基于受体的药物设计和发现方法
医药研发中的计算机辅助药物设计方法
医药研发中的计算机辅助药物设计方法在当今的医药研发领域中，计算机技术的应用日益广泛，其中计算机辅助药物设计方法成为研究人员的重要工具。
本文将介绍几种常见的计算机辅助药物设计方法及其在医药研发中的应用。
一、分子对接技术分子对接技术是一种计算机模拟的方法，用于预测药物分子与受体之间的相互作用。
该方法通过计算药物分子与受体之间的亲和力和结合位点，可以预测药物分子是否能够与受体结合并发挥作用。
在药物研发中，分子对接技术可以帮助研究人员筛选出具有潜在临床应用的候选药物。
二、药效团筛选技术药效团筛选技术是一种基于药物分子拓扑结构和物化性质的计算机辅助方法。
通过将已知具有药效的分子进行结构分析和模拟，可以确定与特定疾病相关的药效团。
接下来，研究人员可以使用药效团筛选技术在已知的化合物库中找到与目标药效团相匹配的化合物，这些化合物可能具有相似的药物活性。
三、定量构效关系(QSAR)模型定量构效关系模型是一种基于统计学方法和药物分子描述符的计算机辅助方法。
它可以通过分析药物分子结构和物化性质之间的关系，将药物分子的结构特征与其药效进行定量关联。
通过建立QSAR模型，研究人员可以预测尚未合成的化合物的活性，从而指导合成和筛选工作，提高药物研发效率。
四、药物分子动力学模拟药物分子动力学模拟是一种通过计算机模拟方法研究药物分子在受体中的动态行为的技术。
该方法可以模拟药物分子与受体之间的相互作用过程，帮助研究人员了解药物的作用机制以及受体的结构与功能。
通过药物分子动力学模拟，研究人员可以探索药物与受体之间的相互作用细节，为药物设计和优化提供理论依据。
五、化学信息学方法化学信息学是一种综合运用化学、统计学和计算机科学等多学科知识的领域。
在药物研发中，化学信息学方法可以用于药物分子库的筛选、药物作用机制的预测和药物剂量的优化等方面。
通过分析大量的化合物信息，研究人员可以发现新的药物靶点和候选化合物，加速药物研发的进程。
总结起来，计算机辅助药物设计方法在医药研发中发挥着重要作用。
受体结构的研究及其在药物设计中的应用
受体结构的研究及其在药物设计中的应用自从人类掌握了基因序列解读技术，开启了药物设计的全新时代。
药物设计的研究一直是一个十分庞大而微妙的话题，因为它涉及到了不同方面的知识。
这其中最重要的就是受体结构的研究。
受体结构的研究对药物设计起到了至关重要的作用。
接下来，我们将通过这篇文章来深入了解受体结构是怎样被研究的，以及它在药物设计中的应用。
一、受体结构是什么受体的结构是指它所拥有的各种精细的分子结构。
受体是细胞内的蛋白质，它们的作用是承受相应物质化合物的信号并将其转化成各种生物学反应。
受体分为离子通道受体和G蛋白偶联受体。
离子通道受体，是膜蛋白中负责离子通讯的蛋白受体。
它们的效应非常快速。
神经系统就是靠他们与离子通讯来实现通讯的。
G蛋白偶联受体的转变过程比较慢，靠的是传递给胞内代谢的信号。
G蛋白偶联受体激活后，能够使通过环磷酸腺苷（c-AMP）的次生信号而调节细胞内生物信息素的生产以及相应的细胞内的反应。
不同的受体具有不同的结构，因此在药物的研发中需要考虑药物分子与受体之间的化学作用。
但是，由于受体结构的高度特异性以及其在细胞膜上的位置，这个任务并不容易。
因此，研究人员不得不借助现代化学、生物学以及生物技术等多种新技术来解决这个问题。
二、受体结构的研究现代技术的发展，为受体结构的研究提供了一系列新的方法和技术。
其中最重要的一项技术就是X射线晶体学。
晶体学与大多数人们对受体结构的理解有所不同。
当晶体学被用于研究药物分子和受体之间的化学作用时，晶体学技术的优势就显而易见了。
基于晶体学技术的研究方法已经被广泛应用于受体研究中。
晶体结构是指将受体和药物分子蒸发至形成晶体，进而进行X射线晶体学研究。
在通过X射线晶体学研究受体结构后，科学家们可以通过多种计算机技术来预测药物分子和受体化合物的结合方式。
三、受体结构在药物设计中的应用有了对受体结构的深入理解，药物设计的研究人员可以通过有针对性地分析包括受体在内的多种生物信息学标志。
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
根据受体结构进行药物设计研究
根据受体结构进行药物设计研究Ξ嵇汝远 曾繁星 唐 赟 蒋华良 陈凯光(中科院上海药物研究所 上海 200031)摘要 计算机辅助药物设计可区分为直接和间接药物设计方法。
如果受体蛋白的三维结构已经阐明,便可根据与配体的作用位点而设计相应新药结构;如果受体的三维结构尚不知,则从与受体相作用的一系列配体以推测受体的作用位点。
本文介绍本实验室应用这类方法试行设计新药的研究。
关键词 受体 计算机辅助药物设计 石杉碱甲 千金藤啶碱 羟甲芬太尼中图分类号 O62918 α1 计算机辅助药物设计近年来应用一些邻近学科的现代成果和灵敏技术,开始探索合理化设计新药的途径[1],力求减少过去寻找新药的盲目性。
生命活动包括无数生化反应,这些化学反应通过酶催化,许多药物的药理效应是由于干预酶反应的结果。
受体[2]是生物体细胞的一种特异性大分子,内源性的生理活性物质在极低浓度就能与其相互作用,生成可逆性复合物,并进一步启动功能性变化,产生生命的某种活动。
外源的药物也作用在同一受体,产生药理效应。
