朊病毒的发现与研究_PPT幻灯片
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山东版必修1《课外阅读疯牛病与朊病毒》ppt课件
另外，检测方法还有：
• • • • • 4、蛋白质错误折叠循环扩增 5、毛细管电泳法 6 、Protein A磁珠检测朊病毒 7、双色强荧光目标扫描法 8、红细胞分化相关因子水平检测方法
朊病毒病治疗的思路
• 朊病毒在机体内复制的分子基础是PrP6与PrP&间 构象转化，故而阻断PrPc向着PrP＆转化是朊病 毒病治疗的一个切入点。此外，朊病毒病主要特 征是朊病毒在中枢神经系统聚集，引起患病个体 脑组织的病理变化，凶此，减少PrP&的蓄积也是 治疗过程中经常考虑到的另外一个方面。
疯牛病（BSE）
• BSE的病程一般为14～90天，潜伏期长达4～6年 。这种病多发生在4岁左右的成年牛身上。其症状 不尽相同，多数病牛中枢神经系统出现变化，行 为反常，烦躁不安，对声音和触摸，尤其是对头 部触摸过分敏感，步态不稳，经常乱踢以至摔倒 、抽搐。发病初期无上述症状，后期出现强直性 痉挛，粪便坚硬，两耳对称性活动困难，心搏缓 慢(平均50次/分)，呼吸频率增快，体重下降，极 度消瘦，以至死亡。
下图为朊病毒的结构
朊病毒的危害
• 朊病毒病可以是遗传性的，也可以是传染性的。 朊病毒的传播途径包括，食用动物肉骨粉饲科、 牛骨粉汤；医源性感染，如使用脑垂体生长激素 、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等 。 • 由朊病毒引起的病统称朊病毒病或传染性海绵脑 病，它们都为致死性中枢神经系统的慢性退化性 脑病，感染朊病毒后有超长的潜伏期，平均20年 ，最长可达到50年，发病前无法检测和诊断。
朊病毒病治疗的研究进展
• 1、化学治疗
• 常常使用一些具有抗朊病毒作用的化合物来治疗。然而， 这些物质在体外培养接种朊病毒的细胞模型中有效，有的 且对动物模型有毒性，或在体内治疗效率极低，甚至无效 。
朊病毒的发现与研究
（2）朊蛋白在正常动物脑中的功能是什么 剔除PrP基因的遗传工程小鼠，看不出病症，看起来一 切正常，亦能正常生育 （3）PrP%小鼠做出贡献 把染病小鼠的脑提取物接种给PrP%小鼠，不染病， 接种给普通小鼠却染病 由此得出：PrPc蛋白的存在是染病的必要条件
（4）PrPc蛋白的一些性质
• 由208个氨基酸残基组成，分子量33-35kd（大小仅为最小 病毒的1%） • 含有一对二硫键和2个N型复合糖链，二硫键和糖基化位点 都在C端 • N端有22个氨基酸残基组成的信号肽序列 • C端有由23个氨基酸残基组成的糖基磷酸肌醇锚（GPI)受 体结合位点。说明PrPc是一种膜结合糖蛋白
发病潜伏期
3-5年4-5个月得到难以相信的实验结果
原来预期得到一种小型病毒 结果所有实验数据表明：病原物不是小型病毒，不含核酸， 而是蛋白质粒子 经过八年的实验反复论证（1974-1982）发表第一篇文章: 提出羊瘙痒病病原物是一种蛋白质粒子 蛋白质类的感染颗粒 （Proteinoceous Infectious Particle，Prion）
质疑？？？
没有核酸，这个病原物如何增殖？如何复制本身的遗传信息 是不是存在核酸，只是未能检测出来
随着研究深入，得到更多打破传统观念的结果
（1）寻找Prn-p基因 编码朊蛋白的基因，不但在染病动物脑中存在，在正 常动物脑中也有，而且表达的一样多 正常小鼠（PrPc) 得病小鼠（PrPsc） 结论：PrPsc的出现可能不是调节基因起作用的
（6）PrPc和PrPsc在高级结构上的差别，在细胞内蛋白质的 行为和代谢特征上也反应出来 PrPc PrPsc 胞内定位 蛋白酶水解 细胞表面 水解完全 胞质内 局部水解
（7）综合以上结果，提出理论假设：
阮病毒
三是强基础，加强对朊病毒发病机理、传染途径、灭活消 毒手段的研究。
朊病毒 - 朊病毒发现的意义
