进展性卒中的危险因素及机制

进展性卒中的危险因素及机制摘要】进展性卒中在脑梗死中的发生率较高，约占20%～40%，与疾病的严重程度和转归不良有关，可使卒中病死率增加4倍以上,是死亡的独立预测因素。

本文对进展性卒中的相关危险因素及机制进行了探讨，充分了解这些危险因素将为我们早期干预提供多个靶点，从而有利于降低卒中的致残率和病死率。

【关键词】进展性卒中脑梗死危险因素进展性卒中（stroke in progressive,SIP）的定义在不同文献上有所不同，国外文献一般指发病7天内临床症状和体征逐渐加重的缺血性卒中；国内认为是发病后48小时内神经功能缺损症状逐渐进展或呈阶梯式加重的缺血性卒中[1]。

目前也有学者认为应定义为：卒中发生后，经临床积极、正确干预，导致卒中发生的原发病理过程仍继续进展，神经缺损症状和体征在一段时间内明显继续严重恶化的（缺血性或出血性）卒中。

进展性卒中在脑梗死中的发生率较高，约占20%～40%[2]，与疾病的严重程度和转归不良有关，可使卒中病死率增加4倍以上，是死亡的独立预测因素[3]。

所以充分了解这些危险因素将为我们早期干预提供多个靶点，从而有利于降低卒中患者的致残率和病死率。

1 高血糖高血糖可由既往糖尿病史、应激反应、胰岛素抵抗及医源性因素等引起。

持续高血糖是脑梗死扩大的决定性因素，并且与神经功能恶化相关[4]。

研究报道：糖尿病可使卒中进展的风险增加1.9倍[5]。

王黎萍等[6]研究发现，进展性脑梗死患者高血糖发生率高于非进展者，高血糖患者较血糖正常患者梗死更易进展，且发病后72小时内空腹血糖水平增高与临床神经功能恶化之间呈明显正相关。

高血糖导致卒中进展的机制可能有：①高血糖能促进氧自由基产生和内皮屏障损伤，从而引起血管壁损害，加重脑梗死[7]。

②2型糖尿病患者的高血糖和高胰岛素血症通过抑制组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、促进纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）的合成和释放，从而抑制纤溶系统活性，进而促进缺血性卒中的恶化[8]。

③血糖增高时，血管内皮细胞细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达增加、血清可溶性ICAM-1含量升高，引起广泛的微血管损伤，导致糖尿病患者发生腔隙性脑梗死，而脑组织缺血反过来进一步促进ICAM-1的表达，形成恶性循环，最终导致卒中进展[7]。

④由于脑梗死灶处于缺氧状态，升高的血糖经无氧酵解产生较多的乳酸加重脑水肿和酸中毒，另外脑梗死后产物花生四烯酸在酸性环境中转换成血栓烷A2（TXA2），后者使血管收缩而导致梗死范围扩大[9]。

⑤高血糖引起的血液流变学异常（包括高凝、高黏和低纤溶）使血栓形成风险增加，并影响梗死区侧枝循环，导致病灶体积增大和病情加重，其机制主要是通过二酰甘油—蛋白激酶C通路和多元醇通路的激活而产生作用[10]。

2 血压过低或过高研究发现，卒中后24小时内血压水平与卒中早期神经功能恶化、梗死面积、预后及死亡率之间呈U型关系，即以收缩压180mmHg为基础值，收缩压升高或降低均可使患者病情加重，以舒张压100mmHg为基础值的研究也得出相似结论[11]。

急性卒中患者均有一段时间的血压增高，持续一周左右。

其原因是机体应激引起血中儿茶酚胺短暂升高以及颅内压升高引起的一种反馈性病理生理反应，以维持缺血区的脑灌注，保证侧枝循环。

在脑动脉硬化（尤其是大血管）的基础上，血压下降导致狭窄远端血流灌注下降，半暗带区血供不足加重，并可在侧枝循环不良的部位发生新的梗死。

王洪新等[12]研究发现，进展性脑梗死患者有高血压病史的比例明显大于稳定组，且有高血压病史的进展性脑梗死患者具有病程长、发病后血压较平时低、脉压差小的特点。

王黎萍等[6]研究发现，进展性脑梗死患者平均动脉压较低，其脑灌注较非进展性者差。

这可以解释为什么某些患者尽管血压很高，但血压稍有下降症状即加重。

同时又有报道称发病后36小时内收缩压每增加20mmHg，脑卒中进展的危险性下降0.66[13]。

引起血压下降的原因可能为发病后血管调节功能障碍和（或）不适当的降压治疗及不适当应用血管扩张剂。

而卒中后血压过高又会引起缺血组织的水肿从而引起神经功能恶化。

故急性脑卒中患者降压应慎重，参照国外经验，平均动脉压高于130mmHg或收缩压高于220mmHg时，建议适当谨慎使用降压药[1]。

3 发热脑卒中发热原因包括感染性和非感染性因素。

感染性因素是指梗死前后的感染，非感染性因素是指脑卒中本身引起的体温升高，特别是下丘脑受累引起的中枢性高热。

有报道体温每升高1℃，早期神经功能恶化的相对危险度增高8.2倍[14]。

发热引起卒中进展的机制较为复杂，各种因素相互作用，共同参与了脑缺血后的病理生理变化。

体温升高可能通过影响脑血流、中枢神经系统代谢、神经递质、脑水肿、糖代谢、血小板功能、游离脂肪酸、血脑屏障破坏、蛋白合成、蛋白酶C激活、白细胞聚集、NMDA诱导的神经毒性、PH值、钙聚集、热休克蛋白、细胞骨架蛋白、自由基、脂质过氧化酶、细胞因子、生长因子的改变等等发挥作用。

