药物化学第三章-药物的结构与生物活性 PPT
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药学概论第三章天然药物化学ppt课件
●微波萃取法：利用不同组分吸收微波能力的差异，使基体
物质的某些区域或萃取系中的某些组分被选择性加热，从 而使得被萃取物质从基体或体系中分离出来。
（二）分离纯化
分 离 纯 化
溶剂法 沉淀法
酸碱溶剂法 溶剂分配法
柱色谱法
色谱分离法
聚酰胺色谱法 离子交换色谱法
凝胶过滤色谱法
●溶剂法—酸碱溶剂法
混合物种各组分的酸碱性不同进行分离 （1）酸溶：有机碱性成分可与无机酸成盐而溶于水。例如，
●天然药物中常见的化学成分类型
（1）生物碱：是一类存在于生物体内的含N有机化合物，有碱性，可 与酸结合成盐。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。
（2）甙类：可用稀酸或酶水解后产生糖和非糖两部分的化合物，非 糖部分称为甙元。甙元难溶于水，甙类可溶于水。
（3）有机酸：中药中含有羧基具有酸性的有机化合物。低级脂肪酸 （碳数8个以下）可溶于水，高级脂肪酸难溶于水。
• 4、无效成分：
• 与有效成分共存的无生理活性的其它成分; • ※ 有效成分与无效成分的概念是相对的. • 例如: 鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸;
• 天花粉中起引产作用的是蛋白质;
• 猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖。
• 再如：鞣质在多数中药中对治疗疾病不起主 导作用，视为无效成分；在地榆、五倍子等 中药中因具有收敛、止血和抗菌消炎作用则 视为有效成分。
可待因（codeine）止咳
3、有效部位（Active Extracts） 具有生理活性的多种化学成分的混合物，如人参总皂
苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。
●●有效成分不同于有效部位。
有效部位是有一定生理活性尚未提纯的混 合物，能够部分的代表原中药的疗效，目 前绝大多数的中药制剂是由中药的有效部 位制得。有效部位经进一步的分离纯化才 能得到有效成分。中药注射剂一般含有的 是有效成分。
物质的某些区域或萃取系中的某些组分被选择性加热，从 而使得被萃取物质从基体或体系中分离出来。
（二）分离纯化
分 离 纯 化
溶剂法 沉淀法
酸碱溶剂法 溶剂分配法
柱色谱法
色谱分离法
聚酰胺色谱法 离子交换色谱法
凝胶过滤色谱法
●溶剂法—酸碱溶剂法
混合物种各组分的酸碱性不同进行分离 （1）酸溶：有机碱性成分可与无机酸成盐而溶于水。例如，
●天然药物中常见的化学成分类型
（1）生物碱：是一类存在于生物体内的含N有机化合物，有碱性，可 与酸结合成盐。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。
（2）甙类：可用稀酸或酶水解后产生糖和非糖两部分的化合物，非 糖部分称为甙元。甙元难溶于水，甙类可溶于水。
（3）有机酸：中药中含有羧基具有酸性的有机化合物。低级脂肪酸 （碳数8个以下）可溶于水，高级脂肪酸难溶于水。
• 4、无效成分：
• 与有效成分共存的无生理活性的其它成分; • ※ 有效成分与无效成分的概念是相对的. • 例如: 鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸;
• 天花粉中起引产作用的是蛋白质;
• 猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖。
• 再如：鞣质在多数中药中对治疗疾病不起主 导作用，视为无效成分；在地榆、五倍子等 中药中因具有收敛、止血和抗菌消炎作用则 视为有效成分。
可待因（codeine）止咳
3、有效部位（Active Extracts） 具有生理活性的多种化学成分的混合物，如人参总皂
苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。
●●有效成分不同于有效部位。
有效部位是有一定生理活性尚未提纯的混 合物，能够部分的代表原中药的疗效，目 前绝大多数的中药制剂是由中药的有效部 位制得。有效部位经进一步的分离纯化才 能得到有效成分。中药注射剂一般含有的 是有效成分。
药物的结构与生物活性
药物的解离度对药效的影响
药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的 吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子 型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、 地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物消化道吸收差。
构效关系
(1)反映药物作用的特异 性 (2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
structure-activity relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成
苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 戊巴比妥 8.0 79.92
巴比妥类催眠药
巴比妥酸 pKa 4.12 未解离百分率 0.05
O C2H5 O N
H O N H
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数 Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
苯巴比妥
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
二、 药物的结合反应
药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中 的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯 胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源 性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、 氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性 的代谢物。这一过程称为结合反应，又 称第Ⅱ相生物结合。
结合反应的形式
一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、 N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新 生儿使用氯霉素会引起“灰婴综三、与氨基酸的结合反应 四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产 生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合， 与酰卤反应是体内解毒的反应）
药物化学PPT课件完整版
O
O
NH2CONH2 C2H5ONa
H3C RH2C
CH R/
N NH
ONa
H+
H3C CH RH2C R/
NH O
NH
HN
O
3. 举例：苯巴比妥
O3
•结构式：
4NH
H 5C 2 O
52
6
N
H
1
O
•化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那
C H 2 C lK C N
C H 2 C NH 2 O
第二章、麻醉用药
临床上使用的麻醉用药包括： 全身麻醉药（全麻药）、
局部麻醉药（局麻药） 和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。
•全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制， 从而使意识、感觉和反射消失；
•局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动 的传导，使局部的感觉消失； •肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经 肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。
•药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求， 目的是保证药物的有效和安全。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基因治疗药物
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计
合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分
子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括
酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
.HCl
•化学名：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，
O2N
又名奴佛卡因
CH3 Na2Cr2O7,H2SO4O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2O2N