从理论上讲，“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”，即 DNA～DNA，而朊病毒蛋白是PrP→PrP，是为“自他复制”。这 对遗传学理论有一定的补充作用。但也有矛盾，即”DNA→蛋白质” 不“蛋白质→蛋白质”之间的矛盾。 对这一问题的研究会丰富生物学有关领域的内容；对病理学、 分子生物学、分子病毒学、分子遗传学等学科的发展至关重要，对 探索生命起源不生命现象的本质有重要意义。 从实践上讲，其对人畜健康；为揭示不痴呆
有关的疾病（如老年性痴呆症、帕金森病）的生物学 机制、诊断不防治提供了信息，幵为今后的药物开发 和新的治疗斱法的研究奠定了基础
朊病毒 - 朊病毒研究两获殊荣
1976年美国国立卫生研究院的Gajdusek和Gibbs 不澳大利亚Zigas等人合作共同研究震颤性疾病，幵通过 一系列的实验证实震颤病不羊搔痒症、人早老性痴呆属于 同一病原感染，Gajdusek由此获得1976年诺 贝尔生理学和医学奖。 美国加州大学神经病学与家StanleyB· Prusiner 等提出，朊病毒是一种传染性蛋白质颗粒，丌含 有核酸，可自身复制，Prusiner凭借对朊病毒的 研究获得1997年诺贝尔生理学和医学奖。
阮病毒简介
张姜琳
学号
朊病毒 - 概述
朊病毒又称蛋白质侵染因子（又称 毒阮）。朊病毒是一类能侵染动物幵 在宿主细胞内复制的小分子无免疫性 疏水蛋白质。 朊是蛋白质的旧称，朊病毒意思 就是蛋白质病毒。 朊病毒是一类能引起哺乳动物和 人的中枢神经系统病变的传染性的病 变因子，Prusiner认为它是一种蛋白 质侵染颗粒。大量的集中对羊瘙痒的 病原因子的研究。
《疯牛病与朊病毒》课件
预防控制
及时检测感染者，隔离治疗。人与动物之间要保持 一定的距离，对于不知道出处的家禽肉要慎食。
传播途径
人与人之间、人与动物之间、物品污染等多种途径 都可以使朊病毒传染。同时，在孕期感染会导致先 天性畸形。
危害
朊病毒感染会引起严重的肠胃道疾病，包括腹痛、 腹泻等，甚至会导致死亡。
如何防控疯牛病和朊病毒
2015年6月，北京市第二儿童医院收治了一名因为感 染禽型流感致肺部坏死危及生命的患者。
2015年7月，四川一男子因接触野味感染H5N6高致 病禽流感病亡。
朊病毒的传播途径和优秀事例
传播途径
食品污染
接触传染
优秀事例
2003年香港暴发了禽类流感，首先出现症状的是翠 亨村一个饭店吃鸭部位叉烧飞碟沙律的三名顾客。
2019年9月，河北衡水市出现感染禽流感的群体性事 件，当地市场的一名禽肉商人被确诊感染。
2014年，全球各地持续爆发的甲型H7N9禽流感，严 重危及人民群众的生命健康。
建立隔离带
例如，将牛舍建在人住房远离处、设立禁入牛舍区等。
加强卫生监督
深入开展农村卫生防疫宣传工作，加强畜禽饲养管理。
定期健康检查
养殖单位及个人都要定期带牛去专业机构做健康检查， 预防疾病发生。
适时接种疫苗
可有效避免牛接触疾病，早期预防十分必要。
疯牛病和朊病毒危害人类的故事
1
奶牛病毒感染
1993年，加拿大出现首例因食用感染疯牛病的病牛肉而死亡的患者。之后，全球 相关部门加强了疯牛病的控制。
2
长江污染事件
1994年，因农村养殖牧场向长江直接排放废水，导致大面积感染朊病毒，进而导 致急性出血性腹泻而造成数百人死亡。
3
爱尔兰疯牛病事件
及时检测感染者，隔离治疗。人与动物之间要保持 一定的距离，对于不知道出处的家禽肉要慎食。
传播途径
人与人之间、人与动物之间、物品污染等多种途径 都可以使朊病毒传染。同时，在孕期感染会导致先 天性畸形。
危害
朊病毒感染会引起严重的肠胃道疾病，包括腹痛、 腹泻等，甚至会导致死亡。
如何防控疯牛病和朊病毒
2015年6月，北京市第二儿童医院收治了一名因为感 染禽型流感致肺部坏死危及生命的患者。
2015年7月，四川一男子因接触野味感染H5N6高致 病禽流感病亡。
朊病毒的传播途径和优秀事例
传播途径
食品污染
接触传染
优秀事例
2003年香港暴发了禽类流感，首先出现症状的是翠 亨村一个饭店吃鸭部位叉烧飞碟沙律的三名顾客。
2019年9月，河北衡水市出现感染禽流感的群体性事 件，当地市场的一名禽肉商人被确诊感染。
