残留溶剂检查方法的验证
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则1.样品收集和处理：样品的收集和处理是研究残留溶剂的基础。
应确保样品收集的全过程符合标准操作规程，避免外界因素的污染。
同时，在样品的制备过程中，应注意选择合适的溶剂，以最大程度地提取待测溶剂。
2.仪器设备：研究药物残留溶剂需要使用高效、准确的仪器设备。
在选择仪器设备时，应根据研究目的和样品性质，选择适合的仪器设备。
同时，应定期对仪器设备进行检验和校准，确保仪器设备的运行状态和测量准确度。
3.质量控制：在进行药物残留溶剂研究时，应建立完善的质量控制体系，确保研究结果的准确性和可靠性。
质量控制包括实验室环境的控制、试剂和溶剂的选择和质量检验、标准品的准备和校准等。
在样品检测过程中，应设置空白对照和阳性对照，用以验证分析方法的准确性。
4.分析方法的选择：分析方法的选择对于研究结果的准确性至关重要。
应选择适合的分析方法，并在实验过程中严格按照方法操作。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法、质谱法等。
在选择分析方法时，应考虑样品性质、分析目标和技术条件等因素，确保分析结果的准确性和可靠性。
5.数据处理和统计分析：对于药物残留溶剂的研究结果，需要进行合理的数据处理和统计分析。
在数据处理过程中，应注意去除异常值和误差，并采用适当的统计方法进行数据分析。
同时，需要进行科学的结果解读，将研究结果与相应的标准进行对比。
6.结果验证和评价：研究结果的验证和评价是判断研究结果是否可靠的重要步骤。
应进行重复试验和平行试验，验证研究结果的可重复性和准确性。
同时，应将研究结果与相关法规标准相对照，进行合理的评价。
在化学药物残留溶剂研究中，需要遵循以上技术指导原则，确保研究结果的可靠性和科学性。
只有在科学的研究基础上，才能准确评价药物残留溶剂的风险，并采取相应的风险控制措施，保障人们的健康。
2020版《中国药典》残留溶剂检验操作规程
2020版《中国药典》残留溶剂检验操作规程⼀、⽬的：制订详尽的⼯作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。
⼆、范围：本标准适⽤于样品残留溶剂的测定。
三、职责：1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录；2、化验室负责⼈：监督检查检验员执⾏本操作规程。
四、内容：简述：药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的⽣产中，以及在制剂制备过程中使⽤的，但在⼯艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第⼀、第⼆、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据⽣产⼯艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品⽣产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
本法照⽓相⾊谱法（见EKSOP-QC7039⽓相⾊谱检验操作规程）测定。
1、⾊谱柱：1.1⽑细管柱：除另有规定外，极性相近的同类⾊谱柱之间可以互换使⽤。
1.1.1⾮极性⾊谱柱：固定液为100%的⼆甲基聚硅氧烷的⽑细管柱。
1.1.2极性⾊谱柱：固定液为聚⼄⼆醇（PEG-20M）的⽑细管柱。
1.1.3中性⾊谱柱：固定液为（35%）⼆苯基-（ 65%）甲基聚硅氧烷、（50%）⼆苯基-（50%）⼆甲基聚硅氧烷、（35%）⼆苯基-（ 65%）⼆甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）⼆甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）⼆甲基聚硅氧烷的⽑细管柱等。
1.1.4弱极性⾊谱：固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）⼆苯基-（95%）⼆甲基硅氧烷的⽑细管柱等。
1.2填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的⼆⼄烯苯-⼄基⼄烯苯型⾼分⼦多孔⼩球或其他适宜的填料作为固定相。
2、系统适⽤性试验：2.1⽤待测物的⾊谱峰计算，⽑细管⾊谱柱的理论板数⼀般不低于5000；填充柱的理论板数⼀般不低于1000。
2.2⾊谱图中，待测物⾊谱峰与其相邻⾊谱峰的分离度应⼤于1.5。
2.3以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰⾯积之⽐的相对标准偏差（RSD）不⼤于5％；若以外标法测定,所得待测物峰⾯积的RSD应不⼤于10％。
残留溶剂测定的要求和测定方法
初筛结果：７个企业的盐酸头孢他美酯中均
可能含有异丙醇。
（2）证明：以初筛结果作为检测对象（本例
