2014年执业药师考前培训《药物化学》中枢神经系统药物1.

氨 己 烯 酸
丙 戊 酸 钠
奥 卡 西 平
O O OP ONa
苯 巴 比 妥
CONH2
第十章
抗癫痫及抗惊厥药
分类：巴比妥类及其同型物、苯二氮 类、乙内酰脲类 及其同型物二苯并氮杂 类、GABA类似物、脂肪酸类、
一、巴比妥类
O R1 R2 O 巴比妥类药物基本结构 NH O NH
巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二 酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身 并无治疗作用，只有5位亚（次） 甲基上的两个氢原子被烃基取代 后，才呈现活性。巴比妥类药物 按其作用时间的不同可分为长时 效(4-12h)、中时效(2-8h)、短 时效(1-4h)和超短时效(1h)四种 类型。
典型药物 ：苯巴比妥
性质
1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40， 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，其钠盐和碳酸钠制成粉针 剂临用用灭菌注射用水稀释立即注射？？（与二氧化碳作用 产生游离巴比妥显浑浊）。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2苯基丁酰脲而失去活性（氨气）。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐， 加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色， 随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。
第二篇
中枢神经系统药物
中枢神经系统药物对中 枢神经活动起到抑制或 兴奋的作用，用于治疗 相关的疾病。按治疗的 疾病或药物作用分类， 主要有镇静催眠药、抗 癫痫药、抗精神失常药、 镇痛药和中枢兴奋药。
学习要求 重点难点 授课内容 学习小 结
第二篇 中枢神经系统药物
学习要求
掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、 盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结 构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。熟练应用典型药物的结构特点 和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存 的相关问题。 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神 病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、 抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、 作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效 之间的关系。 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛 药的构效关系。
二、苯二氮
类
奥沙西泮（去甲羟地西泮）
★★★
H N N O OH Cl
水解后具有重氮化偶合反应（芳香第一胺 ）硝西泮也具备。半衰期短适用于老
年人，C-3手性碳，右旋体比左旋 体活性强，临床用外消旋体。
二、苯二氮
类
艾司唑仑（舒乐安定） ★★★ 苯并二氮 12三唑环
N N N N
Cl
对肝肾骨髓无影响，适用于焦虑、失眠、紧张、 恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。
巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐 水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而 析出药物，使溶液呈现浑浊。
一、巴比妥类
水解性
巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水 解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的 升高，水解速度加快。
O R1 R2 O NH ONa N H2O CO2 R1 R2 O N H O NaOH NH2 △ R1 R2 O ONa + Na2CO3 + NH3
一、巴比妥类
与金属离子成盐反应
（1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可 溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成 白色不溶性的二银盐沉淀。
O R1 R2 O NH O NH R2 O N AgNO3 R1 O NH OAg NaO Na2CO3 R1 R2 O N OAg N R2 O N AgNO3 AgO R1 N OAg
苯巴比妥用途
• 主要用于治疗癫痫大发作，目前一般不作 为镇静催眠药因为：服药24H内后遗效应 （头晕困倦）、耐受性、依赖性、血液系 统反应（再障、口腔出血、溶血性出血、 出血性紫癜）、神经系统反应（中毒、脑 病、惊厥、癫痫恶化）
二、巴比妥类同型物：苯妥因钠★★★
• 乙酰内脲衍生物，他的前药为磷苯妥因纳，作用 机制：阻断依赖性钠通道、抑制突出磷酸化作用， 减少兴奋性递质释放，抑制神经元反复放电。 • 水溶性、吸湿性 • 苯妥因酸性弱于碳酸，水解性（氨气）、呈色性。 • 肝脏CYP2C9酶代谢肾排泄 • “饱和动力学特点”用量大短时反复用代谢酶饱 和代谢慢毒性大。代谢受氯霉素、青霉素、异烟 肼抑制。 • 用于癫痫全身性、部分发作、持续状态，不能单 独用于小发作，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的 心律不齐。首选癫痫大发作。不良反应：神经系 统、造血系统、内分泌系统、淋巴系统等. 苯妥因N上被磷酸钠酯化为磷苯妥因钠。
