逆转录病毒
逆转录病毒侵入过程
逆转录病毒I病毒包膜和细胞的进入人CD4 + 细胞表面的CD4 分子是HIV 的天然受体(现称第一受体) , 因此, CD4 + 细胞是HIV 的主要靶细胞, 包括CD4 + T 细胞和单核巨噬细胞等。
HIV 可通过gp120与细胞表面的CD4 分子作用, 外膜蛋白构象的改变，暴露出与邻近的辅助受体为（趋化因子受体，主要有CCR5和CXCR4)的结合部位, 这样外膜蛋白便可与该受体相结合造成gp41构象改变，暴露出它的疏水融合区域从而介导融合。
II 侵入脱壳包膜与宿主细胞膜的融合，核衣壳进入细胞，于胞浆内脱壳释放出RNA。
在这个过程中形成了逆转录复合物（RTC）和整合前复合物（PTC）.III逆转录逆转录发生在RTC位点，模板为HIV+RNA,引物为tRNA-lys，所用的酶为逆转录酶。
逆转录过程如下：1 引物结合到引物结合位点（PBS）上，DNA合成至RNA分子的5’端，形成RNA/DNA 杂交体。
2 RNA酶H降解RNA,产生了强终止负链DNA.3 第一条链转移，强终止负链DNA从5’跳到3’。
4 负链合成5 用负链上剩下的RNA做模板进行正链的合成。
6 结合在PBS上的tRNA由核糖核酸酶H删除7 正链合成至负链的末端IV入核线性DNA分子进入胞核，哪些蛋白参与这个过程还有很多争议。
V整合1 3’端过程：剪辑了两股DNA3’端数个核苷酸，以产生具有3' -凹陷双链DNA分子。
2 在细胞内目的DNA处进行大的断裂。
3 链转移：3' -凹进病毒DNA连接到细胞DNA上，细胞修复酶填补空白。
VI表达病毒RNAs当前病毒活化而自身转录时，LTR起着启动和增强其转录的作用。
在宿主RNA聚合酶的作用下，病毒的DNA转录为RNA并分别经拼接、加帽或加尾形成HIV的mRNA或子代病毒RNA。
VII病毒RNAs的转运和翻译mRNA在宿主细胞核糖体上翻译蛋白质，经进一步酶解、修饰等形成病毒结构蛋白或调节蛋白。
逆转录病毒
临床表现
病毒感染
2～4W
发热、肌肉关节疼痛 淋巴腺肿、斑丘疹
2～3W
潜伏期
几年
全身淋巴结肿大 体重减轻、持续发烧
Kaposi肉瘤、肺孢子肺炎 疱疹、白色念珠菌病
急性感染期
潜伏期
艾滋病前期 AIDS相关综
合征 典型AIDS期 免疫缺陷期
AIDS常见并发症及其主要病原体
并发症
常见病原体
间质性肺炎
卡氏肺孢菌、EBV、CMV
肠炎
隐孢子菌
假丝酵母菌性食管炎 白假丝酵母菌
脑膜炎
新生隐球菌、鼠弓形虫
疱疹
HSV、VZV
全身性感染
结核杆菌、新生隐球菌、CMV
Kaposi肉瘤
HHV-8、CMV
生殖道恶性肿瘤
HPV
恶性淋巴瘤
口腔念珠菌病
Kaposi sarcoma
六、免疫性
●抗HIV抗体
●细胞免疫：
杀伤感染细胞、阻止病毒扩散 但不能清除潜伏感染细胞
抑制HIV与细 胞受体结合
药物
硫酸葡聚糖 融合抑制剂（FI)
逆转录
转录 翻译 装配
抑制逆转录 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs）
酶，阻止cDNA
非核苷类逆转录酶抑制剂
形成
(NNRTIs）
抑制蛋白酶， 干扰病毒颗粒
成熟与释放
蛋白酶抑制剂(PIs） 整合酶抑制剂
治疗
¬ 多种抗病毒药物联合治疗
υ 高效抗逆转录病毒治疗（HAART）
HIV流行状况
2006年根据最新评估结果，中国现有HIV感染者约 65万，其中艾滋病病人约7.5万。
我国处于艾滋病 快速增长期，艾 滋病群体已由高 危人群向普通人 群扩散。
逆转录病毒
目前全世界只有80万艾滋病患者能接受相对 有效的抗逆转录病毒治疗，而其中50万人是在发 达国家
2003年，国际组织对发展中国家预防艾滋病 的投入达到47亿美元，比2002年增加了50%。在 乌干达、卢旺达和埃塞俄比亚部分地区，艾滋病 感染人数比5年前有明显下降，尤其是青少年感 染者人数大量减少