为异丙醇），参考知识库选择等温色谱系 统和色谱条件（本例选择SPB－1色谱柱， 在40℃条件下测定）；将供试品中测得的 色谱峰的保留时间与相应对照品（本例为 异丙醇）的保留时间比较；并通过标准加 入法进一步证明初筛结果的正确性。
测定法 CHP05版之四
• 第一法（溶液直接进样法） 取标准溶液和供试品溶液，分别连续 进样3次，每次2μl，测得相应的峰面积,以 内标法测定时，计算待测物峰面积与内标 物峰面积之比，供试品溶液所得的峰面积 比的平均值不得大于由标准溶液所得的峰 面积比的平均值。以外标法测定时，供试 品溶液所得的待测物峰的平均面积不得大 于由标准溶液所得的待测物峰的平均面积。
顶空毛细管气相色谱法
• 建立了测定药品中残留溶剂的知识库；
• 实现了计算机辅助计算，优化残留溶剂测
定的色谱条件；
• 对药品中残留溶剂测定中的影响因素进行
了考察。
•
(1) 内标物的选择 二氧六环与吡啶可以互为内标，苯与甲苯可以互为内 标，氯仿的内标物为1，2-二氯乙烷。 (2) 温度选择 测定二氧六环、吡啶、苯、甲苯时柱温为170℃,测定 氯仿、二氯甲烷时柱温为140℃,测定环氧乙烷时柱温为 80℃。进样口及检测器温度应高出柱温30℃。 (3) 测定方法 从方法的精密度考虑，二氧六环、吡啶宜用第一法； 苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可以用第一法或第二法;环氧 乙烷直接用第二法;其中在用第二法测定苯、甲苯时，在 水浴中加热时间为30分钟，测定环氧乙烷时在水浴中加热 时间为5分钟。 如果用第一法时，样品本身会给色谱系统带来干扰或 严重污染，则宜采用第二法。 (4) 供试品取用量决定于其溶解度，如供试品在水中 难溶，可以改用酸、碱溶液溶解。标准贮备液的取用量取 决于供试品取用量及残留有机溶剂的限度。
残留溶剂的方法学验证
Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ ＦＩＤ
Ｇ１８８８ ＤＢ６２４
３０ｍ ×０．５３ｒ ａｍ ，３
ＡＢ２Ｏ４Ｓ 经 过 校 正
ＡＲ Ｚ０５６—１３０７０３０
Ｊ０１９８ Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｇｉｌｅｎｔ
ＧＣ —Ｏ２ｌ
Ａｇｉｌｅｎｔ
ＧＣ —Ｏ２５
ＣＫＯ１０３ 梅 特 勒
第 ３Ｏ卷 第 ３期
２０１５ 年 ６ 月
景 德 镇 学 院 学报 Ｊｏｕｍａｔ ｏｆ ＪｉｎｇＤｅＺｈｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｖｏ１． ３０ Ｎｏ． ３ Ｊｕｎ．２０１５
残 留 溶 剂 的 方 法 学 验 证
刘 立 平 ① 陈 兆 斌
（江西 富祥 药业 股 份 有限公 司，江 西 景 德镇 ３３３０００）
检测 限溶 液配 制 ：分别 精密 移取 ３ｍｌ的定 量 限溶 液置 １０ｍｌ容量 瓶 中 ，加 ＤＭＦ稀释 至刻 度 ，摇 匀 。
分别 取稀 释后 的定 量 限溶液 ５ｍｌ置 于顶空 瓶 中 ， 加盖 密封 ，平 行配 制 ６份 ，顶 空进 样 ，按程序 记 录色 谱 图。 当 Ｓ／Ｎ在 ９：１—１４：１之 间 时 ，记 录 定 量 限 溶 液 中溶 剂 的浓 度 。
国药
２ 色谱 系统
空 白溶 液 ：Ｎ，Ｎ一二 甲基 甲酰胺 （ＤＭＦ）。 各 试 剂定 位 溶 液 ：取 ５ｍｌＤＭＦ于顶 空 瓶 中 ，用 毛 细 管蘸 取少 许各 定位 溶液 于瓶 中 ，压盖 密封 。 对 照 品储备 溶 液 （分 离 度 溶 液 ）：精 密 称 取 甲醇 ０．３ｇ、乙 醇 ０．５ｇ、丙 酮 ０．５ｇ、异 丙 醇 ０．５ｇ、乙 腈 ０． ０４１ｇ、二氯 甲烷 ０．０６ｇ、正 己烷 ０．０２９ｇ、乙 酸 乙酯 ０． ５ｇ、四氢 呋 喃 ０．０７２ｇ、环 己烷 ０．３８８ｇ、六 甲基 二 硅 氧 烷 （硅 醚 ）０．３ｇ、甲基 异 丁 基 酮 ０．５ｇ、甲苯 ０．０８９ｇ置 已装有 ８０ｍｌＤＭＦ的 １００ｍｌ容 量 瓶 中 ，再 加 ＤＭＦ稀 释 至 刻度 线 ，摇匀 。
欧洲药典2.4.24残留溶剂的鉴定及控制
残留溶剂的鉴定和控制在本章下描述的测试程序可能适用于以下几种情况：（1）原料药、辅料以及制剂中的大多数未知一类和二类溶剂的鉴定。
（2）原料药、辅料以及制剂中的一类和二类溶剂的限度测试。
（3）对于限度大于1000ppm的二类溶剂以及三类溶剂的定量测试。
一类、二类及三类溶剂在5.4残留溶剂里面都列出来了。
样品配制的三种溶剂以及顶空进样的色谱系统条件都在本章中进行了描述。
本章中规定了两个色谱系统，但是系统A是优先推荐的，系统B是用于确证同一性而使用的。
样品配制程序的选择主要是根据样品本身的溶解度以及需要控制的溶剂类别来确定的。
下面几种溶剂不适合用顶空进样测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮以及环丁砜。
其他合适的程序可以用于这些溶剂的测定。
当一种方法被用于定量控制原料药中的残留溶剂，必须进行验证。
测试程序：使用顶空进样气相色谱法进行测量。
样品制备方法1：该方法主要用于易溶于水系统的残留溶剂的测定。
样品溶液（1）将0.200g样品溶于水中，用水稀释至20ml。
样品制备方法2：该方法主要用于难溶于水系统的残留溶剂的测定。
样品溶液（2）将0.200g样品溶于DMF中，用DMF稀释至20ml。
样品制备方法3：该方法主要用于控制N，N-二甲基乙酰胺以及N，N-二甲基甲酰胺的测定。
样品溶液（3）将0.200g样品溶于1,3-二甲基-咪唑啉酮中，用1,3-二甲基-咪咪唑啉酮稀释至20ml。
某些情况下，以上的几种样品配制方法都不适用的时候，所选择的样品配制方法以及顶空条件必须证明是合适的。
溶剂溶液（a）取1.0ml一类溶剂标准品，加9mlDMSO，用水稀释至100ml。
取1.0ml至10.0ml水中。
相关溶液包括以下几种：苯：2ppm，四氯化碳：4ppm，1,2-二氯乙烷：5ppm，1,1-二氯乙烷：8ppm，1,1,1-三氯乙烷：10ppm。
溶剂溶液（b）：取合适量的二类溶剂于DMSO中，用水稀释至100ml。
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法可以分为物理方法和化学方法两类。
物理方法主要包括挥发残留溶剂的测定和溶剂吸附法两种。
挥发残留溶剂的测定是通过检测样品中溶剂挥发出的量来判断残留溶剂的浓度。
一般通过密封容器存放一定时间后，采集容器内气体中的溶剂来分析溶剂的含量。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法和红外光谱法等。
这些方法具有快速、准确、灵敏的特点，但只适用于有挥发性的溶剂。
溶剂吸附法是将样品暴露在吸附材料上，利用吸附材料对残留溶剂的吸附能力，测定残留溶剂的浓度。
常用的吸附材料包括活性炭、硅胶和分子筛等。
吸附后可以使用热解吸法或溶剂脱附法获取溶剂，并通过气相色谱法进行分析。
这种方法具有灵敏度高、可靠性好的特点，适用于大多数挥发性和非挥发性溶剂的检测。
化学方法主要包括化学分析法和荧光染料法两种。
化学分析法是通过化学反应来检测溶剂存在和浓度。
常用的方法包括滴定法、化学比色法、荧光光谱法和原子吸收光谱法等。
这些方法具有操作简单、成本较低的特点，但对于复杂样品和微量溶剂的检测需要使用高灵敏度的仪器。
荧光染料法是一种特殊的化学方法，通过荧光染料与溶剂反应产生荧光信号来检测溶剂的存在和浓度。
这种方法具有灵敏度高、准确性好的特点，适用于微量溶剂的检测。
常用的荧光染料包括蒽醌、萘乙酰胺和二苯基氧化铯等。
使用荧光光谱仪来测定荧光信号的强度，可以得到溶剂的浓度。
除了上述的常规检测方法，还可以利用仪器设备进行残留溶剂的检测。
气相色谱质谱联用仪（GC-MS）是一种常用的仪器设备，可以同时进行溶剂的分析和鉴定。
它通过气相分离技术将混合物分离，然后通过质谱仪得到相应化合物的质谱图，从而鉴定溶剂的类型和浓度。
这种方法可以很快、准确地检测溶剂的残留，广泛应用于工业生产中。
总之，残留溶剂的检测方法多种多样，选择合适的方法需要考虑溶剂的特性、样品的状况、实验室设备和经济成本等因素。
通过科学合理的检测方法，可以有效地控制和监测残留溶剂的浓度，保障生产和环境的安全。
阿立哌唑残留验证方案草案
1、残留溶剂方法验证阿立哌唑合成工艺中用到了乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF），对这些溶剂在成品中的残留，我们开发了相应的检测方法，采用气相色谱法直接进样检测的，对这个方法进行全面的方法学验证，是为产品的溶剂残留检测提供更为准确的依据。
根据阿立哌唑溶剂残留验证方案，对乙醇、甲苯、DMF的检测方法进行全套验证，方法学内容包括：专属性、最低检测限和最小检测量、线性和范围、精密度、准确度和方法的耐用性。
验证方法仪器型号：Agilent 7890A色谱柱：DB-624（60m*0.53mm*3μm)柱温：初始温度60℃，保持5min，升温速率5℃/min，至200℃，保持5min；；流速：3.0ml/min；载气：N2氢气流量：40ml/min；空气流量：400ml/min；进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；分流比：10:1；进样方式：直接进样空白溶液：二甲基亚砜标准溶液：精密称取乙醇、甲苯、DMF，加入N,N-二甲基乙酰胺定量稀释制成每1ml 含100μg、45μg、45μg的溶液。
样品溶液：准确称量约500mg样品于顶空进样瓶中，加10ml 二甲基亚砜（DMSO）溶解，混匀，储存待用。
程序/系统性试验：进样6次标准溶液并记录图谱来进行评价。
分离度:各个溶剂峰之间的分离度不小于1.5；相对标准偏差（RSD）: 样品溶液中各峰面积RSD≤10.0%。
计算方法：用标准溶液以外标法计算各溶剂含量。
b：根据信噪比约为10的响应浓度确定。
c：在LOQ浓度-不低于150%指标浓度的范围内取5个浓度点进行研究，线性关系以测得的峰面积对被分析物浓度的函数进行线性回归，以相关系数来体现良好线性关系。