2014年，全球各地持续爆发的甲型H7N9禽流感，严 重危及人民群众的生命健康。
建立隔离带
例如，将牛舍建在人住房远离处、设立禁入牛舍区等。
加强卫生监督
深入开展农村卫生防疫宣传工作，加强畜禽饲养管理。
定期健康检查
养殖单位及个人都要定期带牛去专业机构做健康检查， 预防疾病发生。
适时接种疫苗
可有效避免牛接触疾病，早期预防十分必要。
疯牛病和朊病毒危害人类的故事
1
奶牛病毒感染
1993年，加拿大出现首例因食用感染疯牛病的病牛肉而死亡的患者。之后，全球 相关部门加强了疯牛病的控制。
2
长江污染事件
1994年，因农村养殖牧场向长江直接排放废水，导致大面积感染朊病毒，进而导 致急性出血性腹泻而造成数百人死亡。
3
爱尔兰疯牛病事件
《医学微生物学》朊病毒 ppt课件
第35章
朊病毒
朊病毒（prion）是一类特殊的传染性蛋白粒子。主要成 分是蛋白酶抗性蛋白( Proteinase resistant protein, PrP)，不含 核酸，可引起传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies, TSE）。
TSE是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，
思考题
• 1.何谓朊粒（Prion）?其抵抗力特点？ • 2.朊病毒致病特点？
PrPC与PrPSC的三维结构
二、致病性
PrPSC增殖机制还不清楚。据推测，PrPSC与细胞表面 PrPC的结合，可触发后者变构形成更多的PrPSC，大量 PrPSC从细胞释放后在脑组织聚合，组成特殊的淀粉样斑块， 进一步发展为海绵状脑病。这些疾病的共同特点为：潜伏
期长、病变部位只发生在中枢神经系统，而不累及其他器
官。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
已知朊病毒导致的人和动物疾病有：
Kuru病 克-雅病（Creutzfeldt-Jarkob，CJD） 人的朊病毒病
格斯特曼综合症（GSS）
致死性家族失眠症（FFI）
羊搔痒病
牛海绵脑病（俗称疯牛病） 传染性雪貂白质脑病 大耳鹿慢性消耗病 动物朊病毒病
病理学特点 神经元、神经轴索呈进行性空泡化。 星形细胞增生。 细胞外淀粉样变性蛋白沉积。
四、防治原则
目前，对朊病毒感染性疾病尚无有效的治疗方法。
医院感染仅仅与直接接触脑组织相关；
在作器官移植时，不应选择尚未确诊的神经系统疾病患者作 为供体。 重组人生长因子已经上市，需要时可取代人脑垂体制备的生 长因子，减少医源性传播； 遇有潜在传染性的材料，可用5%次氯酸钠溶液处理1小时或 134℃ 1小时高压灭菌。
朊病毒
朊病毒（prion）是一类特殊的传染性蛋白粒子。主要成 分是蛋白酶抗性蛋白( Proteinase resistant protein, PrP)，不含 核酸，可引起传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies, TSE）。
TSE是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，
思考题
• 1.何谓朊粒（Prion）?其抵抗力特点？ • 2.朊病毒致病特点？
PrPC与PrPSC的三维结构
二、致病性
PrPSC增殖机制还不清楚。据推测，PrPSC与细胞表面 PrPC的结合，可触发后者变构形成更多的PrPSC，大量 PrPSC从细胞释放后在脑组织聚合，组成特殊的淀粉样斑块， 进一步发展为海绵状脑病。这些疾病的共同特点为：潜伏
期长、病变部位只发生在中枢神经系统，而不累及其他器
官。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
已知朊病毒导致的人和动物疾病有：
Kuru病 克-雅病（Creutzfeldt-Jarkob，CJD） 人的朊病毒病
格斯特曼综合症（GSS）
致死性家族失眠症（FFI）
