抗心绞痛药

抗心绞痛药
抗心绞痛药
1．掌握硝酸甘油、β-R 阻断剂、钙通道阻滞剂的抗心绞痛作用、作用机制和应用。

2．熟悉硝酸甘油、普萘洛尔合用的优缺点。

3．了解心绞痛发作与心肌氧供和氧耗平衡的关系。

硝酸酯类硝酸甘油 (nitroglycerin; 三硝酸甘油酯)——最常用硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate) 戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate）
β-R阻断剂普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔选择性β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔
钙通道阻断剂硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明血管紧张素I
（ACEI）转化酶
抑制药
尼可地尔、吗多明、双嘧达莫、地拉卓
概述
心绞痛(angina pectoris)，是缺血性心脏病的常见症状；是由冠状动脉供血(供氧) 不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。

冠状动脉供血不足最常见病因是冠状动脉粥样硬化或痉挛。

心绞痛
产生原
因
心肌血氧供给≠ 心肌血氧需求，需求＞供给，代谢物积聚
心绞痛分型1. 稳定型心绞痛 (stable angina) ：诱发原因多为冠状动脉内斑块；常在劳累或情绪激动时发作。

2. 不稳定型心绞痛(unstable angina)：冠状动脉粥样硬化斑块改变、冠状动脉血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。

3.变异型心绞痛：常由冠状动脉痉挛所诱发；常在夜间或休息时发作
防治途径1. 治疗：↓心肌氧耗；↑心肌血供、氧供。

2. 预防：预防动脉粥样硬化&血栓栓塞形成
抗心绞痛药物发挥疗效的环节1. 舒张冠状动脉：解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环形成而增加心肌供血、供氧；2. 舒张小动脉、小静脉：减轻心脏前、后负荷，↓室壁张力而↓心肌耗氧量；3. 阻断β1-R：↓HR、抑制心肌收缩力而降低心肌对氧的需求。

4. 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢5. 抗血小板、抗血栓
硝酸酯类 (nitrate esters)
常用药物硝酸甘油(三硝酸甘油酯)——最常用；硝酸异山梨酯；单硝酸异山梨酯；戊四硝酯
药理作用1. 扩张外周血管(小静脉强于动脉), 改变血流动力学，降低心肌耗氧量。

治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑肌，使全身血管舒张。

① 小静脉扩张最显著→ 回心血量↓→前负荷↓→心室容积↓→室壁张力↓; ② 扩张动脉→↓左心室后负荷和左心室作功。

2. 舒张冠状动脉，增加缺血区血供、氧供① 小剂量能解除冠状动脉痉挛，增加血供；② 能选择性舒张心外膜血管和动脉狭窄部位的侧支循环，迫使血流从输送血管经侧支血管较多地流入缺血区，增加缺血区供血量。

3. 重新分配冠脉血流，增加缺血区血流量：舒张容量血管→回心血量↓→心室舒张末期内压↓ →↓室内压对心内膜下层血管的压迫→↑血流从心外膜更多地流入心内膜下层→↑心肌缺血区灌注量。

4. 保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤：硝酸酯类释放一氧化氮（NO), 促进内源性PGI2、降钙素基因相关肽等的生成和释放，这些物质对心肌细胞均具有直接保护作用。

5. 抑制血小板聚集，抗血栓形成
抗心绞痛机制①硝酸酯类作为 NO 供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO. NO 的受体是鸟苷酸环化酶 (GC) 活性中心的 Fe2+；二者结合后可激活GC, ↑平滑肌细胞内 cGMP 含量。

②cGMP → 激活依赖于 cGMP 的蛋白激酶，使细胞内Ca2+↓, 促使肌球蛋白轻链去磷酸化→ 引起血管舒张③硝酸酯类的作用机制与血管内皮细胞释放的扩血管物质-血管内皮舒张因(endothelium-derived relaxing factor, EDRF) 相同，但硝酸酯类药物本身即是NO 的供体，无需借助血管内皮细胞即可产生扩血管作用，故对病变血管仍可产生扩张作用④硝酸酯类和 NO 均能抑制血小板聚集和粘附，具有抗血栓形成作用，有利于由冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛的治疗。