d：重复性是通过配制含有100%指标浓度的各溶剂的溶液，测定6次来验证的，以RSD来体现良好精密度。
e：第二个分析员在不同日期单独建立系统，考察随机变动因素对精密度的影响，至少6次进样与重复结果共12次进样的RSD来体现中间精密度。
有机溶剂残留量的测定
药物中有机溶剂的引入
▪ 研究对象：原料药/辅料、制剂 ▪ 原料药/辅料：合成过程中引入 ▪ 包括：
作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入
ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents
EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances
▪ 异辛烷
Isooctane
▪ 异丙醚
Isopropyl ether
▪ 甲基异丙基酮
Methylisopropyl ketone
▪ 甲基四氢呋喃
Methyltetrahydrofuran
▪ 石油醚
Petroleum ether
▪ 三氯乙酸 Trichloroacetic acid
▪ 三氟乙酸 Trifluoroacetic acid
保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
有机溶剂的毒性 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
▪ 异丙基苯 Cumene 5000
残留溶剂测定法检验标准操作规程
1.目的: 建立残留溶剂测定法(二部)检查标准操作规程, 并按规程进行检查, 保证检查操作规范化。
2.依据.2.1.《中华人民共和国药典》2023年版二部。
3.范围：合用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。
4.责任: 检查员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。
5.正文:5.1.药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量规定。
5.2.本法照气相色谱法（附录.Ｅ）测定。
5.3.色谱柱5.3.1.毛细管柱: 除另有规定外, 极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
5.3.1.1.非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
5.3.1.2.极性色谱柱: 固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3.中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-.65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-.65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
5.3.1.4.弱极性色谱: 柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。
5.3.2.填充柱: 以直径为0.18～0.25m.的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
5.4.系统合用性实验。
5.4.1. 用待测物的色谱峰计算, 毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
5.4.2. 色谱图中, 待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
中国药典测定药物中残留溶剂的方法
中国药典测定药物中残留溶剂的方法中国药典测定药物中残留溶剂的方法引言在药物生产过程中，有时会使用溶剂来提取或制备药物，这些溶剂残留在药物中可能对人体产生潜在的风险。
因此，药物的残留溶剂量需要进行严格的检测和控制。
中国药典为此制定了一系列的方法来测定药物中的残留溶剂。
气相色谱法•使用气相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量液相色谱法•使用液相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入液相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量红外光谱法•使用红外光谱仪对药物样品进行分析•将样品固化在适当的基底上•使用红外光谱仪扫描样品，记录样品的吸收谱图•通过与标准样品进行比对，确定溶剂的残留量熔点测定法•将药物样品加热至熔点•观察样品在不同温度下的熔点范围•通过与标准样品进行对比，确定溶剂的残留量纳米孔电位法•使用纳米孔电位测定仪对药物样品进行分析•将样品溶解在适当的电解液中•将电解液加入纳米孔电位测定仪进行实验•通过电位变化判断样品中的溶剂残留量结论中国药典为保障药物质量和人民健康制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法和纳米孔电位法。