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
药物化学 化学结构与生物活性的关系
O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学第三章-药物的结构与生物活性
分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。 影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
药物化学PPT课件
基于药物化学的研究成果，进行新药的研 发与创制，包括新药的临床前研究、临床 研究以及新药注册等过程。
02
药物的结构与性质
药物的化学结构
药物的基本化学结构 ：包括碳骨架、官能 团、手性等
药物的结构修饰与改 造：如官能团的替换 、手性的改变等
药物的常见化学结构 类型：如甾体、生物 碱、黄酮等
药物的理化性质
药物的吸收与分布
药物吸收的方式和途径
包括口服、注射、吸入等途径，以及影响药物吸收的因素如药物理化性质、生 理因素等。
药物分布的特点和规律
药物在体内的分布受到血流量、组织亲和力、药物与血浆蛋白结合等因素的影 响，呈现出一定的规律性和特点。
药物的代谢与转化
药物代谢的主要器官
肝脏是药物代谢的主要器官，其中的肝药酶系统对药物进行 氧化、还原、水解等反应，使药物转化为易于排泄的代谢物 。
药物化学PPT课件
目录 CONTENT
• 药物化学概述 • 药物的结构与性质 • 药物的合成与制备 • 药物的作用机制与靶点 • 药物的代谢与排泄 • 药物化学的研究方法与技术
01
药物化学概述
药物化学的定义与任务
药物化学的定义
药物化学是一门研究药物的化学 结构、理化性质、合成方法以及 构效关系等内容的学科。
药物结构与生物活性的关系
如某些特定的化学结构是药物与受体结合的必要条件，从而影响药 物的生物活性
03
药物的合成与制备
药物合成的基本方法
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
ห้องสมุดไป่ตู้利用生物体内的代谢途径 或酶催化反应合成药物。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成和评估大量 化合物，寻找具有生物活 性的药物候选物。
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
药物的结构因素与药效关系
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
3药学导论(第三章 药物化学)
本章重点
一、决定药物药效的主要因素： 1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，通过复合物产生 物理化学和生物物理的变化而显现药效。 二、药物作用部位的浓度是决定药物活性的主要因素之一。 三、先导化合物：又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有生 物活性的化学结构。
基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程
3、组合化学
是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，将这些构造砖块 系统地装配成不同的化合物。 再对经组合化学技术所发现的化合物进行高通量筛选，发现先导药。 现世界大制药公司新药研究仍是化学合成。 1981—2002年全球上市的新化学实体（NCE）中，化学合成占32.8%
3、通过修饰，改善药物的溶解性
酸性或碱性有机药物成盐后水溶性增强，方便口服或注射。
如磺胺嘧啶
4、调整脂水分配系数
如林可霉素
5、其它修饰
延长作用时间
降低毒副作用 调整不良嗅味
二、常见的有机药物化学结构修饰方法
1、成盐——调整水溶性和稳定性 2、成酯——提高稳定性或减少不良反应
3、成酰胺——改善溶解性，降低刺激性
第二节 药物的化学结构与药效的关系
一、决定药物药效的主要因素 药物从分子水平的作用方式不同，分为两大类 结构非特异性药物——药效受其理化性质的影响（与药物化学结构关系较少） 结构特异性药物 ——药物与体内特定受体相互作用有关（与结构关系密切） 药物从进入机体到产生作用，需经过吸收、分布、代谢、组织结合、在作用 部位发生作用，其间每一过程都可能对药效有影响。 决定药效的主要因素有： 1、药物必需以一定浓度到达（转运）作用部位才能产生药效——受药理化 性质影响。 2、在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物，复合物产生物理化学和 生物物理的变化而显现药效。——与药物的化学结构关系密切
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Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。
评价药物亲脂性或亲水性大小的标准
分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位。
分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配 系数取决于它们的化学结构。
1.溶解度、分配系数对药效的影响
亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、 羧基、氨基等)
亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离
解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究 的重点。
药效团
早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相 同的部分-药效团
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
共价键
分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 诱导偶极
140-800 0.3-1.9
碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。
强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入 神经系统。
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药 物 ＋ 受 体
药 物 受 体 复 合 物
受 体 构 象 改 变
药 理 效 应
偶极-偶极作用 (dipole-dipole interaction)
(electrostatic interaction)
广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相 同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象
决定药物发挥药效的两个决定因素：
药物在作用部位 达到有效浓度
药物与受体的 作用强度（亲和力）
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质)
药物-受体间相互作用 的影响
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
二、药物的理化性质对活性的影响
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
一、影响药物活性的主要因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
[H+][A-] Ka = HA pKa = pH -log [A-]
[HA]
[H+][B] Ka = BH+
pKa
= pH -log [B] [BH+]
10pH-pKa=
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
药物化学第三章-药物的结构与生物活性 PPT
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响
第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
~0.5
离子键
(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收
离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运
预测药物离子化程度
弱酸性药物
弱; A-
BH+ Ka
H++ B
药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。
药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排 泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。
药代动力学性质由药物理化性质决定。
药物理化性质主要有
溶解度
氧化还原势
分配系数
热力学性质
解离度
光谱性质
1.溶解度、分配系数对药效的影响
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。
弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱）