第35章 大环内酯类等
大环内酯类抗生素
[抗菌作用 抗菌作用] 抗菌作用 1. 对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感； 菌和厌氧菌敏感； 2.对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次 对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、 对螺旋体 [抗菌机制 抗菌机制] 抗菌机制 衣原体也有抑制作用。 体、衣原体也有抑制作用。 亚基P位结合 3.与细菌核蛋白体 亚基 位结合 ， 抑制 .与细菌核蛋白体50s亚基 位结合， 对β-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也 内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也 转肽作用和抑制mRNA移位 ， 而阻碍蛋 移位， 转肽作用和抑制 移位 有效。 有效。 白质合成
林可霉素（洁霉素） 林可霉素（洁霉素） 克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素） 克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）
• 特点： • 1、抗菌谱：主要作用于G+菌，对G-菌作用弱。 • 2、作用机理：与红霉素相同，与核糖体的50S亚基 结合，从而抑制细菌蛋白质的合成。红霉素与林可 霉素相互竞争结合部位，呈拮抗作用，故两药不能 合用； • 3、用于对β-内酰胺类无效或对青霉素类过敏的G+ 感染； • 4、能渗入骨、关节组织，对金葡菌引起的急、慢 性骨髓炎及化脓性关节炎，为首选药物。 • 5、可出现伪膜性肠炎，可选用万古霉素或甲硝唑 治疗。
[不良反应] 不良反应] 1. 消化道反应及伪膜性肠炎 血栓性静脉炎： 其乳糖酸盐常见。 2. 血栓性静脉炎 ： i.v 其乳糖酸盐常见 。 肝脏损害： 3. 肝脏损害：依托红霉素或乙琥红霉素 易引起（ 转氨酶升高、 肝肿大、 易引起 （ 转氨酶升高 、 肝肿大 、 胆汁郁 积型黄疸） 停药可恢复， 积型黄疸 ） ， 停药可恢复 ， 肝功能不良 者禁用。 者禁用。
红霉素（erythromycin） 红霉素（
【体内过程】 体内过程】 红霉素不耐酸，口服吸收少， 红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制 剂为肠溶片或酯化物（依托红霉素/无味红 剂为肠溶片或酯化物（依托红霉素 无味红 霉素） 其抗酸，口服吸收好。 霉素 ） ， 其抗酸 ， 口服吸收好 。 乳糖红霉 素供i 素供i.v。
大环内酯类抗生素
（四）抗菌机理相似
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） —— 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和 起始阶段：抑制 亚基始动复合物和70S亚基始 亚基始动复合物和 亚基始 动复合物的形成； 动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的 10蛋白结合，致A位歪曲， 延伸阶段： 亚基的P 位歪曲， 亚基的 蛋白结合， 位歪曲 mRNA错译，阻止移位； 错译，阻止移位； 错译 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 终止阶段：阻止终止密码子与 位结合 阻止70S 位结合； 亚基的解离。 亚基的解离。
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2. 抗菌机理
与50S亚基结合 亚基结合 抑制肽酰基转移酶
（-） ）
转肽作用 mRNA位移 位移
（-） ）
蛋白合成
（三）耐药性
特点： 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 ）细菌对红霉素易产生耐药性， （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： ）本类药物存在不完全交叉耐药性： ①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； 酯类仍敏感； ②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏感； 仍敏感； ③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药； 也耐药；
第二代大环内酯类
克拉霉素（ 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） ） 罗红霉素（ ） 阿奇霉素（ 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin） ） 罗他霉素（ ） 特点：（与第 类相比） 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） ：（ 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少
第三十九章 大环内脂内及其他抗生素
第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。
2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。
但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。
3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。