虽然酶与受体是相异的物质,但其主要组分都是蛋白质,与体内生理活性物质或与外来的药物的相互作用也很相似,因而在设计药物时,对酶和受体,乃至于离子通道、抗原等,都可看作受体物质。
体内的生理活性物质包括激素、神经递质等,以及外源的药物等,都是小分子物质,称为配体(Iigand)。
在产生生物作用时,配体先与受体结合(b inding)。
受体分子内与配体结合的部位(b inding site)[3]是蛋白质的某几个氨基酸残基,结合的方式包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华引力、电荷转移复合等。
配体与受体的结合部位的三维结构愈契合,也即两者结构相补,结合力将愈强,产生的生物作用便也愈强。
从这个原理出发,通过计算机的理论模拟、计算和预测等,近年逐渐发展了计算机辅助药物设计方法[4]。
药物设计的方法,一般可区分为直接设计方法和间接设计方法。
直接药物设计是受体的三维结构,甚至配体和受体所成复合物的三维结构已经阐明、可根据受点的一些基团与配体相互作用的方式设计药物的结构。
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用曹冉, 李伟, 孙汉资, 周宇, 黄牛*(北京生命科学研究所, 北京102206)摘要: 近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。
然而, 如何有效地利用生物大分子的结构信息, 进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物, 还需要进一步开发精确计算受体−配体结合自由能的方法。
近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟, 基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。
本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述, 包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等, 同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨, 提出了切实可行的处理策略。
关键词: 基于受体结构的药物分子设计; 计算化学; 分子力学; 分子动力学; 结合自由能; 成药性; 分子对接中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 07-1041-12Computational chemistry in structure-based drug designCAO Ran, LI Wei, SUN Han-zi, ZHOU Yu, HUANG Niu*(National Institute of Biological Sciences (Beijing), Beijing 102206, China)Abstract: Today, the understanding of the sequence and structure of biologically relevant targets is growing rapidly and researchers from many disciplines, physics and computational science in particular, are making significant contributions to modern biology and drug discovery. However, it remains challenging to rationally design small molecular ligands with desired biological characteristics based on the structural information of the drug targets, which demands more accurate calculation of ligand binding free-energy. With the rapid advances in computer power and extensive efforts in algorithm development, physics-based computational chemistry approaches have played more important roles in structure-based drug design. Here we reviewed the newly developed computational chemistry methods in structure-based drug design as well as the elegant applications, including binding-site druggability assessment, large scale virtual screening of chemical database, and