人类免疫缺陷病毒
东欧和中亚地区的状况也不容乐观，俄罗斯的病毒感 染者达100多万，在白俄罗斯、哈萨克斯坦和摩尔达维亚 等地，艾滋病也一直在不断蔓延
我国艾滋病病毒感染者84万，集中在云南、新疆、 广东、广西等地区
静脉注射 61、6% 采血 9、4% 血液制品 1、6% 母婴传播 0、3% 性行为8、4% 其他 18、7% 我国以卖血、吸毒为主
艾滋病已成为非洲第一大、世界第四大死亡原因
非洲是艾滋病蔓延最严重的地区，目前共有2660万艾 滋病病毒感染者，320万艾滋病患者，2003年死亡230万人
撒哈拉沙漠以南的非洲地区依然是艾滋病流行最严重的 地区。该地区的人口仅占世界总人口的2％，而该地区的 艾滋病感染人数和艾滋病患者人数占全世界的30％左右。 成年人中每5个人就有1个艾滋病患者，博茨瓦纳和斯威士 兰的患病率更是高达40%。妇女是该地区最易感染艾滋病 的人群，特别是青少年。年龄在15至24岁的女性,感染艾 滋病的几率是同年龄段男性的2.5倍
空窗期与潜伏期
空窗期：病毒感染早期，抗体检查阴性 无明显症状，传染性强 检测技术提高——缩短
潜伏期：从感染至发病 长达数年
高危人群（高危险行为者）
同性恋 静脉药瘾者
血友病患者 海地移民
——弱势群体：穷人和女人
致病机理：损伤4+细胞
目前观点
导致宿主损伤的机理是： 直接感染和破坏宿主免疫细胞——导致机体 免疫功能下降——引发机会感染与肿瘤的发 生
反转录病毒
反转录病毒逆转录病毒（Retrovirus），又称反转录病毒，是RNA病毒的一种，它们的遗传信息不是存录在脱氧核糖核酸（DNA），而是存录在核糖核酸（RNA）上，此类病毒多具有逆转录酶。
反转录病毒的DNA 基因组整合在宿主染色体上的位点是随机的。
每个受感染的细胞一般有1～10份前病毒拷贝。
反转录病毒DNA的整合是复制病毒RNA的必经阶段。
反转录病毒的DNA插入宿主细胞染色体时，在5’LTR的U3左端和3’端LTR的U5右端各丢失2 bp，而在宿主染色体插入位点上生成4～6 bp的重复序列。
只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，反转录病毒DNA基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。
因此，反转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。
中文名称反转录病毒外文名称Retrovirus定义一大组含有逆转录酶的RNA病毒形态球形基因组两个相同+ssRNA；编码基因gag、pol、env释放方式芽生方式释放基本特征反转录病毒的最基本特征是在生命过程活动中，有一个从RNA到DNA的逆转录过程，即病毒在逆转录酶的作用下，以病毒RNA为模板，合成互补的负链DNA后，形成RNA-DNA中间体。
中间体的RNA被RNA酶水解，进而在DNA聚合酶的作用下，由DNA复制成双链DNA。
特点1）病毒为球形，衣壳20面体立体对称，有包膜；2）基因组为两个相同+ssRNA；3）含有逆转录酶和整合酶；4）复制通过DNA中间体，并与宿主细胞的染色体整合；5）具有gag、pol、env编码基因；6）成熟病毒以芽生方式释放。
[1]LTR的分析LTR对病毒DNA整合进宿主细胞基因组和控制病毒RNA合成均有重要作用。
同时，它具有真核生物基因表达时所需的基本功能，例如，启动作用、起始作用和转录物的多聚腺嘌呤加尾作用等。
LTR的DNA序列已经测定，不同种的病毒的LTR长度不同，变动范围在250～1,400 bp之间，LTR的长度变化主要取决于U3的长度，它的变动范围在170—1,260bp之间。