4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。
5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。
（2）15元大环内酯类阿奇霉素。
（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。
6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。
7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。
医学-大环内酯类抗生素
第三十七章
琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎 盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻 。 硬酯酸红霉素 耐酸，口服后释放出红 霉素发挥作用。
乙酰螺旋霉素：acetylspiramycin
第三十七章
抗菌谱与红霉素相似 抗菌活性较弱 耐酸，可口服，吸收后释放原菌。
敏感的G+引发的呼吸道，关节，软组织，骨组织， 胆道等感染及败血症，心内膜炎等。
首选药
金黄色葡萄球菌骨髓炎。
小 结（一）
第三十七章
1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄 2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广
“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、 立克次体、厌氧菌有效 3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成 4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者 5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应
可口服
易被胃酸破坏，肠溶衣片。
易扩散至细胞内液，组织中浓度高。 痰、皮下、胆汁中药物浓度均大于血药浓度。
除脑及脑脊液外，所有部位均可达抗菌浓度。
抗菌谱
第三十七章
相似 略广
1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等
G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体
第三十七章
第三十七章 大环内酯类抗生素
[基本内容]
大环内酯类抗生素：红霉素、乙酰螺旋霉素 罗红霉素、克林霉素、万古霉素
[基本要求]
掌握红霉素的抗菌作用、临床应用与不良反应。 了解乙酰螺旋霉素、克林霉素、万古霉素、杆菌肽、
大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素
小 结（一）
1. 红霉素在 胆汁 中浓度最高，主要经 胆汁 排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点： 与青霉素相似而略广
“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、
耐药机制： 1. 改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 3. 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外 4. 产生灭活酶 如：酯酶、磷酸化酶
（四）临床应用
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者；
2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染, 白喉带菌者——首选
可用作万古霉素的替代品。脂溶性高，无明显刺激性，半 衰期长，不良反应少，肾毒性低
多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素E（polymyxin E）
1. 仅对G-杆菌作用强大（尤其铜绿假单胞菌），为窄谱慢效 2. 杀菌剂
2. 抗菌机制：增加胞浆膜的通透性
3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染
第二代大环内酯类
克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 不良反应较少
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Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5):407-15.
19大环内酯类、林可霉素类及万古霉素h
二、合成大环内酯类
罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素等 特 点： 口服吸收完全，生物利用度提高，耐 酸； 组织半衰期长，组织分布广； 抗菌谱更广，抗菌活性增强——杀菌作用 有良好的抗生素后效应。 临床上主要用于敏感菌所致的感染 如：呼吸道、泌尿道及软组织感染 不良反应轻。
林可酶素、克林酶素
万古霉素类抗生素
含：万古霉素(cancomycin)
去甲万古霉素(demethylcancomycin)
替考拉宁(teicoplanin) 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药
抗菌作用：对G+菌作用强大，G-菌无效，为杀菌药
作用机患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感
红霉素 螺旋霉素 麦迪霉素
罗红霉素、克拉霉素 阿奇霉素 罗他霉素、米欧卡霉素
〔作用机制〕：与核蛋白体50 S亚基结合，抑 制肽酰基转移酶，干扰mRNA位移，从而选择 性抑制细菌蛋白质的合成。 〔抗菌谱 〕:与青霉素相似而略广 相同点：
G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体、弓形虫、 非典型分支杆菌、 厌氧菌
染 不良反应：毒性较大，严重为听力损害。
注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用
分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内 酯环 , 内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物 , 通常在5位上连接有一个糖苷替代基,有的在3位 上连有第二个糖苷基。
林可酶素、克林酶素 抗菌机制为抑制核糖体50s亚基而抑制细菌蛋白 质的合成
注意：林可霉素 + 红霉素→拮抗作用
大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识
治疗
大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细 胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用； 中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的“难治性哮喘诊断与 处理专家共识“认为小剂量的大环内酯类药物（克拉霉素） 可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益；
慢性阻塞性肺部急性加重AECOPD
我国40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2%； COPD死亡率高、花费高； COPD急性加重会加速肺功能的下降；
抗菌外作用的临床应用 长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类化合物抗炎的潜在机制
抗炎作用（1）细胞因子
IL-8（CXC趋化因子）对中性粒细胞有强烈的趋化作用大 环内酯类可减少起到局部IL-8生成，抑制中性粒细胞在气 道上皮的募集
红霉素或罗红霉素：抑制铜绿假单胞菌感染的慢性气道炎症患者 、DPB患者体内IL-8的释放 克拉霉素：降低难治性哮喘患者气道IL-8水平，减少中性粒细胞 浸润，抑制人类单个核细胞IPS诱导的IL-8释放 红霉素和克拉霉素：抑制正常人和慢性气道炎症患者支气管上皮 细胞IL-8mRNA及蛋白的表达 红霉素和阿奇霉素：抑制特应质患者嗜酸粒细胞释放IL-8 红霉素：抑制LPS诱导的人类支气管上皮细胞释放IL-6、IL-8和 sICAM-1135 阿奇霉素：抑制TNF-amRNA和蛋白水平，抑制NF-B和Sp-DNA结合活 性，从而阻止中性粒细胞向肺内募集
按化学结构分类
大环内酯类抗生素
12元环大环 内酯类
14元环大环内 酯类
15元环大环 内酯类
16元环大环内 酯类
酒霉素等
包括克拉霉素、 红霉素、罗红 霉素、地红霉 素等
以半合成的 阿奇霉素为 代表药物
螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、 麦迪霉素、交 沙霉素、吉他 霉素等
大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素
第40章大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素第一节大环内酯类抗生素最具代表性的是克拉霉素和阿奇霉素。
大环内酯类抗生素按化学结构分为：1．14元大环内酯类：包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、低红霉素等。
2．15元大环内酯类：包括阿奇霉素。
3．16元大环内酯类：包括麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素乙酰麦迪霉素、罗他霉素等。
一、抗菌作用及机制二、耐药机制细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1．产生灭活酶2．靶位结构改变3．摄入减少和外排增多三、药代动力学1．吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少。
2．分布大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织。
3．代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。
4．排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式累积和分布在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。
红霉素从链丝菌培养液中提得。
口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成肠溶片，可静滴（乳糖酸红霉素）。
【抗菌作用】抗菌谱与青霉素相似，略广。
1. 抗G+菌强，主要用于G+菌感染。
2.抗G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感、百日咳、布氏杆菌及军团菌高度敏感。
3.对支原体、衣原体、螺旋体有效。
【机制】与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。
【应用】抗G+菌的疗效不如青霉素，主要用于⑴耐青霉素的金葡菌感染；⑵对青霉素过敏者；⑶首选治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病。
【耐药性】容易产生耐药性，用药﹤1周，停药数月恢复敏感性。
【不良反应】（1）胃肠反应：宜饭后服。
（2）肝功能损害：如转氨酶升高、肝肿大、黄疸等。
（3）静滴浓度高或过快，可见血栓性静脉炎。
乙酰螺旋霉素: 耐酸、口服吸收好，抗菌作用：相似红霉素，但弱，对耐红霉素菌仍有效。
应用：主要用于G+菌的呼吸道和软组织感染麦迪霉素：抗菌作用相似红霉素，二药间部分交叉耐药，主要用于G+菌的呼吸道和软组织感染。
25 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
体内过程
红霉素不耐酸，口服吸收少，故常制成肠溶片 及酯化物。第二代大环内酯类对胃酸稳定，口 服生物利用度高。 能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织； 因不易透过血脑屏障，脑脊液浓度低。 主要经肝脏代谢（除阿奇霉素），经胆汁排泄， 有肝肠循环，胆汁中浓度高。 在酸性条件下容易破坏，碱性环境中抗菌活性 较强，故治疗尿路感染时常需碱化尿液。 注：红霉素为肝药酶抑制剂
第四十章
大环内酯类、 林可霉素类、多肽类抗生素
第一节 大环内酯类抗生素
具有14-16元大环内酯基本化学结构 的抗生素
分类：
红霉素 麦迪霉素 乙酰麦迪 霉素 乙酰螺旋 霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素
第一代
第二代
抗菌作用
抗菌谱：与青霉素相似而略广 对大多数G+菌有强大抗菌活性；对耐PG的金 葡菌和MRSA也有一定作用。 对部分G-菌（军团菌、弯曲杆菌、百日咳、流 感杆菌）也有良好作用。 对厌氧球菌有效；对支原体、衣原体、立克次 体也有抑制作用。 第二代特点：抗菌范围扩大（克拉霉素：对幽 门螺旋菌有效），对G-菌和某些衣原体作用明 显增强。
细胞胞壁粘肽的生物合成可分为三个阶段： 胞浆内阶段：可被磷霉素破坏 胞浆膜阶段：可被万古霉素破坏 胞浆外阶段：可被β-内酰胺类抗生素破坏
临床应用：仅用于严重G+菌感染，特别是
MRSA、MRSE和肠球菌所致的败血症、心内 膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。口服治疗伪膜 性肠炎。
不良反应
红霉素（erythromycin）
常用剂型： 乳糖酸红霉素 静脉滴注给药 依托红霉素 硬脂酸红霉素 口服后在肠中释放出红霉素 琥乙红霉素
其他：眼膏剂
3.大环内脂和林可霉素类抗生素
商洛职业技术学院教案 课程名称 药理学 专业班级 08级三年临床、药学
授课教师 王生杰 授课类型 讲授 学 时 1
章节题目 第二节 大环内酯类、林可霉素及其它抗生素
目的 与 要求
1.掌握大环内酯类抗生素的作用、临床应用、不良反应。 2.理解林可霉素类抗生素的作用及临床应用。
重点 与 难点
1.红霉素的抗菌谱、抗菌机制及耐药机制、临床应用和不良反应。
2.林可霉素和克林霉素抗菌作用、临床作用。
方法 与手段 讲授，CAI
使用教材 及参考书
王开贞、于肯明：药理学，人民卫生出版社，2009.7.六版。 王迎新、于天贵：药理学，人民卫生出版社，2003.2.一版。 教 案 续 页 教 学 内 容 辅助手段 时间分配
第二节 大环内酯类、林可霉素及其它抗生素 一、大环内酯类：具有14-16元大环内酯结构的抗生素。 包括：①天然产品：红霉素、麦迪霉素、白霉素、螺旋霉素。 ②罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素。 红霉素（erythromycin） 从链丝菌培养液中提得。口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低， 可制成肠溶片，可静滴乳糖酸红霉素。 【抗菌作用】抗菌谱与青霉素相似，略广。 1.抗G+ 菌强，＜青霉素； 2.抗G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、流感、百日咳、布氏杆菌、军团菌； 3.对支原体、衣原体、螺旋体有效。 【机制】与50S亚基P位结合，抑制移位酶，抑制蛋白质合成。为快速抑菌药。 【应用】抗G+ 菌感染＜青霉素。主要用于： 1.对青霉素抗药的金葡菌感染； 2.对青霉素过敏者； 3.治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病均作首选。 4.替代青霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒。 【耐药性】容易产生耐药性，停药数月恢复敏感性。 【不良反应】 （1）胃肠反应：宜饭后服。 （2）肝功能损害：如转氨酶升高、肝肿大、黄疸等。 （3）静滴浓度高或过快，可见血栓性静脉炎。 （4）耳毒性：＞4g/d 易发生。 乙酰螺旋霉素 1.耐酸、口服吸收好；分布广、多数组织中药浓﹥血药浓5倍。 2.抗菌作用：相似红霉素，但弱，对耐红霉素菌仍有效；不良反应轻。 3.主要用于：G+ 菌的呼吸道和软组织感染 麦迪霉素 1.抗菌作用相似红霉素，而稍弱，二药间部分交叉耐药， 2.主要用于：G+ 菌的急性扁桃体炎、急性咽炎、呼吸道和软组织感染。 3.有胃肠道反应和转氨酶升高。 罗红霉素 1.对G+ 和厌氧菌的作用与红霉素相近；对肺炎支原体、衣原体较强； 2.适用于：上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿道感染。 2.不良反应：胃肠反应为主。 阿齐霉素 1.抗菌作用相似红霉素：抗G+菌（金葡菌、肺炎球菌、链球菌）相仿。 2.抗肺炎支原体最强（同类药物中）。 3.主要治疗：呼吸道、软组织感染。 4.胃肠反应轻。 克拉霉素 1.口服吸收较红霉素好，血药浓度高； 2.抗G+ 菌、军团菌、肺炎支原体最强；抗沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素； 3.主要用于：呼吸、生殖泌尿道、软组织感染。 4.不良反应：主要是胃肠反应。