羊搔痒病
牛海绵脑病（俗称疯牛病） 传染性雪貂白质脑病 大耳鹿慢性消耗病 动物朊病毒病
病理学特点 神经元、神经轴索呈进行性空泡化。 星形细胞增生。 细胞外淀粉样变性蛋白沉积。
四、防治原则
目前，对朊病毒感染性疾病尚无有效的治疗方法。
医院感染仅仅与直接接触脑组织相关；
在作器官移植时，不应选择尚未确诊的神经系统疾病患者作 为供体。 重组人生长因子已经上市，需要时可取代人脑垂体制备的生 长因子，减少医源性传播； 遇有潜在传染性的材料，可用5%次氯酸钠溶液处理1小时或 134℃ 1小时高压灭菌。
朊病毒
• •
•
• 朊病毒发现的 意义
朊病毒的结构与增殖
• • 朊病毒的发现 朊病毒的简介
•
朊病毒引起的疾 病
朊病毒的形态 朊病毒的理化特 性 朊病毒的结构与 增殖
•PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc ，实现自我 复制，并产生病理效应； •基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构 不稳定，至一定量时产生自发性转化，β折 叠增加，最终变为PrPsc型并致病。
thank you
•为蛋白质的结构与功能研究提出新思路 •为药物开发和新的治疗方法奠定基础
• •
•
• 朊病毒发现的 意义
那么问题来了：关于阮病 毒研究已经很完善了吗？ • • 朊病毒的发现 朊病毒的简介
•
朊病毒引起的疾 病
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• •
革命尚未成功同志们仍需努力啊
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朊病毒引起的疾病
麋鹿慢性消瘦病
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朊病毒引起的疾病
人的朊病毒病
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• •
库 鲁 病
•
• 朊病毒发现的 意义
朊病毒的形态
• • • 朊病毒的发现 朊病毒的简介 朊病毒引起的疾 病 朊病毒的形态 朊病毒的理化特 性 朊病毒的结构增 殖
朊病毒大小只有30-50纳米，电镜下见不 到病毒粒子的结构；经负染后才能见到 朊毒体聚集而成的棒状体，其大小约为 10-250 x 100-200纳米。
朊病毒的结构特点、生物学特性以及繁殖方式
朊病毒
报告人：逍遥哥哥
一.朊病毒发现
• 1982年美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳在研 究羊瘙痒病时意外发现一种新型亚病毒粒 子—朊病毒，类具有传染性的特殊蛋白质 颗粒，也是一种新型的蛋白质病毒。
二.朊病毒结构
• 人和动物细胞中正常朊蛋白称为PrPc，致 病性朊病毒蛋白为称为PrPSC ，两者是由 同一基因PRNP 编码的，其氨基酸序列完 全一致，质谱和气相测序以及别的生化研 究发现共价键也无变化，两者是异构体， 一级结构完全相同，本质差别在于它们构 象上的差异。
朊病毒造成的脑部病变
脑组织空泡
淀粉样颗粒沉淀
2.朊病毒与常规病毒的不同之处
2.1不含核酸
•朊（DNA或RNA）的病毒粒子。病毒与正常 的病毒最大的不同之处再与它是一种不含核 酸 •朊病毒本质上是一个蛋白分子。由动物体内 单一基因组基因即P R N P 编码。
2.2无免疫原性
• 免疫原性指的是能够刺激机体形成特异抗体，或致敏淋巴细胞的能 力。
2.4朊病毒对干扰素不敏感
• 干扰素是指在同种细胞上具有广谱抗病毒 活性的一类蛋白质， 其活性受基因的调 控， 涉及 RNA 和蛋白质的合成环节。
• 朊病毒不会刺激机体产生干扰素且对人工 注射干扰素不敏感。
阻遏 蛋白
操纵区
激
活
操纵区
蛋
白
细胞
干扰素基因 干扰素基因
干扰素
细
胞
各种抗病毒 蛋白
类别 病毒
左为正常朊蛋白PrPC，右为朊病毒蛋白PrPSC
