情况下变异细胞会产生一些 新的抗原物质机体免疫系统可以识别这些新抗原并 将携带这些抗原的细胞清除 但是肿瘤细胞自身却会 产生相应变化来应对免疫系统的识别和杀伤肿瘤细 胞最终是否发展成生长失控的肿瘤是肿瘤细胞与机 体免疫系统相互博弈的结果 !"肿瘤抗原
生物学教学 "%"% 年第 42 卷第 0 期
5&
肿瘤免疫与肿瘤免疫逃逸概述
肖宽诚#福建医科大学口腔医学院#福州#&2%%%"
摘#要#肿瘤细胞由机体正常细胞变异而来机体免疫系统可通过多种途径来消灭肿瘤细胞肿瘤细胞也发展出多种方式来对抗 机体的免疫系统肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与机体免疫系统相互博弈的结果 本文从肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫效应和肿瘤免 疫逃逸机制三方面概述肿瘤与免疫的关系 关键词#肿瘤#免疫逃逸#肿瘤的发生发展#肿瘤抗原
肿瘤免疫医学免疫学课件
肿瘤免疫学具有多学科交叉性、研究内容广泛且深入、应用 前景广阔等特点。
肿瘤免疫学发展史及研究现状
发展史
肿瘤免疫学经历了从古典免疫学到现代免疫学的发展过程。其中，肿瘤免疫 学的研究可以追溯到19世纪末，而现代肿瘤免疫学则是在20世纪50年代以后 逐渐发展起来的。
研究现状
目前，肿瘤免疫学的研究已经深入到细胞、分子和基因等多个层次，发现了 众多与肿瘤发生发展相关的免疫调节机制和靶点。同时，随着免疫治疗技术 的发展，肿瘤免疫治疗已经成为了多种癌症治疗的重要手段。
肿瘤免疫应答涉及多种细胞和分子，包括抗原、抗体、细胞因子、趋化因子等， 这些成分之间相互作用，形成复杂的网络。
肿瘤免疫应答的细胞及分子机制
肿瘤免疫应答涉及多种细胞类型，包括T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等，这些细胞 之间相互作用，协同发挥抗肿瘤作用。
T细胞是肿瘤免疫应答中的重要细胞类型之一，T细胞通过识别肿瘤抗原，被激活后可分化 为效应T细胞和记忆T细胞，效应T细胞可分泌细胞因子和趋化因子，直接或间接杀伤肿瘤 细胞。
要点二
发现新的免疫治疗靶 点
探索新的免疫治疗靶点，如细胞表面 分子、细胞内信号通路等，为肿瘤治 疗提供新的策略。
要点三
免疫检查点抑制剂
针对免疫检查点分子的抑制剂可以解 除肿瘤细胞的免疫逃避，提高机体免 疫系统的杀伤作用。
肿瘤免疫治疗的前景展望
免疫治疗与其他治疗方法的联合应用将进一 步优化肿瘤治疗方案，提高治疗效果。
通过体外实验和体内实验对药物 进行初步的药效学和毒性评估， 确定药物是否适合进入临床试验 。
临床试验设计和实 施
根据药物的作用机制和目标适应 症进行临床试验设计和实施，包 括单臂试验、双臂试验、随机对 照试验等设计和对照组的设置等 。
肿瘤的免疫逃逸
肿瘤的免疫逃逸的主要原因有： 肿瘤细胞表面标志物表达的改变 肿瘤来源的可溶性免疫抑制因子 CD+CD25+调节性T细胞
细胞表面标志物的改变
该部分包括以下： 多数肿瘤细胞表明的MHCⅠ类分子表达下降 或者缺失。近几年，非经典的HLA-G分子被 发现于多种肿瘤细胞表面。之前，它被发现 于母胎界面的绒毛外细胞层，被认为有保护 胎儿免受母体同种异体识别的作用，抑制母 体免疫细胞。
肿瘤相抗原的变异。肿瘤细胞的基因突变频
率较高，导致所表达的肿瘤抗原不断发生变 异。新的基因突变如果不再被肿瘤特异性抗 体或效应细胞所识别将获得一定的生长优势，
Fas系统在肿瘤的发生、发展中起重要的作用 ,是肿
瘤免疫逃机制之一。Fas属于细胞凋亡信号受体， 与其胞外配体FasL结合后诱导Fas所在细胞凋亡。 在机体中Fas于各种组织中，以免疫系统的Fas的表 达最丰富，而在人类肿瘤发展的过程中常伴有肿瘤 细胞 Fas表达缺失或功能丧失，如结肠癌、黑素瘤、 食管癌、肺癌、乳腺癌。而FasL不仅在免疫豁免器 官，如睾丸和眼睛中表达 ,而且在多种肿瘤细胞中 高度表达。所以肿瘤细胞既可以抵抗Fas介导的细 胞凋亡，同时诱导表达 Fas的淋巴细胞的凋亡，使常。B7家族成员