临床应用是缓解心绞痛最常用的药物，适用于各型心绞痛防治。

对稳定型心绞痛为首选药。

另外，也用于急性心肌梗死、心衰。

释放的 NO 兼有抑制血小板聚集作用。

硝酸甘油舌下给药可缓解心绞痛急性发作；起效很快，且半衰期短 (1-3分钟)
不良反应不良反应轻，临床应用安全。

1. 血管舒张反应：最常见。

面红、头痛、眼内压升高；大剂量→体位性低血压→晕厥、反射性HR↑. 2. 耐受性：连续用药产生，停药1-2W 可恢复。

【可能机制】细胞内生成NO需要-SH, 硝酸酯类使细胞内的 -SH 氧化，造成 -SH 耗竭。

【克服方法】调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量及间歇给药法；用药间隔时间应超过 8h; 给予含-SH 药物。

3. 反射性心动过速，偶可引起心绞痛发作； 4. 超剂量：高铁血红蛋白血症；可被亚甲蓝所逆转。

5. 耐药性和停药综合征，如长期大剂量治疗时突然停药可引起心绞痛发作。

β-R阻断剂
抗心绞痛原理1. 降低心肌耗氧量：β1-R 阻断→ 心肌收缩力↓ →HR↓→ BP↓ →左心室后负荷↓→ ↓心肌耗氧量2. 改善心肌缺血区血液供应① ↓心肌耗氧量；通过冠脉血管的自身调节机制，非缺血区的血管阻力↑, 而缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性扩张状态→促使血液流向已代偿扩张的缺血区→↑缺血区血流量；② β1 –R 阻断→ HR↓→ 心舒张期
↑→冠脉灌注时间↑→有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区→缺血区血供↑3. 改善心肌代谢：阻断β–R →↓脂肪分解酶活性→↓心肌 FFA 含量；改善心肌缺血区对 glucose 摄取，保护缺血区线粒体的结构和功能，维护缺血区 ATP产生和能量供应。

4. 促进氧合 Hb 解离，增加组织供氧：促进氧合 Hb 结合氧解离→↑组织 (包括心脏) 供氧
临床应用普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳定型及不稳定型心绞痛；可降低硝酸甘油用量、减少心绞痛发作次数。

普萘洛尔亦可与硝苯地平合用
注意事项普萘洛尔不宜用于变异型心绞痛。

阻断β1-R → α-R 占优势→ 冠状动脉收缩→↓心肌供血
作用
机制
示意
图
钙通道阻滞药
代表
药物
硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明
药理作用及机制1. 降低心肌耗氧量① 扩张血管，减轻心脏负荷；② 抑制心肌收缩力，减慢HR; ③ 拮抗交感神经活性。

2. 增加心肌的血液供应① 扩张冠脉：是目前作用最强的冠脉扩张药。

② 促进侧支循环开放；③ 抑制血小板聚集。

3. 保护缺血的心肌细胞：心肌缺血→ Ca2+ 在细胞内聚集→细胞内 Ca2+ 超负荷→ 线粒体肿胀→ 氧化磷酸化功能丧失。

（本药阻断Ca2+ 内流，保护了线粒体的结构和功能，使缺血心肌得以存活→ 保护心肌细胞作用）
临床应用各型心绞痛均有效，尤其适用于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛；因其有显著解除冠状动脉痉挛的作用。

与β-R 阻断剂合用效果显著
心绞痛的联合用药
β-R 阻断剂+硝酸酯类1. 两类药协同降低心肌耗氧量；2. β-R 阻断剂能对抗硝酸酯类所引起的反射性HR↑和心肌收缩力增强；3. 硝酸酯类可降低β-R 阻断剂所致的外周血管阻力增加、心室容积扩大和心室射血时间延长；4. 两类药合用可互相取长补短，合用时用量减少，副作用也减少；5. 合用时宜选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。

硝酸酯类+钙通道阻滞药两类药合用后扩张血管作用↑; 硝酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞剂主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作用；因此，两类药合用既合理，又有效。

注意：硝苯地平可导致反射性心动过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝酸酯类合用时要慎重。

此类联合用药最好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良好疗效。

钙通道阻滞药+β-R 阻断剂二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；特别是硝苯地平与β-R 阻断剂合用更为安全。

β-R 阻断剂可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速；钙通道阻滞药可抵消β-R 阻断剂的收缩血管作用。

临床证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动时 HR 显著加快者最适宜。