逆转录病毒载体
将收集的病毒颗粒感染靶细胞就可以将目的基 因整合到靶细胞染色体上， 基因活性得到表 达。而目的基因可以通过细胞分裂传给下一代 子细胞。永久稳定地表达目的蛋白。
应用
用于基因治疗 外源基因表达
基因治疗
逆转录病毒载体无疑是在基因治疗中传递目的 基因最有效的运载工具， 广泛应用于人类基 因治疗的研究中。应用逆转录病毒载体， 携 带所要表达的目的基因， 可以用于基因相关 疾病的检测及治疗。
RN A 干扰 简单地说， RNA干扰是指一种分子生物学上 由双链 RNA 诱发的基因沉默现象。 逆转录病毒载体介导的 R N A i 技术可以长期 稳定表达siRNA ,从而实现基因的稳定沉默。
问题
对环境条件要求高 在不适条件下，重组逆转 录病毒会失去其感染能力，因此 ，保持逆转 录病毒的存在最适条件是非常关键的。
应用机理
这种病毒表达载体是将 g a g 、 p o l 、 e n v 等三个基因的大部分或全部除去， 由于没有 g a g 、 p o l 、 e n v三个基因的存在而不能够 产生有感染性的病毒颗粒， 因此， 人们又设 计出了一种特殊的包装细胞株。
这种包装细胞株能够表达 逆转录病毒的全部 蛋白，逆转录病毒载体在整合入宿主基因组后， 可以与包装细胞形成的病毒缺失蛋白重组成具 有感染能力的病毒颗粒。
另外，国外已有学者将逆转录病毒载体应用于 生殖细胞研究，其意义更加深远，也为逆转录 病毒载体的研究打开了新思路，让机体从最初 就形成某些疾病的抗体。
插入诱变 逆转录病毒载体经过包装后产生的 病毒插入到基因组中可引起基因突变。
癌基因激活 由于逆转录病毒载体的插入， 使 原来存在于宿主染色体上的癌基因被激活 ， 而引起癌症.
逆转录病毒.
临床表现
2) 潜伏感染（无 症状感染期）
致病性与免疫性
此期可长达6个月至 10年。临床无症状，有 些病人可出现无痛性淋 巴结肿大。当机体受到 各种因素的激发使潜伏 感染的病毒再次大量增 殖而引致免疫损害时， 才出现临床症状，进入 AIDS相关综合征期。
临床表现
3)AIDS相关综合征
致病性与免疫性
1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心 的周刊上发表了一则报道，说洛杉矶的两家医 院发现了５个奇怪的肺炎患者，他们都是同性 恋者，其中２人已经死亡。３年以后，人们才 知道，这则“平常”的报道中提到的病人，正 是世界上首例艾滋病病例。1984年5月，这种病 被正式命名为“获得性免疫缺陷综合征”（简 称AIDS），中文音译为艾滋病。
机体感染HIV后产生多种抗体，包括 抗gp120等中和抗体。HIV感染也可刺激 机体细胞产生免疫应答，包括CTL细胞、 NK细胞及ADCC的杀伤活性，但细胞免 疫依然不能清除有HIV潜伏感染的细胞， 这与病毒能逃逸免疫作用有关，如:
1）HIV损伤CD4细胞，使整个免疫系统的 功能失效；
2)病毒基因整合于宿主细胞染色体中，细胞 不表达或少表达病毒结构蛋白，使宿主长期呈 “无抗原状态”；
并发卡波济肉瘤(Kaposi sarcoma) 。
在感染后10年内约有50% 的人会发展为AIDS。AIDS的5 年间死亡率约为90%，多于临 床症状出现后2年内死亡。
卡氏肺孢虫肺炎
白色念珠菌感染
卡波氏ห้องสมุดไป่ตู้瘤
致病性与免疫性
HIV的致病机制
HIV选择性的侵犯带有CD4分子的细胞，主要 有CD4+T淋巴细胞、单核巨噬细胞、神经细胞 等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊 膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介 导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。其 机制尚未完全清楚，主要有以下观点：