4 感染和炎症反应多种病原体感染均可参与卒中进展的过程，以单纯疱疹病毒、巨细胞病毒研究较多。

高玉林等[15]认为巨细胞病毒的激活在SIP中起了启动和持续损害作用。

其他病原体还包括肺炎衣原体、幽门螺杆菌、牙龈卟啉单胞菌和血链球菌等。

感染加重卒中的机制包括炎症反应（特征为白细胞数量增加、白细胞黏附聚集和随后发生的活性细胞因子级联反应）、凝血功能亢进、血管内皮功能紊乱、粥样硬化斑块不稳定性增加和促进动脉粥样硬化形成等[16]。

Olah等[17]报道，C反应蛋白（CRP）活性与进展性卒中的进展相关，CRP升高的患者较正常者进展性卒中发生率更高。

5 血管狭窄、动脉粥样硬化斑块及侧枝循环不良研究表明，颈动脉粥样硬化的程度、颈动脉狭窄程度、软斑及溃疡斑是进展性缺血性脑卒中的危险因素[18]。

主要机制是脑动脉主干高度狭窄或闭塞，致远端低灌注，而侧枝循环不良或根本无侧枝循环；同时血管狭窄处往往有不稳定斑块存在，斑块破溃后碎屑入血，形成动脉-动脉栓塞，且破溃处继发凝血，可形成血栓；原发动脉血栓蔓延产生新的狭窄或使原有狭窄的血管产生闭塞，或通过阻断侧枝血管使侧枝循环消失。

6 高凝、抗凝及纤溶减弱、血粘度和纤维蛋白原增高研究发现进展性脑梗死患者凝血和血小板功能明显高于完全性脑梗死患者，而抗凝和纤溶指标显著低于完全性脑梗死患者[19]。

这说明凝血、抗凝和纤溶的改变使缺血半暗带灌注受影响，促使其向梗死发展，神经功能恶化。

另外国内研究亦发现进展性脑梗死患者血液粘稠度、血脂及血纤维蛋白原浓度高于稳定型脑梗死患者[20]。

7 脱水剂研究显示，急性轻中度脑梗死（小面积脑梗死和腔隙性脑梗死）患者，应用甘露醇治疗组较不用组疗效差，表现为治疗后72小时内进展性卒中明显增加，影响患者早期及近中期神经功能的恢复，且越早应用预后越差[21]。

其机制可能为使用脱水剂后造成有效循环血量减少，血液呈高渗、高凝状态，脑局部灌注压降低，缺血半暗带损害加重而使病情进展。

8 血清铁蛋白升高研究发现多数进展性脑梗死患者存在高水平的血清铁蛋白，血清铁蛋白升高者易引起梗死的进展，血清铁蛋白>285ug/L预示脑梗死早期神经功能恶化[6]。

在脑梗死发病48小时内，约有1/3患者的缺血皮质发生再灌注，由再灌注引起的脑组织损伤，导致了部分患者梗死的进展，而在脑缺血再灌注损伤中铁离子超载是一个十分重要的因素，铁离子超载促进了羟自由基大量产生，从而启动脂质过氧化，损伤细胞膜，同时羟自由基通过蛋白交联、DNA断裂或碱基改变而破坏蛋白质和核酸，造成脑水肿和脑细胞坏死等再灌注损伤，故体内铁贮存的增加可促进脑损伤的进展，并影响神经功能的恢复。

9 谷氨酸升高有研究发现，进展性卒中患者血液和脑脊液中谷氨酸浓度明显高于稳定性卒中患者[22]。

谷氨酸浓度升高引起细胞内Ca2+超载，从而诱发一系列生化代谢异常，导致半暗带内神经细胞变性、凋亡，致使卒中进展。

卒中患者谷氨酸水平的升高存在个体易感性，这与体内谷氨酸运载体EAAT2基因的启动因子具有一种高度流行的同质异像体有关[23]。

10 高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸是动脉粥样硬化性血管疾病的独立危险因素已被公认。

王黎萍等[6]研究发现，高同型半胱氨酸很可能是进展性卒中的危险因素之一。

其机制包括损伤内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、影响脂代谢、氧化应激反应及诱导细胞凋亡等。

11 血清NO升高张志琳等[24]研究发现，进展性脑梗死患者血清一氧化氮（NO）水平较稳定性患者明显升高。

NO具有神经保护和神经毒性双重作用。

其毒性作用包括：通过使酶失活，抑制线粒体呼吸，影响细胞能量代谢，造成神经元死亡；影响靶细胞的修复和蛋白质的合成；促进自由基产生，引起半暗带神经元进行性损伤，致使梗死面积扩大。

国外亦有报道，NO与脑卒中后的早期神经功能恶化有关，可能是独立于谷氨酸以外的神经功能恶化的危险因素[2]。

总而言之，进展性卒中的发生、发展是多种因素、多种机制共同作用的结果。

在诸多因素中，既有患者本身的因素，也有治疗方面的因素，充分了解这些危险因素对于我们早期采取防治措施，预防和减缓进展性卒中，降低卒中患者的致残率和病死率具有十分重要的意义。

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