质量管理体系QM

一、质量管理体系概述

1、质量管理体系的发展过程：质量检验阶段（事后把关）、对生产过程的质量控制（质量

是检验出来的，不是生产出来的）、建立并有效实施质量管理阶段（全过程控制）

2、基本概念

质量（Quality）：为符合固定用途所具有的一系列固有特性的程度。

质量管理体系（Quality Management Sistem，QM）：指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的质量活动。

质量保证（Quality Assurance，QA）：是质量管理的一部分，是指为达到质量要求应提供的保证。

质量控制（Quality Control，QC）：也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。

药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）：作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度的降低药品生产过程污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的产品。

3、质量管理体系的职能

1、高层管理者：制定并维护企业的质量方针，制定质量目标并推动其贯彻实施、为质

量管理体系提供支持。建立组织机构、职责授权、资源配备的讨论和决定、质量管理部门的实施、管理评审和系统持续改进。

二、产品质量实现的要素：人（人员）、机（设施设备）、料（物料）、法（方法）、环（环

境）、测（检测）等方面内容。

1、机构与人员

人员资质：个人学历、工作经验、所接受的培训。生产管理负责人：药学或相关专业本科文凭（或中级技术职称、执业药师）、三年以上药品生产、一年以上药品生产管理经验，接受过所生产产品相关的专业知识培训。质量管理负责人：药学或相关专业本科文凭（或中级技术职称、执业药师）、五年以上药品生产质量、一年以上质量管理经验，接受过所生产产品相关的专业知识培训。质量受权人：药学或相关专业本科文凭（或中级技术职称、执业药师）、五年以上药品生产质量从事过生产过程控制和质量检验工作、具备必要专业理论知识、产品放行培训。

人员职责：

质量受权人：2012版GMP新引入的概念。

人员培训：基础培训内容、针对性培训内容；上岗培训；培训文件：培训教材、培训计划、培训方案、培训记录、测试卷、培训总结。

2、厂房设施与环境控制

厂房设施：通用原则、生产区、仓储区、质量控制区、辅助区。

环境控制：

洁净级别的划分：A/B/C/D

悬浮粒子限度标准：见书33页

微生物限度标准：

洁净区的监测：

尘埃粒子：0.5um，5um

微生物：沉降菌、浮游菌、表面微生物

压差：洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间压差应不低于10pa，相同洁净度级别不同功能区域应当适当保持压差梯度。

温湿度：应当保证操作人员的舒适性。

3、设备：生命周期、生命周期的管理要素、设备文件管理

4、物料和产品管理：管理要素、基础管理原则（物料标准管理、物料标识管理（物料

名称、物料代码系统、物料批号系统）、物料质量状态管理（待验、合格、不合格、已取样））。流程管理原则（供应商管理和采购管理、物料接收管理、物料贮存管理、物料和产品放行管理、物料发放和成品发运的管理）。运输条件确认（线路、容器、过程的确认）、不合格物料和产品、退货或召回产品的管理（销毁、返工、重新加工、退回供应商、重新销售、回收）。

5、产品工艺管理：技术转移、中间控制、返工、重新加工、药品生产工艺规程、生产

现场的物料、工序、设备清洁、清场、人员卫生管理、委托生产。

6、质量控制、物料和产品放行：

7、确认与验证（86-128页）

三、质量保证要素

1、变更管理

a企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

b 应当建立操作规程、规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、

厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施，质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

c 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对

产品质量潜在影响的程度将变更分类（主要变更、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学的依据。

d 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实

施职责，最终由质量部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。

e 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影

响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

f 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。

g 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。

h Ⅰ级变更程序（不涉及注册的变更程序）；Ⅱ级变更程序（涉及注册的变更程序）；

委托生产的变更应依据委托方和受托方所签署的协议进行，但最低限度是Ⅱ级变更需要报告委托方并经过委托方获得药品监督管理部门的批准后，受托方才能实施。

所有涉及注册的变更都应通过药监部门的批准。

2、偏差管理

偏差指偏离已批准的程序、文件或者标准的任何情况。OOS异常情况中的不合格数据。OOT异常情况中的合格数据。2.偏离质量检验规定的标准按照OOS管理，偏离生产（广义）的标准、操作程序等的按照偏差处理。3、应采取紧急措施，防止偏差的继续扩大或恶化，并及时（一般1天，按文件规定处理）报告给部门领导及质量部负责人，成立跨职能团队。启动偏差程序，一般在30天内关闭偏差。4、重大偏差：对工艺、安全、环境有负面影响，可能影响产品质量并导致产品不合格的偏差，对产品质量有影响的重大偏差相关文件应长期保存，一般偏差文件应保存到有效期后一年。5、跨职能团队的职责：偏差调查、偏差评估、启动CAPA程序。6、纠正措施是指偏差发生后采取的改正措施。纠正和预防措施是指预防偏差再次发生的措施。

