NASH患者肝移植指南
非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)
附件非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）一、适用范围本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供技术建议。
本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。
在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
本指导原则将基于科学研究进展进一步更新。
鉴于NASH 治疗药物临床研发中关键要素的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。
二、概述本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。
关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则。
（一）定义非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，—1 —NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholic fatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。
NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。
（二）流行病学NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。
2019年ESPEN肝病营养指南解读(全文)
2019年ESPEN肝病营养指南解读（全文）2019年欧洲临床营养和代谢学会（the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）继1997年[1]、2006[2]年和2009年[3]之后，又一次更新了肝病临床营养指南。
十余年间大量基础和临床研究为指南更新提供了证据，需要通过专家团队进行汇总分析，最终转化为指导意见。
中华医学会2019年同时发布了《终末期肝病营养指南》，而2018年欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）首次发布了《慢性肝病营养临床实践指南》，肝病患者营养管理得到空前的重视。
一、指南修订的历程和意义此次指南更新历时2年余，分为总论、急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、酒精性脂肪性肝病（alcoholic steatohepatitis，ASH）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、移植与外科和营养相关肝损伤（nutrition associated liver injury，NALI）七个部分。
2016年11月24日在斯洛文尼亚首都卢布尔雅那召开第1次会议，形成106条推荐意见和声明，并对证据进行分级。
2017年经过数轮网络投票筛选，2018年对部分证据进行更新和补充，最终提出了85条推荐意见和17条声明。
该版指南把肠内和肠外营养综合起来进行意见推荐，不再单独阐述，提高了指南推荐意见的可操作性和便捷性。
此外，首次对NASH、肝硬化合并骨病、肝硬化合并肥胖、肝硬化合并肌少症和NALI等方面提出指导意见，而且对ALF、ASH、移植和外科等相关内容进行了更新和补充，更凸显了指南的延续性和整体性。
二、营养风险评估的实施指南推荐意见46和47首次建议成立包括医师、营养师、护士和药剂师在内的多学科团队共同实施营养管理，从而规范和提高营养管理质量，改善长期预后。
NAFLD的治疗策略
17
NASH已成为肝细胞癌 仅次于慢性病毒性肝炎的常见病因
在德国肝病和胃肠科进行的一项研究中， 肝细胞癌常见的病因
NASH 24%
研究方法： 入选2007年2月至2008年3月在肝病和胃肠 科就诊的成人肝细胞癌（HCC）患者 （n=162），评估肝癌的病因及代谢综合 征（MS）的流行和相关特征。
HCV 23.3%
Chun-Jen Liu. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2012;27 :1555–1560
13
非肥胖人群NAFLD的危险因素
Chun-Jen Liu. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2012;27 :1555–1560
Luisa Fernanda Santos, et al. Rev Col Gastroenterol 2010; 25 (4): 374-391 2
NAFLD的定义 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰 岛素抵抗( insulin resistance, IR)和遗传易感密 切相关的代谢应激性肝脏损伤。
≈15%1
2015年我国HBsAg携带
1. Jian-Gao Fan. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013; 28 (Suppl. 1): 11–17 2. 庄辉.我国肝病防治的主要成果和最新进展. 医师报，2011-08-20 7
率有望降到6%以下2
8
近几年，NAFLD引起国际的持续重视
2009 2011 2012 2013 2014
9
关于NAFLD的关注热点
1. 非肥胖人群的NAFLD风险 2. NAFLD发展为肝癌的风险
《2020年欧洲临床营养和代谢学会实践指南：肝病的临床营养》解读
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｕｒｏｐｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ： （ ） Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｕｎｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ８１７７４０８２
： ， （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０２０ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＥＳＰＥＮ ｉｓｓｕｅｄ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ＥＳＰＥＮ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ
识１００％ ），对肝硬化患者的发病率和病死率均产生很大的影 响，是肝硬化预后不良的独立预测因素［１１］，研究［１２ －１３］显示，患 营养不良／ 肌肉减少症（少肌症）的肝硬化患者为２０％ ～ ６０％ ， 因此准确评估患者的营养状况至关重要。２０１５ 年ＥＳＰＥＮ 营养 不良共识［１４］建议需先经有效的营养风险筛查工具识别可能具 有营养不良风险的肝病患者，新指南也明确声明应使用经过验 证的工具筛查患者营养不良状况［１５ －１６］（强烈共识９３％ ）。
非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则试行