逆转录病毒 反转录病毒
HIV的生活周期
（三）抵抗力
HIV对理化因素的抵抗力较弱，56℃加热30 分 钟 或 用 0.5% 次 氯 酸 纳 、 10% 漂 白 粉 、 70%乙醇、0.3%过氧化氢、1%戊二醛等消 毒剂处理10分钟均能灭活病毒。 室温（20℃-22℃）可存活7天
二、致病性和免疫性
1、传染源 ：病人或无症状携带者
HIV
淋巴瘤
卡氏肺囊虫肺炎 弓形体
200
巨细胞病毒
鸟分枝杆菌
3－6个月
3－8年或10年
5－8年
急性感染期
无症状期
艾滋期
4.HIV损伤免疫系统的机制
（1）HIV对CD4+细胞的破坏 抗体依赖的细胞毒作用破坏细胞；病毒包膜糖蛋白插入细
胞膜或病毒出芽释放，增加了细胞通透性；感染T细胞表 面的HIV gp120与非感染细胞表面的CD4分子结合，介导 细胞融合形成多核巨细胞；自身免疫病理损伤；凋亡；大 量未整合的病毒DNA，干扰细胞生物合成等（了解）
常检测HIV的P24蛋白。病毒 感染的急性期出现，潜伏期常 为阴性，病情发展至艾滋病症 状出现时又可检出。 3、检测病毒核酸
双抗原免疫层析试验测抗体
◆阴性：只有一条线红出现则为 阴性，若是在窗口期后的检测， 则可排除了。
◆阳性：若出现两条红线（对照 线C与检测线T都为红线）则为 阳性结果。若为阳性， 可再在当地市级以上防疫站实 验室复检确定。
◆无效：质控条带C和检测条带 T均未出现色带或仅检测条带T 出现色带而质控条带C无 色。原因可能是操作错误或试 剂失效，需进行重重检测。
第一步：用所提供的采血针在指尖采血
第二步：用检测盒附带的一次性滴 管在检测孔内（标记有"S"字样） 加入80ul（2滴血液）待检样品
RNA逆转录病毒的复制与传播机制
RNA逆转录病毒的复制与传播机制RNA逆转录病毒是一类常见的病毒，比如艾滋病毒、乙型肝炎病毒等都属于该类病毒。
它们的特点就是在感染宿主时，会利用宿主细胞内的核酸反转录酶（reverse transcriptase）将自身的RNA 转录为DNA，并将其插入宿主染色体中，这样就在宿主细胞中形成了病毒复制所需的DNA序列。
那么，RNA逆转录病毒的复制和传播机制是怎样的呢？RNA逆转录病毒的复制机制在RNA逆转录病毒的复制过程中，其遵循着如下的步骤：1. 侵入宿主细胞RNA逆转录病毒需要依赖一定的载体来将自己传播到宿主细胞内。
一般而言，它们会利用病毒外壳上的膜蛋白来与宿主细胞的膜相互作用，依靠膜的融合而实现侵入。
2. 转录RNA为DNARNA逆转录病毒在入侵宿主细胞后，需要找到核酸反转录酶。
该酶可以将RNA转录为DNA，使RNA逆转录病毒有了进一步生存繁殖的可能性。
此外，该酶还负责整合逆转录后的DNA，使得其能够加入宿主细胞的染色体，从而保证病毒的复制和传播。
3. 复制DNA使得RNA逆转录病毒能够在宿主细胞内存活下去的关键步骤就是它们需要复制自己的DNA。
在这一过程中，适当的酶促反应可以使得DNA能够得到精确的、高速的复制。
4. 产生病毒颗粒病毒复制完毕后，它会进一步利用膜蛋白依赖宿主细胞的细胞器将病毒上面的蛋白和RNA组装成新的病毒颗粒。
5. 病毒的释放经过上述步骤后，RNA逆转录病毒就会在细胞内形成许多病毒颗粒，然后利用细胞内的信号途径，使这些病毒颗粒经由宿主细胞的细胞膜，释放到宿主细胞外。
释放后的病毒颗粒可以进一步感染其他宿主细胞，从而实现RNA逆转录病毒的传播。
RNA逆转录病毒的传播机制RNA逆转录病毒在进行传播的时候，其实采取着多种机制。
下面我们就来一一了解。
1. 血液传播这是RNA逆转录病毒传播最主要的方式之一，也是最常见的。
比如人类的艾滋病毒就是通过血液传播的形式在人群中传播的。
