骨代谢生化标志物临床应用指南

骨代谢生化标志物临床应用指南（第一版修改稿）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢产物及骨骼调控的相关激素，可反应骨代谢状态，对代谢性骨病的诊断、治疗以及疗效评价等具有明确的指导作用。

随着临床研究的深入和检测方法的进步，骨代谢生化标志物的临床应用日益广泛。

然而在实际应用中，对如何选择合适的标志物、实验室检测方法标化、参考值制定、临床意义解读等，还存在较大差别，亟需规范。

因此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定本指南，现予以公布。

骨骼是具有代谢活跃的器官，与全身其他器官系统一样，具有生长发育、衰老、病损等生命现象。

在这些过程中，骨骼将会受到多种调控激素或疾病因素的影响，呈现出骨骼代谢改变，从而导致骨骼形态、结构等物理学变化，在临床上表现出各种状态下的不同特征。

骨组织、细胞在代谢过程中存在许多代谢产物，这些代谢产物将会在骨组织局部、体液中呈不同浓度的分布，它们不但影响骨组织的塑建与重建，也会对骨骼的各种调控激素进行反馈调节，以此维持骨代谢平衡。

目前，临床上可以通过检测血液、尿液中骨代谢产物及骨骼调控激素等多种生化标志，来推断骨骼的各种代谢状态。

这些可被检测的各种生化标志物，统称为骨代谢生化标志物以及骨代谢标志物。

骨代谢标志物可大致分类为以下三类：一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物（Bone turnover markers BTMs）。

一般生化标志物主要指血、尿钙磷镁等；骨代谢调控激素主要包括维生素D 及其代谢产物、甲状旁腺素和成纤维生长因子23（Fiberblast growth factor 23，FGF23，又可称为排磷因子和排磷素）等；BTMs则是指在血、尿中检测出的反应骨细胞活动和骨基质代谢的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表骨细胞活动及骨形成状态，后者代表破骨细胞活动及骨吸收状态。

本指南依据国内外已发表的研究，通过对证据进行质量分级给出推荐，用以指导骨代谢指标的检测、结果解读以及在代谢性骨病诊治中的应用。

证据质量分级及推荐的评价标准采用美国预防医学工作组（U.S. Preventive Services Task Force）推荐的方法，具体如下：Ⅰ级证据：自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；Ⅱ-1级证据：自设计良好的非随机对照试验中获得的证据；Ⅱ-2级证据：来自设计良好的队列研究或病例对照研究（最好是多中心研究）的证据；Ⅱ-3级证据：自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。

非对照试验得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据；A级推荐：良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在的风险。

临床医生应当对适用的患者讨论该医疗行为；B级推荐：至少是尚可的证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在的风险。

临床医生应对适用的患者讨论该医疗行为；C级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐。

临床医生不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体性考虑；D级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为潜在风险超过潜在获益；临床医生不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为；E级推荐：该医疗行为缺少科学证据，或证据质量低下，或相互冲突，例如风险与获益无法衡量和评估。

临床医生应当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性。

骨转换标志物（一）骨转换标志物的分类和来源BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。

骨形成标志物即在骨形成中由活化的成骨细胞表达或释放的、能从不同角度反映成骨细胞功能的直接或间接产物。

成骨细胞中有大量的I型前胶原，骨形成时I型前胶原被分泌到细胞外，随即裂解为I型前胶原N端肽（N-terminal propeptide of type 1 collagen，PINP）、I型前胶原C端肽（C-terminal propeptide of type 1 collagen，PICP）和I型胶原三个片段。

I型胶原将被组装在类骨质中，无机矿物质（钙和磷）沉积于其中即形成羟基磷灰石（即类骨质的矿化）。

后两者则作为代谢产物进入到血液、尿液中，它们就是临床上所检测的反映骨形成的生化标志物（1）。

骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specific alkaline phosphatase，bALP）由成骨细胞分泌，是将单磷酸酯水解成无机磷的细胞外酶，在矿化过程中不仅在局部增加无机磷的浓度，还可破坏抑制矿化结晶的焦磷酸盐，或起到钙结合蛋白或Ca2+-ATPase的作用（2）。

骨碱性磷酸酶是总碱性磷酸酶的重要部分，在肝功能正常的个体的血液中来源于肝脏和骨骼的碱性磷酸酶各占总碱性磷酸酶的一半。

当骨碱性磷酸酶升高时，总碱性磷酸酶也相应升高，故总碱性磷酸酶也可部分反映骨形成的状态。

骨钙素（0steocalcin，OC）是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，相对于bALP和I型原胶原，它是骨形成过程中产生较晚的标志物，在成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外骨基质，其中一小部分进入到循环中，作用尚不清楚，可能与影响类骨质矿化并在骨重建过程中起反馈作用有关（3）。

破骨细胞骨吸收时0C也会增高，因此有学者认为OC不只是反映骨形成的指标，0C为代表骨转化水平的综合指标。

骨钙素的大N端片段（N-Mid OC，1-43氨基酸）比OC全片段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。

型原胶原两端的非螺旋氨基端肽区（type I collagen cross-linked N-telopeptide，NTX）或羟基端肽区（Type I collagen cross-linked C-telopeptide，CTX）通过吡啶啉（Pyridinoline，Pry）或脱氧吡啶啉（Deoxypyridinoline，D-Pry）将相邻两个I型原胶原分子相连，而羟脯氨酸（Hydroxyproline，HOP）在胶原分子内部通过氢键起稳定胶原纤维的作用。