O N H3C N N CH 3 O CH3 唑吡坦 CH3 N O O 佐匹克隆 N N CH3 N N N Cl
第十章 抗癫痫及抗惊厥药
• 分类：巴比妥类及其同型物、 苯二氮卓类乙内酰 脲类及其同型物、二苯并氮杂卓类、GABA类似 物、脂肪酸类及磺酰胺类
• 癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性 地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑 功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、 行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大 脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。
结构比较
R1R2R3R4 C2 N4 CH3 H H Cl O x H OH H Cl O x H H H NO2 O x H OH Cl Cl OH x HHH Cl CH3NH O 药品名称 地西泮 奥沙西泮 硝西泮 劳拉西泮 氯氮平 用途、副作用
镇静、催眠、肌松、抗惊厥
镇静、催眠、肌松、抗惊厥 镇静、催眠、抗癫痫、后遗作 用弱 镇静、催眠、抗癫痫
二、苯二氮
类
一般性质
1. 为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三 氯甲烷等有机溶剂。 2.具有二氮卓环，多数显弱碱性，可溶于强酸。 3. 二氮卓环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性 溶液中，受热易水解（开环）。 4、代谢：N去烃基、氮氧合物还原、芳烷烃羟基化， 羟基物与葡萄糖醛酸结合肾排出。N烃基C3羟基有 活性。
代表药物
C6H5 C2H5 O CH3 C2H5 O NH O
乙 琥 胺
O
O NH O NH O
苯 妥 因
NH NH O
NH N O
磷 苯 妥 因
O NH NH
扑 米 酮
C6H5 C2H5 O
卡 马 西 平
ONa C3H7 C3H7
COONa
CONH2
H2N
COOH
CH2 NH2
COOH
加 巴 喷 丁
其他三唑仑比较
• 三唑仑为苯并二氮卓12三唑1甲基5苯基（2甲基），致 眠强起效快（一类精神药品），代谢为1-羟甲基三唑仑 和四羟基三唑仑。 • 阿普唑仑为去掉5苯基上氯三唑仑也即甲基艾司唑仑， 代谢物为4羟基阿普唑仑（活性）和二苯甲酮衍生物无 活性。主要用于抗焦虑(二类精神药品)。 • 咪达唑仑为氟代三唑仑，代谢物为1羟甲基咪达唑仑和 4羟基咪达唑仑，主要用于术前诊断镇静、内窥镜操作 前镇静、麻醉诱导、硬膜外麻醉术前镇静（二类精神 药品）。 • 依替唑仑噻吩（电子等排体）替代了并环的苯环，通 过扁桃核抑制网状结构激活系统而产生镇静催眠作用。
难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和
镇痛药的构效关系。
第二篇 中枢神经系统药物
授课内容
第十节章 镇静催眠药及抗焦虑药 第十一章 抗癫痫药及抗惊厥药 第十三章 抗精神失常药 第十四章 神经退行性病治疗药 第十五章 镇痛药
第二篇 中枢神经系统药物
第九章
镇静催眠药及抗焦虑药
镇静药可使人处于安静或思睡状态，催眠药可引 起类似正常的睡眠，两者并无严格区别，常因剂量不 同而产生不同效果，通常小剂量时镇静，较大剂量时 催眠，大剂量时则产生麻醉、抗惊厥作用，统称镇静 催眠药。本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作 用，也用于癫痫、焦虑、震颤等疾病的治疗。镇静催 眠药按照化学结构可分为苯二氮卓类及非苯二氮 类。
巴比妥类概述
• 长期使用易产生依赖性、耐受性、中枢抑 制，所以现在基本不用于镇静催眠，二用 于抗癫痫。 • 为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物 • 药店不允许销售（二类精神药品）
巴比妥类构效关系★★★
• C5两个取代基碳数目4-8之间（一个取代无作用）， 脂/水好，大于9出现惊厥。 • N上甲基起效快作用时间短易代谢。 • 2C氧以硫电子等排体取代脂溶性大起效快进入中 枢作用时间短。 • 其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决 于药物的理化性质、与药物的酸性解离常数、脂/ 水分配系数和代谢失活过程有关。 • 代谢经肝5氧化、N脱烃、2脱硫、水解开环，脑 内灭活，原型肾小球重吸收。
典型药物 ：地西泮
地西泮水解反应
CH3 NH Cl H+ CH3 N N O CH3 NH Cl H+ OHO O + H2N OH N OH O
Cl
CH3 N O O NH2
Cl
地西泮★★★
• 作用机制：与中枢苯二氮卓受 体结合，有成瘾性和耐药性， 按第二类精神药品管理。 • 代谢：N-1去甲基，C-3羟基化 得到有活性的奥沙西泮。
二、苯二氮
类 （二类精神药品）
典型药物 ：地西泮★★★
CH3 N N O
Cl
化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮，又名安定。
典型药物 ：地西泮
理化性质
1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热（12内酰胺45亚胺即烯 胺平行）易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 （黄色）和甘氨酸，4、5开环是可逆的，酸性下4、 5位开环水解，当PH提高到中性时重新环合，不影 响生物利用度。。 在胃开环肠道环合，不影响生物利用度。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色 荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉 淀，放置颜色加深。