PrPC 的 α螺旋为 42%，β折叠仅为3%，而PrPSC的 α螺 旋为30%，β折叠反而高达43。
三.朊病毒的形成（逆中心法则假说）
逆翻译
报告人：逍遥哥哥
一.朊病毒发现
• 1982年美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳在研 究羊瘙痒病时意外发现一种新型亚病毒粒 子—朊病毒，类具有传染性的特殊蛋白质 颗粒，也是一种新型的蛋白质病毒。
二.朊病毒结构
• 人和动物细胞中正常朊蛋白称为PrPc，致 病性朊病毒蛋白为称为PrPSC ，两者是由 同一基因PRNP 编码的，其氨基酸序列完 全一致，质谱和气相测序以及别的生化研 究发现共价键也无变化，两者是异构体， 一级结构完全相同，本质差别在于它们构 象上的差异。
朊病毒造成的脑部病变
脑组织空泡
淀粉样颗粒沉淀
2.朊病毒与常规病毒的不同之处
2.1不含核酸
•朊（DNA或RNA）的病毒粒子。病毒与正常 的病毒最大的不同之处再与它是一种不含核 酸 •朊病毒本质上是一个蛋白分子。由动物体内 单一基因组基因即P R N P 编码。
2.2无免疫原性
• 免疫原性指的是能够刺激机体形成特异抗体，或致敏淋巴细胞的能 力。
2.4朊病毒对干扰素不敏感
• 干扰素是指在同种细胞上具有广谱抗病毒 活性的一类蛋白质， 其活性受基因的调 控， 涉及 RNA 和蛋白质的合成环节。
• 朊病毒不会刺激机体产生干扰素且对人工 注射干扰素不敏感。
阻遏 蛋白
操纵区
激
活
操纵区
蛋
白
细胞
干扰素基因 干扰素基因
干扰素
细
胞
各种抗病毒 蛋白
类别 病毒
左为正常朊蛋白PrPC，右为朊病毒蛋白PrPSC
PrPC 的 α螺旋为 42%，β折叠仅为3%，而PrPSC的 α螺 旋为30%，β折叠反而高达43。
三.朊病毒的形成（逆中心法则假说）
逆翻译
《阮病毒介绍》PPT课件
syndrome, GSS）
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7
朊病毒病的分类
第一类: 羊瘙痒病；牛海绵状脑病；散发性、家族性及医源性克雅
病（sporadic, familial and iatrogenic CJD, sCJD, fCJD, iCJD）；库鲁 病；散发性、家族性致死性失眠症（Sporadic and familial fatal insomnia，sFI , fFI）。
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10
朊病毒病的共同病理特点
中枢神经系统进行性退行性海绵样变, 四大神经病理特征： 1. 神经元细胞空泡变性或海绵样变（Spongiform changes） 2.神经元退化、丢失(Neuron loss) 3.星形细胞增生（Astrocytosis），取代正常的神经元细胞 4.形成淀粉样斑沉积(Amyloidosis)
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9
朊病毒病的分类
第三类: 新型变异性克雅病（new variant of CJD，nvCJD or vCJD）。
vCJD是由于食入BSE污染的食物制品引起。此类朊病毒病的 特征为脑组织中大量PrP淀粉样斑块沉积，大量的海绵样空 泡形成。与GSS不同的是其PRNP基因未发现有变异位点存在。
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11
朊病毒感染引起人和动物的主要疾病
羊瘙痒病（scrapie）
是一种羊的慢性消耗性疾 病，是朊病毒引起的最常见疾 病之一。十八世纪中叶开始在 欧洲流行。在羊群中易于传播， 但确切的传播途径尚不清楚。
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12
朊病毒感染引起人和动物的主要疾病
1954年冰岛病理学家Bjorn Sigurdsson（1913-1959）首先系统 地描述了羊瘙痒病的特点。
