第7版药理学_第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

第四十章大环内酯类、林可霉素类
及多肽类抗生素
基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握红霉素类在抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。

1.2 熟悉林可霉素类抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。

1.3 了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。

2 重点难点[TOP]
2.1 重点
红霉素类的抗菌作用，不良反应，与青霉素比较。

2.2 难点
红霉素的不同剂型。

3 讲授学时[TOP]
建议2学时
4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节
4.1 第一节大环内酯类抗生素
大环内酯类(macrolides)系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G+菌、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。

第一代代表药物——红霉素，第二代代表药是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素，第三代代表药有泰利霉素和喹红霉素。

4.1.1 分类
大环内酯类抗生素按化学结构分为：
1．14元大环内酯类，包括红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin，替利霉素)和喹红霉素(cethromycin)等。

2．15元大环内酯类，包括阿奇霉素(azithromycin)。

3．16元大环内酯类包括麦迪霉素(medecamycin)、乙酰麦迪霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、罗他霉素(rokitamycin)等。

4.1.2 抗菌作用机制
大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。

其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。

林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药。

由于细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成，而哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成，因此，对哺乳动物核糖体几无影响。

4.1.3 耐药机制
细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：
1．产生灭活酶包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰转移酶(acetyltransferase)和核苷转移酶(nucleotidyltransferase)，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。

2．靶位的结构改变细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。

3．摄入减少细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少。

4．外排增多某些细菌可以通过基因编码产生外排泵，可以针对性的泵出大环内酯。

如细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药(macrolides-lincomycins-streptogramins resistance, MLSR)，简称MLS耐药。

4.1.3 药代动力学
1．吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。

新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加。

2．分布大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。

3．代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。

4．排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。

克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。

4.1.4 常用药物
红霉素
红霉素(erythromycin)在中性水溶液中稳定。

红霉素对G+菌抗菌作用强，对部分G-菌高度敏感。

对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用，但效力不及青霉素，临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还用于上述敏感菌所致的各种感染，也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。

红霉素的不良反应主要为胃肠道反应，少数病人可发生肝损害，个别病人可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。

红霉素常用的剂型有：
红霉素(erythromycin)，为肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。

依托红霉素(erythromycin estolate)，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。

胃肠道反应较红霉素轻，但肝损害较红霉素强。

硬酯酸红霉素(erythromycin stearate)，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定。

不良反应同红霉素。

琥乙红霉素(erythromycin ethylsuccinate)，无味，对胃酸稳定。

肝损害较依托红霉素轻。

乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药，用5％葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注，pH保持在中性。

高浓度滴注时可发生静脉炎。

不可用盐溶液稀释，否则可析出结晶。

此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。

克拉霉素
克拉霉素(clarithromycin)主要特点是抗菌活性强于红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应发生率和对细胞色素P-450影响均较红霉素为低。

此药首过消除明显，生物利用度仅有55％。

阿奇霉素
阿奇霉素(azithromycin)主要特点是抗菌谱较红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用，对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高。

该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。

不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用。

4.2 第二节林可霉素类抗生素[TOP]
林可霉素类抗生素包括林可霉素(lincomycin，洁霉素，林肯霉素)和克林霉素(clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素)。

两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。

【抗菌作用及机制】两药的抗菌谱与红霉素类似。

最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用，
对需氧G+菌有显著活性，对G-杆菌几乎无作用。

作用机制与大环内酯类相同，能不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。

【耐药性】大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酯类存在交叉耐药性，耐药机制也相同。

【体内过程】
1．吸收林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收。

2．分布两药血浆蛋白结合率高达90％以上。

能广泛分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平。

3．代谢和排泄在肝脏经氧化代谢成无活性的产物或经胆汁排入肠道或经肾小球滤过。

少量原形药物排入尿中。

【临床应用】主要用于厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。

治疗需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。

对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。

【不良反应】胃肠道反应。

长期用药也可引起二重感染、伪膜性肠炎。

过敏反应。

4.3 第三节多肽类抗生素[TOP]
4.3.1 多粘菌素类
系窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。

只对某些G-杆菌具有强大抗菌活性。

细菌不易耐药，一旦出现则有交叉耐药。

常用肌注给药，临床主要用于治疗铜绿假单孢菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。

主要不良反应为肾毒性、神经毒性、过敏反应等。

4.3.2 杆菌肽
本品对G+菌有强大的抗菌作用，对耐β-内酰胺酶的细菌也有作用。

属于慢性杀菌药。

耐药菌株少见，与其他抗生素无交叉耐药性发生。

临床仅用于局部抗感染，其优点是刺激性小，过敏反应少，不易产生耐药性。