化学制药工艺学

1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法

2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。

分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。

模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。 P39 图2-1

尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。

4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”

5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢

6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。

平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。

②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。E为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比。使反应进行到一定程度后，停止反应。

7、①溶剂的分类：按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。

质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂作用。介电常数>15。水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氨或胺类化合物。

非质子性溶剂：不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。偶极矩和介电常数小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将介电常数在15以上的溶剂称为极性溶剂，介电常数在15以下的溶剂称为非极性溶剂。

②溶剂化效应：每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。对反应的影响：P59

8、理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点是溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大。

9、常用的冷却介质：冰/水（0℃）、冰/盐（-10℃～-5℃）干冰/丙酮（-60℃～-190℃）

常用的加热介质：水浴、油浴、蒸气浴

10、催化剂特征：能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化；使反应活化能降低，

反应速率增大；特殊选择性。

催化剂活性的概念：是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标，常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品量来表示。

常用的酸性催化剂：无机酸（盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等）、强酸弱碱盐类（氯化铵、吡啶盐酸盐等）、有机酸（对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等）

常用的碱性催化剂：金属氢氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙）、金属氧化物、强碱弱酸盐类（碳

酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钠）、有机碱（吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺）、醇钠（甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠）、氨基钠和金属有机化合物（三苯甲基钠、2,4,6-三甲基苯钠、苯基钠、苯基锂、丁基锂）

酶催化特点：催化效率；专一性强；反应条件温和；酶的催化活性受到调节和控制；易发生杂菌污染；酶价格较高，精致过程工作量大；仅限于一步或二步简单的反应，与微生物相比，经济上尚不理想；目前只能作用于限定的化合物；酶是蛋白质，催化作用条件有一定限制。

相转移催化剂（PTC）：使一种反应物由一相转移到另一相中参与反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。相转移催化：用于非均相反应，使后处理简便。

常用的相转移催化剂：鎓盐类（三乙基苄基氯化铵TEBAC、三辛基甲基氯化铵TOMAC&TCMAC、四丁基硫酸氢铵）、冠醚类（18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二环己基-18-冠-6）、非环多醚类（聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醚、聚乙二醇烷基苯醚）

11、反应终点的监控：在工艺研究中常用薄层层析、气相色谱和高效液相色谱等方法来监测反应，也可用简易快递的化学或物理方法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行反应中点的监测。重氮反应：利用淀粉-碘化钾试液（或试纸）来检查反应液中是否有过剩的亚硝酸存在以控制反应终点。也可根据化学反应现象、反应变化情况，以及反应产物的物理性质（如相对密度、溶解度、结晶形态和色泽等）来判定反应终点。缩合反应：由于反应原料乙酰化物和缩合产物的结晶形态不同，可通过观察反应液中结晶的形态来确定反应终点。催化加氢反应：一般以吸氢量控制反应终点。当氢气吸收达到理论量时，氢气压力不再下降或下降速度很慢时，即表示反应已达重点或临近终点。通入氯气的氯化反应：以反应液的相对密度变化来控制其反应终点。

12、手性药物：以单一的立体异构体存在并注册为药物。具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。

手性药物研究意义：对应体有不同的药理活性

13、手性药物的分类：①对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近②对映体具有相同的活性，

但强弱程度有显著差异③对映体具有不同的药理活性： a一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性b对映体活性不同，但具有取长补短、相辅相成的作用c对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物d对映体具有相反的作用

14、手性药物的制备技术：化学控制技术和生物控制技术

化学控制技术：a普通化学合成：结晶法拆分【直接结晶法（外消旋混合物）、非对映体结晶（外消旋化合物）】、动力学拆分、色谱分离 b不对称合成（一个前手性化合物经选择性地与一手性实体反应转化为手性产物）：化学计量型、催化型 c手性源合成（以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物）

15、外消旋化合物：其晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。

外消旋混合物：等量的两种对映异构体晶体的机械混合物。

外消旋固体溶液：上面两种的混合物

16、对映异构体比E—即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值。一般情况下在20以上。

剩余底物的对映体过量（e,e）与转化率的关系：对于反应活性低的对映体来说，当反应进行至合适程度，就可获得较高光学纯度的剩余底物。对于产物则不同，只有E>100的反应才能得到光学纯>95%的产物。动力学拆分通常用于制备反应活性较低的对映体。

如果某一反应E值高（>100），那么额该反应转化率达50%时，就可以得到光学纯度较高的剩余底物异构体；E值低，则需要较高的转化率。转化率高，意味着损失剩余底物的收率（最大收率=100%-转化率）17、外消旋体的拆分（1）播种结晶法（同时结晶与有择结晶p106）（2）形成非对称异构结晶拆分法（3）微生物或酶作用下的拆分法(4）动力学拆分（5）色谱分离法

播种结晶法:仅适用于外消旋混合物的拆分，不需拆分剂；操作简便，生产周期短；母液套用多次，收率较高；适用于几克至几吨外消旋混合物的拆分

非对映异构体盐结晶：适用范围广,光学纯度高，但需光学试剂