6. 羊等反刍动物，传播的潜在危险不明，很难预测和控制；
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7
朊病毒病的分类
第一类: 羊瘙痒病；牛海绵状脑病；散发性、家族性及医源性克雅
病（sporadic, familial and iatrogenic CJD, sCJD, fCJD, iCJD）；库鲁 病；散发性、家族性致死性失眠症（Sporadic and familial fatal insomnia，sFI , fFI）。
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10
朊病毒病的共同病理特点
中枢神经系统进行性退行性海绵样变, 四大神经病理特征： 1. 神经元细胞空泡变性或海绵样变（Spongiform changes） 2.神经元退化、丢失(Neuron loss) 3.星形细胞增生（Astrocytosis），取代正常的神经元细胞 4.形成淀粉样斑沉积(Amyloidosis)
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9
朊病毒病的分类
第三类: 新型变异性克雅病（new variant of CJD，nvCJD or vCJD）。
vCJD是由于食入BSE污染的食物制品引起。此类朊病毒病的 特征为脑组织中大量PrP淀粉样斑块沉积，大量的海绵样空 泡形成。与GSS不同的是其PRNP基因未发现有变异位点存在。
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11
朊病毒感染引起人和动物的主要疾病
羊瘙痒病（scrapie）
是一种羊的慢性消耗性疾 病，是朊病毒引起的最常见疾 病之一。十八世纪中叶开始在 欧洲流行。在羊群中易于传播， 但确切的传播途径尚不清楚。
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12
朊病毒感染引起人和动物的主要疾病
1954年冰岛病理学家Bjorn Sigurdsson（1913-1959）首先系统 地描述了羊瘙痒病的特点。
6. 羊等反刍动物，传播的潜在危险不明，很难预测和控制；
朊病毒及其检测课件
参与神 经系统 Cu2+代
谢
信号转 导
抗氧化
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1 维持神经系统功能
在所有细胞类型中,以神经元表达PrPC水 平最高，且PrPC高度富集于突触处(终板处也 有富集)，这提示PrPC对神经系统有特殊的重 要性。PrPC除实验表明，PrPC缺失虽不引起 肉眼可见的行为和发育障碍，但在整体动物 水平来看可导致与昼夜节律有关的行为异常。 在神经系统水平，PrPC缺失可导致电生理参 数方面的改变。
14
3 PrPC与PrPSC的理化性质
PPT学习交流
15
4 PrPC向PrPSC的转化
PPT学习交流
16
（PrPc内生）
(PrP与 PrPSc之间 反应)
（PrP转化为PrPSc)
（PrPSc的累积）
模型一 ：该模型是假定一个单一的PrPSC分 子与一个单一的PrPC分子结合并催化其转化 成PrPSC。这两个PrPSC分子,可以继续转换成 PrPC。
PPT学习交流
21
• 有证据表明，在出现进行性运动失调症状PrPC缺 失小鼠中，发现脑部严重萎缩，蒲肯野细胞异常 ，因PrPC缺失可能引起蒲肯野细胞过度兴奋而导 致小鼠死亡。
• PrPC缺陷鼠还表现出对外源性铜和过氧化氢等应 激诱导剂应答方面的改变。
• 在细胞水平，PrPC缺陷鼠的神经元在培养时存活 能力下降，且对铜和阿拉伯糖胞苷(AraC)等所导 致的氧化损伤和毒性的敏感性增加；
十年；
4 无抗原性， 不能诱导产 生特异性免 疫应答；
一旦发病，呈
慢性、进行性
2
发展，以死亡
告终；
病理学特征是大脑皮质神经元空泡变
性、死亡、缺失，而星形胶质细胞高