1、各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操

作规程，防止偏差的产生。

2、企业应当建立偏差管理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及

所采取的纠正措施，并有相应的记录。

3、任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范

围、对产品潜在影响的程度将偏差分类（如重大偏差、次要偏差），对重大偏差

的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，

必要时应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

4、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况

均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大

偏差应当由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调

查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施

防止类似偏差的再次发生。

5、质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的记录和文件。

6、纠正和预防措施（CAPA）：常见的偏差纠正行动包括降级，返工，销毁，重新包

装，重新贴签等；常见的纠正预防措施包括修改程序文件，重新培训，改进相

关的系统等。

3、产品质量回顾

1、应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以

确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良

趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应

当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照

产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂，液体制剂和无菌制剂等。

2、回顾分析应当有报告。

3、企业应当至少对下列情形进行回顾分析；

一、产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

二、关键中间控制点及成品的检验结果；

三、所有不符合质量标准的批次及其调查。

四、所有重大偏差及其调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

五、生产工艺和检验方法等的所有变更；

六、已批准或备案的药品注册所有变更；

七、稳定性考察的结果及任何不良趋势；

八、所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

九、与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

十、新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

十一、相关设备和设施，如空调进化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

十二、委托生产或检验的技术合同履行情况。

4、应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再

确认或再验证的评估意见及理由，并及时有效的完成整改。

5、药品委托生产时，委托方和受托方应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾

分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。

4、投诉

5、召回

6、自检和接受外部检查

1、质量管理部门应当定期对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是

否符合本规范的要求，并提出必要的纠正和预防措施。

2、自检应当有计划，对机构与人员，厂房与设施，设备、物料与产品、确认与验

证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与受托检验、产品

发运与召回等项目进行定期检查。

3、应当由企业指定的人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家

进行独立的质量审计。

4、自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察

到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报

告给企业高层的管理人员。

5、自检应定期进行：一般至少一年一次。

7、纠正措施和预防措施

1、企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检

查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的

深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进

对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

2、企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：

一、对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以

及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量质量问题。必要

时应当采取适当的统计学方法。

二、调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；

三、确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生。

四、评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；

五、对实施纠正和预防措施过程中所发生的变更应当予以记录；

六、确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；

七、确保相关信息及纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。

3、实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由直来那个管理部门保存。

四、质量风险管理

质量风险管理最早是FDA在2002年≤21世纪GMP≥一书中提出的。中国药典2010

年版开始引入这一概念，并于2011年3月1日生效。

1、质量风险管理是在整个产品生命周期中，采用前瞻和回顾的方式，对质量风险进行

评估、控制、沟通、审核的系统过程。

2、应当根据科学的只是及经验对质量风险进行评估，以保证产品的质量。

3、质量风险，管理的过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的

级别相适应。

4、职责

决策者：建立质量风险管理的机制，确保相应的资源保障。

工作小组：风险管理的实施。

5、质量风险管理模式图

风险评估、风险控制、风险审核、文件和沟通。

6、质量风险管理流程（见书206）

风险评估（风险识别、风险分析、风险评估）、风险控制（风险减低和风险接受）风险沟通、风险回顾（审核事件）

7、质量风险管理步骤的详细说明

8、工具介绍

常用工具：流程图、图形分析、鱼骨图、检查列表。

风险排列和过滤RRF：矩阵图、RRF列表。

初步危害分析PHA：

失败模式效果分析：（FMEA）风险得分=严重性*可能性*可侧定性

危害分析和关键控制点（HACCP）

过失树分析（FAT）

9、在企业和管理机构的应用：研发、质量管理等药品生产全过程。

五、质量管理系统文件

记录：批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标

准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其它重要文件应长

期保存。

1、文件体系结构：政策、指导文件、操作规程、记录。

2、文件管理生命周期：文件起草、审核、批准、文件的发放培训生效、失效、文件存

档、定期回顾。

3、文件种类

1、主文件

2、操作规程

经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品

生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。

3、质量标准

是质量评价的基础，是保证产品质量安全性、有效性和一致性的重要因素。包

括物料质量标准、中间产品和待包装产品质量标准和成品质量标准。

4、工艺规程

1、每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格

的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当有经

批准的工艺为依据。

2、工艺规程不得任意更改。如需更改、应当按照相关的操作规程修订、审核

和批准。

3、2010版药典要求工艺规程包括如下内容：生产处方、生产操作要求、包装

操作要求。

5、批记录

1、2010版药典规定：批记录是指用于记述每批药品生产、质量检验和放行审

核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

2、批记录包括：批生产记录、批检验记录、批包装记录、药品放行审核记录、

其它与本产品有关的相关记录文件。