四环素类抗生素概述

试
A. 在酸性介质中稳定
题
B. 遇碱使β-内酰胺环破裂
1. 青霉素钠具有下列哪些特点
C. 溶于水不溶于有机溶剂 D. 具有α-氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效
答案：B、C 2. β-内酰胺酶抑制剂有
A. 氨苄青霉素 C. 头孢氨苄 B. 克拉维酸 D. 舒巴坦 E.阿莫西林
氯霉素具有下列哪些特性 A. 具有旋光性 B. 能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血 C. 能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物 D. 与茚三酮试液产生紫红色 E. 性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解 答案：ABCE 4. 下列哪种药物可被水解 A. 青霉素钠 B .环磷酰胺 C. 红霉素 D. 毗哌酸 E. 布洛芬 答案：ABC 5. 甲砜霉素与下列那种药物作用相似 A. 克拉维酸 B. 红霉素 C. 美他环素 D. 头孢菌素 E. 氯霉素 3.
第二节
四环类抗生素 ）
一类具有并四苯结构的广谱抗生素。 基本结构： 可变部分
H3C N CH3 OH O
OH H 10 1 11 12 天然类：土霉素、四环素、金霉素
7
6
5
4
分
类
OH
O
OH
O
H2N
半合成类：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素
结构通式：
特 点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。 抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。
苏式- 相同相似的基团位于异恻（赤式-位于同恻） 276页
2. 结构特点
二个手性碳、四个旋光异构体，仅1R，2R（-）具抗菌活性。
酰胺、偕二氯 （可水解）。
3. 理化性质
（1）在中性弱酸性条件下（PH4.5~7.5）较稳定， 特别对热较稳定（水煮5小时不致失效）。 （2）在强碱（PH9以上）强酸（PH2以下）溶液中，分子中的
一. 天然四环素类 1. 结 构：
H3C OH
6
H3C
四环素
N
4
CH3 OH O H2N
OH OH O OH O
土霉素：
(5α - OH-四环素）
H3C
OH
H O N
CH3 CH3 OH O H2N
6
H
OH O
5
OH O
4
OH
金霉素：
（7-Cl-四环素）
Cl
H3C
OH
N
CH3 CH3 OH O H2N
1. 掌握内容
小结.重点
（1） 结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。 （2）代表药物：青霉素（青霉素G）阿莫西林，头孢氨苄 ， 四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性 （ β-内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应 （氨基糖甙类）。 （3） β-内酰胺类的结构改造及构效关系（耐酸、耐酶、广谱）。 （4） β-内酰胺类作用机制。 2. 熟悉内容 （1） 熟悉青霉素类的母核结构（242页）。 （2） 氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉 维酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、
第三节
氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途）
氨基糖甙类：
甙 元
+
糖
=
甙
碱性甙
氨基醇碱性环醇
1. 构性关系
氨基糖
由于结构上的共性，决定了这类 抗生素有一些共同的特点。
① 多 羟 基 —— 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。 ② 脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。 ③ 甙 结 构——在酸碱性条件下易水解失效。④多手性碳—— 具旋光性
H OH
主要毒性：
O
（267页）
O
OH
产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、 高尿酸症和酸中毒等。
药典药检： 由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存， 因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制。
土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。
H
H3C
OH
O
N
CH3 CH3 OH
H
金霉素、四环素：分子中无5α-羟基，在酸性条件下易 产生毒性物质，故一般不口服使用， OH O OH 仅作外用。 （266页） 无 效 基团 —— 6α-甲基 - 不稳定基团 —— 6β-羟基、4α-二甲氨基 稳定性基团 —— 5α-羟基
OH
CH3
N
CH3 CH3 OH
O
OH
O H2N
OH
O
O
O
③
PH2~6条件下，α-二甲氨基 很易发生差向异构化反应， 生成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。
H3C OH N CH3 CH3 OH H OH O OH O H2N O
OH
H3C
OH
CH3 N CH3 OH OH O H2N
4. 作用与应用
（1）对伤寒、副伤寒杆菌作用最强——治疗伤寒的首选药。 （2）对G（+）菌作用不及青霉素和四环素。
可逆性白细胞减少（一旦发现， （3）不良反应 立即停药！） 抑制骨髓造血功能（主要） 不可逆再障（罕见、但死亡率高）
灰婴综合症（死亡率约40%）——新生儿、早产儿、孕妇及 哺乳妇女禁用。
稳定性
① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。
H3C
OH
N
CH3 -H2O CH3 OH
H OH O
CH3
OH OH O
N
O H2N
CH3 CH3 OH O Hห้องสมุดไป่ตู้N
。
OH OH O H O O
CH3
N
CH3 CH3 OH
OH OH O O H2N
O
OH
CH3 ② PH＞9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体 H3C O N CH3 OH H OH O OH O H2N O
4.
A. 更生霉素 B. 阿米卡星 D. 多西环素 E. 阿莫西林 （1） 氨基糖甙类抗生素 （2）四环素类抗生素 （3）大环内酯类抗生素 （4）抗肿瘤抗生素
C. 红霉素
答案：BDCA 5. 下列哪些说法不正确 A. 头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效 B. 多西环素为半合成四环素类抗生素 C. 红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定 D. 克拉维酸没有抗菌活性 E. 苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉素
6
H
OH OH O
4
OH
O
• 2. 理化性质 • （1） 黄色结晶粉末、味苦。 • 不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
• （2） 与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 • • （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
*（4）
四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显 著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
（微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）
5. 结构改造 目的—— 去除苦味，增强抗菌活性，长效、降毒。
（1）伯-OH成酯——无苦味（适于儿童服用），具长效。 C15H31COOR（棕榈酸酯）：无味氯霉素 丁二酸单酯： 琥泊氯霉素 (277页） （2）强吸电子基——抗菌活性增强。 甲砜基代硝基： 甲砜霉素（278页） （3）减小毒性——无明显改善
3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100 倍）。
二. 三.
稳定性（270页） 代表药物
红霉素 Erthromycin
结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基 结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页）
OH O H2N
O
二. 半合成四环素类
半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于 天然四环素。
1. 改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。
2. 代表药物：
多西霉素 Doxycycline
（强力霉素、6-脱氧土霉素）
作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是 • 对耐药菌仍有效 。是目前最常用的半合成四环素。
2、作用特点
主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶） 性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对‘儿童） 毒性更大）等不良反应。 3. 代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268~269页）
第一个抗结核药
第四节 大环内酯类抗生素 一. 通 性： 1、结构特征：含脂氨基——呈弱碱性， 内酯、甙——易被水解失效（对酸碱酶不稳定）， 甙元 14元环：红霉素（A） 270 页 16元环：螺旋霉素，麦迪霉素， 2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。
•
第六节
氯霉素类抗生素
氯霉素
1 . 结构 • （1）母体、取代基
母体：乙酰胺
O
1 2
Cl Cl OH
羟基甲基
ON O
+
HN
α β
*
OH
*
D-苏式-（-）-N - α-（羟甲基）-β-羟基-对硝苯乙基 -2，2-二氯 乙酰胺
化学名： D -（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）