2. 性传播通过性接触是RNA逆转录病毒传播机制的另外一种比较常见的形式。
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逆转录病毒
逆转录病毒（retroviru）是～种RNA病毒，因具有逆转录酶而得名，可以广泛诱发多种动物的淋巴瘤、白血病、肉瘤等。
80年代以来，发现引起人类T一淋巴细胞白血病的人T一淋巴细胞白血病病毒tHTLV）、成人T细胞白血病病毒（ATLV）和艾滋病病毒（HIV）等病毒都属于逆转录病毒。
成熟的RNA病毒在电镜下呈圆心或类圆形。
按其超微结构特点分为A、B、C、D四型。
引起艾滋病的病毒即属于D型。
RNA病毒感染细胞时，先与细胞膜上的受体结合而进入细胞质，通过逆转录酶的作用，在宿主细胞内转录病毒RNA，产生互补的DNA（c－DNA），将此DNA转送到宿主细胞的核内，共整合到细胞DNA的基因组内，通过细胞的酶的作用，转录产生病毒性的mRNA，并被转运到胞浆核糖体上，产生病毒的酶和结构蛋白，再经过装配和包装病毒基因组的RNA，即繁殖形成新的病毒，从宿主细胞的胞质膜上通过出芽方式形成新的完整成熟的病毒颗粒，释放到细胞外，而被感染的宿主细胞常常可以继续存活。
RNA病毒感染机体后，若病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，并通过性细胞由亲代垂直传递到子代细胞，这种肿瘤病毒称为内源性的肿瘤病毒，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。
另一些RNA病毒可以横向或水平传播，称为外源性病毒，它们按照作用特点和发展过程等的不同，又分为急性和慢性RNA 病毒。
1977年日本学者最早报道了成人T细胞白血病（adult T－cell leukemia，ATL。
），后来美国学者又在人章样霉菌病（mycosis fungoides）和皮肤T细胞白血病（Sezary综合征）病人的血液和淋巴结标本建立了细胞系，从这些细胞中分离到了逆转录酶阳性、能出芽生长的C型RNA病毒，命名为人T细胞白血病病毒（human T cell leukemia virus，HTLV）。
HTLV 和ATLV的核着酸序列相似，两者在血清学上也有交叉反应。
现已知道HTLV家族包括I～V五个亚型。
血清免疫流行病学测定的结果表明，世界不同地区ATL病人中HTLV－I病毒抗体的阳性率相差甚为悬殊，美洲加勒比地区高达100％，日本为87％，而我国曾毅等测定1万余例血清的结果，认为我国大陆正常人的HTLV－I抗体为阴性，与A TL发生的关系不大。
HTLV－1病毒的传播途径可能与哺乳、输血和性行为有关。
艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome），是当今世界危害最严重的一种性传播疾病，我国和许多国家的感染人数和发病人数还都在继续增加。
艾滋病可以引起严重的感染致死，也容易引起恶性肿瘤的发生，尤其是引起卡波济氏肉瘤（kaposi，s sarcoma ）B细胞淋巴瘤、口腔和肛门附近的鳞癌等肿瘤。
据报道，卡波济氏肉瘤在正常人群中的发生率仅0.002％，而艾滋病病人中高达1／3。
AIDS病毒是法国学者（1983）和美国学者（1984）发现的，1986年由国际病毒命名委员会统一称为human immunodeficiency virus（HIV）。
艾滋病病毒是D型病毒颗粒，含逆转录酶，所以也属于RNA 肿瘤病毒。
HIV通过与细胞表面的特异受体结合感染细胞。
病毒在细胞内大量繁殖，使宿主细胞发生融合形成融合细胞即多核巨细胞，并释放大量病毒，宿主细胞死亡，导致机体又淋巴细胞大量减少和耗竭，从而使宿主的细胞免疫功能发生严重障碍而死亡。