lead compound optimization. Importantly, here we address the current bottlenecks and propose practical solutions.Key words: structure-based drug design; computational chemistry; molecular mechanics; molecular dynamics; binding free energy; druggability; molecular docking众所周知, 化学小分子药物是通过与体内的生物大分子靶点结合, 进而影响其生物功能来发挥药收稿日期: 2013-03-04; 修回日期: 2013-04-23.基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划) 资助项目(2011CB812402).*通讯作者 Tel: 86-10-80720645, Fax: 86-10-80720813,E-mail: huangniu@ 效[1]。
基于GABA受体的药物设计与靶向治疗研究
基于GABA受体的药物设计与靶向治疗研究GABA是众所周知的一种神经递质，它能够在神经元之间传递信息，控制大脑在情绪、认知和行为方面的功能。
GABA的作用原理是通过与细胞表面上的GABA受体结合，调节神经元的激活水平。
这些GABA受体包括了GABAA受体和GABAB受体，其中GABAA受体是最常见的靶点之一，正因为如此，许多药物研究都集中在GABAA受体的控制上。
以乙酰胆碱为例，乙酰胆碱为一种神经递质，他可以将信息传输给神经元之间及神经元和肌肉细胞之间的信号传递的交界口，又叫突触。
这种信号传递在神经系统中非常重要，它调节了身体的多种功能，如意识、节律以及手部和眼部运动。
研究者们通过研究乙酰胆碱和多巴胺的复杂反馈作用，来寻找一种新的治疗抑郁症和情感疾病的方法。
在过去的几年里，GABA受体上的一些合成材料已经成为巨大的焦点，这使得我们有望通过新的化学方法和基于分子的技术来开发出更有效的GABA类药物。
首先，目前最有效的GABAA受体激动剂是苯二氮䓬类，但是，大部分苯二氮䓬类药物都会导致各种各样的副作用。
更严重的是，这些药物还很容易成瘾，导致患者很难从中自由。
因此，研究人员正在努力寻找更可靠的激动剂，以及其他更适用于不同类型疾病的药物。
在过去的几十年中，关于GABA受体的研究已经增加了许多新的论述，比如说一些具有镇静作用的药物，比如异丙酚和丙唑酚等等，都是通过影响GABAA受体来抑制神经活动的。
最有意思的是，目前的研究还表明，glutamic acid decarboxylase或者GAD，是一种能够影响大脑内GABA水平的酶，它可以用来改变神经元的GABA水平来治疗某些疾病。
在可供使用的药物领域，对于一些神经系统相关的疾病，我们已经有了一些突破性的进展，比如说一些广谱的GPCR激动剂已经被开发出来，并且这些激动剂可以分别作用于不同种类的GABA受体。
这就为广大的科学家和研究者提供了一个全新的GABA制剂研发路径。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
基于受体的药物设计流程
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药物发现的途径与方法
五、从药物代谢物中寻找
6
七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用）
许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了 新的适应症。
临床偶然发现的新活性化合物
7
八、组合化学和高通量筛选 九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）
通常采用计算机辅助设计方法基于 “锁钥原理” 进行。
药物 开发 中的 生物 电子 等排 体
经典的生物电 子等排体
1. 一价生物电子等排体修饰
2. 二价生物电子等排体修饰
…………
5. 等价环生物电子等排体修饰
非经典的生物 电子等排体
非经典的生物电子等排体不仅包 括经典生物电子等排体以外具有 相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体，还包括疏水性、电性 和空间效应等重要参数相近，并 有相似或相拮抗生理作用的生物 电子等排体。因此这类等排体涉 及的范围相当广泛。
H
CH3
N OH H
CH3
改 造
Cl
Cl
H
CH3
N OH H
CH3
异丙肾上腺素 （治疗哮喘）
改
H
CH3
造
N OH H
CH3
（活性消失） 丙萘洛尔
合成中偶然用a萘酚代替b-萘酚
3,4-二氯肾上腺素 （活性降低）
H
CH3
O
N OH H
CH3
普萘洛尔（作用相反）
2
二、从天然化合物的活性成分中获得
3
三、以现有突破性药物作先导
联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿 药与β-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。