及其相应受体分子是 T细胞活化过程中最重 要的共刺激分子对 。许多肿瘤（血细胞肿瘤 除外）早期不表达B7等共刺激分子，无法活 化CD8+T细胞。
肿瘤来源的可溶性免疫抑制因子，包括 白细胞介素-10，血管内皮生长因子 （VEGF）和转化生长因子（TGF-β）等， 以影响树突状细胞(DC)以及淋巴 T细胞 的功能为主。例如，血管内皮生长因子 （VEGF ），大多数肿瘤细胞都可以产 生 VEGF，它可以促进瘤体内新血管形 成并且抑制 DC分化发育。
肿瘤免疫医学PPT课件
肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子
➢IL-10、IL-6、IL-4、IL-13、IL-1β、 TGF-β、GM-CSF、VEGF、SCF、M-CSF ➢趋化因子如CCL2、CCL5、CCL12、 CCL19、CCL20、CCL21等 ➢PGE2、 iNOS、IDO及精氨酸酶 ➢CTLA-4
第46页/共58页
肿瘤免疫治疗研究
分子生物学的迅猛发展使得肿瘤的 免疫治疗成为继手术、放疗及化疗之 后的第4种治疗模式。
第47页/共58页
肿瘤免疫治疗研究历史和策略
★非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗
1935 年, Holmgrea 首次报道用卡介苗治疗 癌症。到了20世纪50～60年代，曾有研究报道卡 介苗对白血病、结肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤 等都有治疗作用。1976 年Morales等首先报道 将卡介苗用于治疗膀胱癌。证明卡介苗治疗膀胱 原位癌的完全缓解率为60％～79％。目前认为卡 介苗治疗膀胱癌是肿瘤免疫治疗最为成功的范例 之一 .
经典概念：
机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个分 化了的细胞基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为， 肿瘤细胞是单克隆性的，一个肿瘤中的所有瘤细胞 均是一个突变的细胞的后代。即肿瘤是一种分子病， 是基因改变的结果。
新的概念：
肿瘤是干细胞疾病，肿瘤干细胞是肿瘤发生过程中的 最原始细胞，组织微环境改变了干细胞的特性.
第19页/共58页
DC细胞通过非特异性识别肿瘤细胞
第20页/共58页
粒细胞介导的肿瘤杀伤
第21页/共58页
B细胞也是肿瘤免疫的效应细胞
双重作用
效应抗体 增强抗体
第22页/共58页
癌症免疫治疗中的肿瘤逃逸机制
癌症免疫治疗中的肿瘤逃逸机制引言：近年来，免疫治疗成为癌症治疗领域的重要突破，然而不可忽视的是，一些患者对于免疫治疗并不敏感，或是在一开始对其起到作用后逐渐发展出耐药性。
这与肿瘤细胞存在的逃逸机制密切相关。
本文将探讨癌症免疫治疗中常见的肿瘤逃逸机制，并探索未来可能应对这些机制的策略。
一、表面抗原降低和失去1.1 变异抗原变异抗原是指由于肿瘤细胞的突变所产生的新表面抗原。
当免疫系统识别到这些新抗原时，T细胞可以启动攻击反应。
然而，在长时间进化过程中，部分肿瘤细胞会发生脱敏突变或其他修饰以逃避免疫系统的攻击。
科学家也观察到某些抗体药物介入能够提高免疫检查点阻断的效果。
例如，在非小细胞肺癌中，对PD-1/PD-L1抗体疗法无应答的患者中，予以EGFR抑制剂治疗使得肿瘤细胞表面PD-L1降低，从而提高了免疫治疗的有效性。
1.2 CD8+ T淋巴细胞数量减少CD8+ T淋巴细胞是主要控制肿瘤发展的关键成分，其在免疫治疗中的重要性不言而喻。
然而，一些患者中CD8+ T细胞数量明显减少，或者出现功能缺陷。
这可能由于T淋巴细胞因长时间暴露在肿瘤微环境下而受到严格调控，并逐渐丧失杀伤肿瘤细胞的能力。
因此，针对CD8+ T细胞数量减少和功能缺陷的恢复成为重点。
二、免疫检查点信号通路2.1 PD-1/PD-L1通路PD-1是T细胞上的一种免疫检查点分子，在正常情况下可防止过度激活T细胞导致免疫介质释放过量。
然而，某些肿瘤细胞和免疫细胞表面上会高表达PD-L1，通过与T细胞上的PD-1结合，抑制了T细胞的杀伤能力。