这些方法能够准确测定药物中的残留溶剂，并帮助药物生产者控制溶剂残留量，保证药物的质量和安全性。
气相质谱法•使用气相质谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相质谱仪进行分离和检测•通过记录药物衍射峰和内标物峰的质谱图，计算溶剂的残留量紫外-可见分光光度法•使用紫外-可见分光光度计对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用分光光度计测量样品在一定波长下的吸光度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量磁共振法•使用核磁共振仪对药物样品进行分析•将药物样品溶解在适当的溶剂中•将样品放入核磁共振仪中进行扫描•通过谱线的强度和位置来判断药物中的溶剂残留量荧光光谱法•使用荧光光谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用荧光光谱仪测量样品在不同波长下的发射或持续激发的荧光强度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量总结中国药典为了保障药物质量，制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法、纳米孔电位法、气相质谱法、紫外-可见分光光度法、磁共振法和荧光光谱法。
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残留溶剂检查方法的验证（CDE电子刊物）
1、系统适用性试验
柱效：用被测物的色谱峰计算，填充柱法的理论板数应大于1000，
毛细管色谱柱的理论板数应大于5000。
分离度：色谱图中被测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
重复性：以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得被测物与
内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；以外标法测
定时，所得被测物峰面积的相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
2、准确度
在规定的范围内，至少9个测定结果。设计三个不同的浓度进行测定，
计算回收率和相对标准偏差，含量测定的回收率应大于98%。
进行回收率试验时，由于采用顶空进样系统，供试品与对照品处于不
完全相同的基质中，此时应考虑气-液平衡过程中的基质效应。标准
加入法可以消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质
效应的影响，故通常采用标准加入法验证定量方法的准确性。当标准
加入法与其它定量方法的结果不一致时，应以标准加入法的结果为准。
标准加入法为精密称（量）取被测定的残留溶剂对照品适量，配制成
适当浓度的对照品溶液，取一定量精密加入到供试品溶液中，根据外
标法或内标法测定残留留剂的含量，再扣除加入的对照品溶液的含量，
即得供试液溶液中残留溶剂的含量；或按下式计算残留溶剂的量。
Cx=ΔCx/[（Ais/Ax）-1]，式中Cx为供试品中组分X的浓度；Ax为
供试品中组分X的色谱峰面积；ΔCx为所加入的已知浓度的被测组
分对照品；Ais为加入对照品后组分X的色谱峰面积。
3、专属性
对各种残留溶剂定位和进行混合溶剂的分离度试验，并附代表性图谱。
供试品中的未知杂质或其挥发性热降解产物易对残留溶剂的测定产
生干扰。如果未知杂质或其挥发性热降解产物与被测物的保留值相同
（共出峰），或热降解产物与被测物的结构相同（如甲氧基热裂解产
生甲醇）时，应通过试验排除干扰。对第一类干扰，通常采用在另一
种极性相反的色谱柱系统中对相同样品进行测定，比较不同色谱系统
的测定结果的方法。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的
干扰；如二者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。对第二类
干扰，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。
4、其它
可根据是限度检查还是定量测定选择具体的验证内容。
精密度：重复性和重现性，在规定范围内，至少9个测定结果。设计
三个不同的浓度进行测定。一般保留时间的RSD〈1%，峰面积的RSD
〈5%。
线性：至少制备5个浓度，R=0.99。附回归方程、相关系数和线性图。
检测限和定量限：检测限为信噪比3:1或2:1时相应浓度或注入仪器
的量。定量测定时需验证定量限，其限度为信噪比10:1时相应浓度
或注入仪器的量。同时说明测试的过程和结果，并附图谱。