非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）目录1. 适用范围 (2)2. 概述 (2)2.1 定义 (2)2.2 流行病学 (3)2.3 治疗药物 (3)3. 临床试验设计 (3)3.1 总体考虑 (3)3.1.1 受试者 (3)3.1.2 终点指标评价 (4)3.1.3方法学考虑 (6)3.2 不同研发阶段具体考虑 (7)3.2.1 临床药理学研究 (7)3.2.2 探索性临床试验 (7)3.2.3 确证性临床试验 (9)3.2.4 确证临床获益的试验 (9)3.3 安全性评价 (9)1.适用范围本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供建议。
本指导原则只针对NASH伴有显著纤维化的成人患者，不涉及NASH相关失代偿期肝硬化和儿童患者。
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。
在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
本指导原则会基于科学研究进展进一步更新。
鉴于NASH临床试验中关键要素问题的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。
2. 概述本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容，不讨论临床试验设计或统计学分析的一般性问题。
2.1 定义非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。
酒精性肝病诊疗指南方案
酒精性肝病诊断指南酒精性肝病诊断指南2006 年 2 月订正中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病是因为长久大批喝酒所致的肝脏疾病。
早期往常表现为脂肪肝，从而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可引发宽泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭；该病是我国常有的肝脏疾病之壹，严重危害人民健康。
为进壹步规范酒精性肝病的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内相关专家，于参照国内外最新研究成就的基础上，按照循证医学的原则，制定了本《指南》。
此中介绍的建议所依照的凭证等级共分为 3 个级别 5 个等次，见表 l ，文中以括号内斜体罗马数字表示。
表 1 介绍建议的凭证分级凭证等级定义I随机比较试验II-1非随机比较试验II-2分组或病例比较剖析研究II-3多时间系列，显然非比较实验III专家、威望的建议和经验，流行病学描绘本《指南》旨于帮助医生对酒精性肝病诊治作出正确决议，且非强迫性标准；也不行能包含或解决该病诊治中的全部问题。
所以，临床医生于针对某壹详细患者时，应充足认识本病的最正确临床凭证和现有医疗资源，且于全面考虑患者的具体病情及其意向的基础上，依据自己的知识和经验，拟订合理的诊断方案。
因为酒精性肝病的研究进展快速，本《指南》仍将依据需要不停更新和完美。
壹、酒精性肝病临床诊断标准1.有长久喝酒史，壹般超出 5 年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周内有大批喝酒史，折合酒精量＞ 80g/d 。
但应注意性别、遗传易感性等要素的影响。
酒精量换算公式为： g= 喝酒量(ml)×酒精含量(%) × 0.8 。
2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；跟着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。
3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、谷氨酰转肽酶 (GGT)、总胆红素、凝血酶原时间和均匀红细胞容积(MCV) 等指标高升，禁酒后这些指标可显然降落，往常 4 周内基本恢复正常， AST/ALT>2 ，有助于诊断。
NAFLD诊疗指南讲解
2021/3/31
FAN JG. Xinhua Hospital
基本概念
广义的：肝组织学改变与ALD极其相似但 无过量饮酒史的临床综合征。
狭义的：与遗传易感性和胰岛素抵抗密切 相关的代谢应激性肝损伤。
实际的：经典的、特发性、明确损肝因素 所致的、并存其他损肝因素。
范建高博士简介
主任医师、教授、博士(后)导师，上海交通大学医学院附 属新华医院消化内科主任。
上海市肝脏病学会副主任委员，上海市中西医结合器官纤 维化学会副主任委员、中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病 学组组长。
亚太地区脂肪肝专家组成员、原发性肝癌预防专家组成员， 国际动脉粥样硬化学会中国分会理事。
xinhuahospital特殊检查项目?葡萄糖钳夹技术测定ir?通过空腹时肝糖输出量与胰岛素的乘积计算肝脏ir指数?磁共振波谱分析检测肝脏tg含量?双能x线或腹部ct判断体脂含量及其分布类型?双源ct检查心脏和冠状动脉?用于鉴别nafl与nash以及评估肝纤维化的无创伤检查措施例如血清脂联素瘦素凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性超声检查等2018427fanjg
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FAN JG. Xinhua Hospital
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南一、本文概述随着生活方式的改变和肥胖症的日益流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一。
本文旨在提供一份全面而系统的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，为临床医生和研究者提供最新的诊疗策略和研究进展。
本文首先概述了NAFLD的流行病学、病因学和病理生理学，然后从临床表现、实验室检查、影像学诊断以及病理诊断等方面详细描述了NAFLD的诊断流程。
接下来，文章重点介绍了NAFLD的治疗策略，包括生活方式干预、药物治疗以及新兴的非侵入性治疗和手术治疗方法。
本文还讨论了NAFLD患者的管理和随访，以及预防NAFLD的策略。
文章总结了当前NAFLD研究的热点和未来的发展方向，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。
二、疾病概述非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
随着全球肥胖和代谢综合征流行率的增加，NAFLD现已成为发达国家及部分发展中国家慢性肝病和肝硬化最常见的原因，并被认为是导致HCC的第二大病因。
NAFLD不仅影响肝脏，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及慢性肾脏疾病等密切相关。
因此，对NAFLD的深入研究及早期干预具有重要的公共卫生意义。
NAFLD的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查进行综合判断。
临床表现上，多数NAFLD患者无症状，少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异性症状。
实验室检查可发现肝功能异常，但通常无特异性。
影像学检查如超声、CT和MRI等可用于诊断NAFLD，其中超声检查因操作简便、经济无创、可重复性好等优点而成为首选检查方法。
然而，影像学检查难以区分单纯性脂肪肝和NASH，因此对于疑似NASH的患者，建议进行病理学检查以明确诊断。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。