针对该通路的免疫检查点抑制剂被广泛应用于临床实践中。
PD-1/PD-L1抗体通过阻断这一信号通路，可恢复T细胞对癌细胞的攻击作用。
然而，由于肿瘤微环境下PD-L1增强的原因很多样化，使得诸如组合治疗等策略成为未来发展方向。
2.2 CTLA-4通路CTLA-4是另一种重要的免疫检查点分子，在调节T细胞活化和应答中起到关键作用。
肿瘤免疫逃逸机制及治疗策略
肿瘤免疫逃逸机制及治疗策略肿瘤是机体内部细胞在生长和分裂过程中正常调控的异常表现，其形成和增殖不受机体控制。
免疫系统作为人体的防御机制，通常会识别和清除这些异常细胞，然而在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞通过一系列机制逃避免疫系统的监控，导致免疫治疗在肿瘤治疗中的效果不佳。
本文将深入探讨肿瘤免疫逃逸机制及针对该机制的治疗策略。
肿瘤细胞通过多种途径成功逃脱免疫系统的监控。
肿瘤细胞通过表面抗原的改变或抑制免疫应答信号分子的表达等方式，避免被免疫系统识别。
肿瘤细胞还能通过分泌抑制性分子或细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），抑制免疫细胞的活化和功能。
另外，肿瘤细胞还可以通过募集和诱导免疫抑制细胞群的扩增，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和T调节细胞（Tregs），来抑制免疫应答。
针对肿瘤免疫逃逸机制，有多种治疗策略正在研究中。
化学药物治疗是其中之一，通过使用化学药物增强免疫应答，提高免疫细胞的活性。
例如，一些药物如紫杉醇和顺铂，可以刺激免疫细胞分泌细胞因子，从而增强免疫应答。
然而，化学药物治疗也存在一定的副作用，如引起患者免疫反应过度，导致炎症等。
生物治疗是另一种策略，利用生物制剂如疫苗、抗体等激发机体自身的免疫反应来攻击肿瘤细胞。
其中，针对肿瘤相关抗原的疫苗研究最多。
这些疫苗通过刺激机体的免疫系统，使其识别和攻击肿瘤细胞上的抗原，从而达到治疗的目的。
然而，由于肿瘤细胞的异质性，单一疫苗的治疗效果往往有限。
基因治疗也是当前的研究热点，通过改变肿瘤细胞的基因表达或修复免疫细胞的基因缺陷，提高免疫细胞的活性。
其中，过继细胞疗法（ACT）是一种典型的基因治疗策略，通过分离患者自身的免疫细胞，在体外进行基因修饰和扩增，然后再输回患者体内，以增强其对肿瘤细胞的攻击能力。
基因治疗还包括抑制肿瘤细胞逃避免疫监视的分子靶点，如程序性死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1等。
肿瘤免疫逃逸机制是肿瘤治疗中的一大挑战，其对肿瘤治疗的效果影响显著。
免疫学课件肿瘤免疫
肿瘤的免疫逃逸机制
用切下的肿瘤经灭活后免疫同系小鼠
将切下的肿瘤移植给小鼠
切除肿瘤后的原小鼠
未免疫的正常同系小鼠
已免疫过的正常同系小鼠
甲基胆蒽（MCA）诱导小鼠形成肿瘤
无肿瘤生长（免疫排斥）
肿瘤生长
无肿瘤生长（免疫排斥）
输入荷瘤小鼠CD8+T的同系小鼠
已获免疫的正常同系小鼠
化学致癌剂 同一小鼠不同部位 TSTA TSA 同系小鼠
愿所有人健康快乐
笑口常开
第二十章 肿瘤免疫
tumor immunity
背景资料
全世界每年大约有1000万人患肿瘤，700万人以上死于肿瘤。我国每年约有312万人患肿瘤，200万人以上死于肿瘤。治疗肿瘤常用的方法是外科手术、化疗和放疗，三大疗法的缺点是非特异性、被动性和局限性。1985年，美国国家癌症研究委员会正式将肿瘤的生物学治疗方法确立为第四种疗法。
输入荷瘤小鼠CD8+T的同系小鼠
将切下的肿瘤移植给小鼠
切除肿瘤后的原小鼠
未免疫的正常同系小鼠
已获免疫的正常同系小鼠
甲基胆蒽（MCA）诱导小鼠形成肿瘤
无肿瘤生长（免疫排斥）
肿瘤生长
无肿瘤生长（免疫排斥）
已获免疫的正常同系小鼠
移植给小鼠
细胞不表达TSTA
肿瘤生长
进行突变和克隆
移植给小鼠
移植给小鼠
细胞表达TSTA
无肿瘤生长
细胞不表达TSum+
转染tum+
转染tum+
Tum-
病 毒
01
豚鼠
02
大鼠
03
小鼠
添加标题
添加标题
添加标题