当I型胶原在赖氨酰氧化酶作用下降解后，即释放出HOP、Pry、D-Pry、NTX和CTX，因此这五个标志物反映了骨吸收过程中的胶原降解。

尿HOP只要10%来至于骨I型胶原降解，特异性差，而Pry、D-Pry在尿液中相对更稳定（4）。

常用的CTX有α-CTX和β-CTX两种，其中β-CTX是α-CTX的异构体，两者均含有I型胶原分子间交联物的重要区段和近似交联物的残基，其结构可保护其不受肾脏降解，稳定性较好（5）。

抗洒石酸酸性磷酸酶-5b（Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAP-5b）是由破骨细胞产生的非胶原蛋白质。

破骨细胞将降解的胶原代谢产物吞入细胞中，并和含有TRAP-5b的细胞囊泡相融合，在囊泡中胶原代谢产物被TRAP-5产生的氧化应激产物所破坏并和TRAP-5b一起从基底外侧的细胞膜分泌到细胞外，因此循环中检测出的TRAP-5b与骨吸收呈正相关（6，7）。

BTMs在不同年龄段及各种代谢性骨病时，及时反映全身骨骼代谢掉的状态和动态变化。

一般认为，他们是反映骨质量变化的重要内容。

骨转换标志物的临床检测BTMs的变异性可分为分析前变异和分析变异两类。

分析变异主要有实验室进行质控，而临床医师在决定检查和结果解读时需要充分考虑分析前变异（II-3，A）。

影响分析前变异的因素分为不可控和可控因素两类（8）。

(1)年龄：儿童和青少年比成年人BTMs水平高，最高值出现在出生后到1岁及青春期中期。

成年后随着年龄增加BTM逐渐下降。

女性绝经后10年再次上升（9）。

(2)绝经状态：BTM在最后一次月经数月后升高，随着绝经年限的增加逐渐下降（10）；(3)性别：老年女性BTMs高于老年男性（11）；(4)骨折：BTMs在骨折后升高，高峰期为2周~12周，可持续达52周（12）；(5)妊娠与哺乳：孕期特别是孕晚期和哺乳期BTMs均明显增高（13）；(6)药物：降低BTMs的有：糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨吸收药物如二膦酸盐。

升高BTMs的有口服避孕药（35岁以上女性会使BTM降低、35岁以下女性无明显影响）、芳香化酶抑制剂、抗惊厥药物和促骨形成药物如重组人甲状旁腺素（14）。

(7)疾病：如甲状腺机能亢进、糖尿病和肝脏疾病等，BTMs通常升高；肾功能不全（CKD3期以上），因肾脏排泄障碍可引起OC、PYD、DPD、NTX、CTX血浓度增加，而bALP、PINP和TRAP-5b(8)卧床、制动或失重：以骨吸收标志物上升为主（15）。

(9)分泌的生理节律：骨吸收标志物如OC，峰值出现在后半夜，谷值出现在下午或傍晚（16）；(10)是否空腹状态：进食会降低某些BTMs，特别是骨吸收标志物所受影响最大（14）。

(11)运动：不同运动类型、强度等均可对BTMs产生影响（17）。

在以上因素中，生理节律、年龄、性别和绝经状态是最重要的影响因素，因此建议收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本，有助于减少分析前变异（II-3，A）。

虽然血液和尿液标本均可用于BTMs检测，为减少个体内变异，应尽量选择血液作为标本（II-3，A）。

通常血液标本用于检测OC、bALP、TRAP-5b、PINP、PICP等。

尿液标本用于检测PYD、DPD （18）。

血清和尿液标本均可用于测定NTX和CTX。

用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）来校正，以BTMs/Cr表示。

参考范围建议各实验室参照35岁~45岁绝经前健康女性的BTMs建立本室的成人参考范围（19）（III，A）。

注意建立参考范围时需受试者的维生素D状态正常，且应避免疾病和药物的影响。

不同实验室的结果比较需谨慎（20）。

结果解读在诊断疾病时，如BTMs超过参考范围上限的1.5倍（21）（III，），可认为骨转换率明显加快，常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤或骨软化等疾病。

推荐指标在疾病诊断和治疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物，在疾病随访、疗效监测时应检测同样的BTMs。

目前国际上多推荐PINP为首选骨形成标志物，β-CTX为首选骨吸收标志物（I，A）。

PINP其特异性好，受生理节律的影响很小，在室温下稳定，且其循环浓度不受饮食和肾功能的影响。

CTX特异性较好，但受肾脏功能、肝脏功能、进食和生理节律影响较大。

众多研究表明这两者是反映抗骨质酥松药物疗效的优秀指标，且已经积累了丰富的骨折风险预测的数据（22，23）。

其他的BTMs也可为临床提供更多的参考信息。

（二）骨代谢调控激素维生素D是调节钙磷代谢的重要激素。

其生理作用主要包括：1、促进小肠对钙磷的吸收；2、促进肾小管钙磷重吸收；3、促进骨钙动员到循环中。

除了调节钙磷代谢之外，维生素D还对免疫系统、神经系统等有重要的作用（24）。