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七、定量结构-活性关系（QSAR）
SYBYL详细讲义
(J. Med. Chem., 1999, 42 (3), pp 458–477)
QSAR with CoMFA®
建立3D-QSAR模型(CoMFA)
• CoMFA流程： 数据集设计 3D构象生成 手动分子叠合 分子场计算 计算并生成模型 解释并分析结果 预测生物活性
Topomer CoMFA®
Surflex-DockTM
分子对接和虚拟筛选
•
新特性(最新的Surflex-Dock, v2.3，具有了更强大的功能 )
– Surflex-Dock的打分函数参数可以调整，有针对性的提高对研究体系 的预测准确性 Surflex-Dock对接多肽配体。肽链长度：23，初始构象：NMR实验 数据支持
快捷方便地建立3D -QSAR模型
•Topomer CoMFA：是CoMFA与Topomer技术的联合
–不需要叠合的3D-QSAR –快速、高效、容易上手
•Topomer的产生
–完整的分子被分成两个或多个碎片，并生成碎片的三维构象 –碎片上被断开的可旋转键，被叠合到三维空间的一个固定的矢量 上，碎片的位置和取向也随之变化 –碎片构象按照一定经验规则进行调整，得到Topomer
计算机辅助药物设计与 SYBYL软件的应用
SYBYL -- 致力于为用户提供分子模拟和药物设计的全面解决方案
源资信息科技(上海)有限公司
Tripos公司计算机辅助药物设计软件－SYBYL®
一．基于配体的药物设计 二．基于受体的药物设计 三．结构生物学 四．组合库设计 五．化学信息学
SYBYL®
药物设计与分子模拟专业软件
Ligand-Based Design
基于配体的药物设计
•构效关系和ADME研究 –Topomer CoMFA –Topomer Search –QSAR with CoMFA –Advanced CoMFA –Surflex-Sim™ –HQSAR™ –VolSurf™ –Almond™ –Distill™ –ClogP/CMR™ •药效团分析与分子叠合 –GALAHAD™ –Tuplets™ –GASP™ –DISCOtech™
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基于受体的药物设计和发现方法
药物设计和发现一直是医药领域最重要的课题之一。
针对不同的疾病，药物设
计需要有专门的方法。
其中，基于受体的药物设计和发现方法是最常用的方法之一。
这种方法主要是通过对受体的研究和理解，来设计和发现具有针对性的药物。
本文将探讨基于受体的药物设计和发现方法的原理及应用。
一、基于受体的药物设计方法
受体是指细胞膜上或细胞内的一种特殊蛋白质，它的作用是将一种化学信号转
换成生化或生理反应。
探究药物与受体之间的相互作用，是发现高效治疗方案的重要方法之一。
基于受体的药物设计方法主要分为四种：构象法、方法学法、聚合物法和分子对接法。
1.构象法
构象法是一种药物设计方法，通过分析受体结构及其功能，利用计算机模拟技
术研究分子的构象变化和相互作用，找到药物与受体之间的结合位点。
同时，可以针对具有特定构象的药物与受体进行研究，揭示药物与受体之间的作用机制。
2.方法学法
方法学法是一种基于生物活性分子的一系列分子细胞学、免疫学、普通药物学
等技术，开发并评估某一个新分子修饰或合成后最终产生的各个物理或化学特性，以进行理论验证，预测分子的生物效应，开发合适的药物。
3.聚合物法
聚合物法是一种利用高分子材料作为药物载体，将药物与受体结合起来，进行
缓释和控释的药物设计方法。
通过合成具有特定结构的高分子材料，可以使药物渐进地释放，提高药物的稳定性和生物可利用性。
4.分子对接法
分子对接法是基于药物分子与受体结构的一种计算机模拟技术，通过对药物分
子与受体结合的结合位点进行分析，从而设计出具有高亲合力的药物。
分子对接技术可以减少药物的开发时间和成本，提高新药发现的成功率。
二、基于受体的药物发现方法
基于受体的药物发现方法在新药发现领域发挥着重要的作用。
一般来说，基于
受体的药物发现方法包括三个步骤：受体筛选、高通量筛选和动物实验验证。
1.受体筛选
受体筛选是首先对受体进行筛选，确定要研究的受体。
一般来说，确定受体需
要考虑细胞类型、受体的广泛性和选择性等因素。
受体筛选也需要考虑药物的生物活性、药物代谢和药物毒性等因素。
2.高通量筛选
高通量筛选是基于受体的药物发现方法的重要步骤。
它可以帮助快速筛选出具
有高亲合力和生物活性的药物分子。
高通量筛选可以利用计算机辅助设计，稳定、高产的细胞系或生物合成技术来提高快速筛选的效率。
高通量筛选可以对药物的微量组分进行检测和确认。
3.动物实验验证
动物实验验证是最后一个步骤，是对药物的生物学特性和副作用进行数据验证。
动物实验验证包括药理学、生化学、毒理学和临床实验等方面。
这些实验可以从药物的生物学和药物剂量等方面提供有力的证据，从而确定药物的疗效和安全性。
基于受体的药物设计和发现方法是一个复杂、系统和具有挑战性的领域。
不断
发展的研究手段，不断丰富的数据资源，为药物设计和发现提供了新的机会和挑战。
未来，基于受体的药物设计和发现方法将会成为一种更加高效、可预测和高度个性化的方法，为药物研发提供有力的技术和工具支持。