第二章 化学结构与药理活性-1
药物化学第2章新药研究的基本原理与方法
❖ “me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相 似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比 原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色 的药物。
❖ 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
❖ 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
❖ 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中 解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的 解离度。
二、药物-受体相互作用
❖ 结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作 用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会 影响药效。
❖ 受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分 子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素 和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。
药物化学 第二章
新药研究的基本 原理与方法
重点难点
❖ 1.药物产生药效的重要因素是什么？ ❖ 2.药物的理化性质如何影响其生物活性？ ❖ 3.结构特异性药物的特点是什么？ ❖ 4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？ ❖ 5.先导化合物的发现途径有哪些？ ❖ 6.先导化合物的优化方法有哪些？
目录
❖Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏
水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体 的亲水性和疏水性都有影响。
❖ （二）酸碱性与生物活性
❖ 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解
执业师药物的结构与药物作用考试试题及答案
【经典资料，ＷＯＲＤ文档，可编辑修改】【经典考试资料，答案附后，看后必过，ＷＯＲＤ文档，可修改】天星医考之《药学专业知识一》第二章药物的结构与药物作用（药物化学内容）药物进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性一一药效和毒性。
不同结构的药物具有不同的活性，与肌体的作用不同。
药物一口服一与胃肠道黏膜接触一从一侧透过胃肠道上皮细胞膜一于另一侧从细胞中释放一进入附近毛细血管／滥巴管一血液循环一分布到各组织器官一发挥疗夔第一节药物理化性质与药物活性与活性有关的药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物的溶解度、分配系数对渗透性会产生影响，直接影响药效药物在体内发挥作用的前提是在体内水相和有机相要有一定的溶解度，即要有适宜的亲水性和亲脂性，才能透过生物膜，顺利到达作用部位。
脂水分配系数：用于评价药物亲水性或亲脂性大小的标准。
C。
rg--表示药物在生物非水相的浓度Cw．-表示药物在水中的浓度常用其对数lgP来表示，反映了药物的在两相中溶解情况。
lgp值越大，则药物的脂溶性越高。
药物的体内过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。
即药物要有“适当”的分配系数，也就是有“适度”的亲脂性和亲水性，才能较好发挥药效。
（重要）“适当”或“适度”而不是“越大”或“越小”。
结构非特异性药物，活性与药物的理化性质和脂水分配系数有关（考点）作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性，才能透过血脑屏障，属于结构非特异性药物，如全身麻醉药，最适lgP在2左右，是脂溶性较高的药物（即C。
rg/Cw=100）。
影响药物脂水分配系数的因素——药物分子结构。
药理学第二章
简单扩散
滤过 载体转运
主动转运
易化扩散
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿内 排出？
2、药物的体内过程
药物的体内吸收过程
吸收
分布
代谢
排泄
2、药物的体内过程
2、药物的体内过程
一、吸收
定义： ❖ 药物自给药部位进入血液循环的过程。
(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4
根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时， pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多，重 吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。
1.药物分子的跨膜转运
(3)药物分子跨膜转运还符合Fick定律:
面积*通透系数
通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)*
1.药物分子的跨膜转运
❖（二）简单扩散
非极性药物分子与其所具有的脂溶性溶解于细胞 膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散， 又称
被动扩散
大多数药物属于被动转运
1.药物分子的跨膜转运
❖离子障
❖ 分子状态药物疏水而亲脂， 易通过细胞膜；离子状态 药物极性高，不易通过细 胞膜的脂质层。
1.药物分子的跨膜转运
另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
❖ （三）、体液的pH和药物pKa
❖ 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素， 一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物 在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒 进行解毒。
❖ （四）、其他因素 ❖ (1)组织器官的血流量 ❖ 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，
药物通过细胞膜的方式
滤过 简单扩散 载体转运
化学结构的药理作用
化学结构的药理作用
化学结构对药理作用的影响是非常重要的，药理作用通常取决于药物分子的结构特征。
1. 亲水性/疏水性：药物分子的亲水性或疏水性可以决定其在
体内的分布和吸收。
亲水性的药物倾向于在细胞外液中分布，并通过溶解在水中的形式被吸收，而疏水性的药物则更容易穿过细胞膜并进入细胞内。
2. 功能基团：药物分子中的特定功能基团可以决定其与生物体内的靶标分子之间的相互作用。
例如，羟基（-OH）和胺基
（-NH2）等功能基团可以形成氢键或离子键，从而与受体或
酶结合，产生特定的药理效应。
3. 立体结构：药物分子的立体结构对于与靶标分子的相互作用也至关重要。
光学异构体（对映体）可能具有不同的药理活性，其中一个对体内的受体具有亲合力，而另一个则没有。
因此，药物设计中通常会考虑到分子的立体结构。
4. 母核结构：药物分子的母核结构可以决定其所属的药物类别，不同的药物类别具有不同的作用机制和药理活性。
例如，苯环结构通常是非常常见的药物分子骨架，如药物类别非常庞大，如NSAIDs、抗精神病药物、抗生素等。
综上所述，化学结构对药物的药理作用有着重要的影响。
药学家在药物设计和发现过程中通常会考虑这些结构特点，以增强药物的活性、选择性和安全性。
药学专业知识一第二章 药物的结构与药物作用 (1)
第二章药物的结构与药物作用1、已知苯巴比妥的pka约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是（）A、30%B、40%C、50%D、75%E、90%【答案】C【解析】pKa-pH =lg[HA]/[A-]=0,故解离状态与未解离状态比值为1，各占50%。
答案为C。
2、下列不属于第Ⅱ相结合反应的是A、O、N、S和C、的葡萄糖醛苷化B、核苷类药物的磷酸化C、儿苯酚的间位羟基形成甲氧基D、酚羟基的硫酸醣化E、苯甲酸形成马尿酸【答案】B【解析】本题考查药物代谢中结合反应的类型。
马尿酸为苯甲酸与甘氨酸结合的产物，属于第Ⅱ相结合反应；儿茶酚的间位羟基形成甲氧基，为甲基化代谢；酚羟基的硫酸酯化为与硫酸的结合反应；而核苷类药物的磷酸化不属于第Ⅱ相结合反应。
故本题答案应选B。
3、离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于A、胺类化合物B、羰基化合物C、芳香环D、羟基化合物E、巯基化合物【答案】B【解析】离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
4、黄曲霉素B致癌的分子机理是A、本身具毒性B、内酯开环C、氧脱烃化反应D、杂环氧化E、代谢后产生环氧化物，与DNA形成共价键化合物【答案】E5、在药物分子中引入哪种基团可使亲水性增加A、苯基B、卤素C、烃基D、羟基E、酯基【答案】D6、以下胺类药物中活性最低的是A、伯胺B、仲胺C、叔胺D、季铵E、酰胺【答案】C【解析】一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。
季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但口服吸收不好。
7、不属于药物的官能团化反应的是A、醇类的氧化反应B、芳环的羟基化C、胺类的N-脱烷基化反应D、氨基的乙酰化反应E、醚类的O-脱烷基化反应【答案】D【解析】本题考查药物代谢反应的类型。
氨基的乙酰化反应为第Ⅱ相生物结合代谢反应，其他均为药物的官能团化反应（第I相生物转化代谢反应），故本题答案应选D。
8、关于药物的分配系数对药效的影响叙述正确的是A、分配系数适当，药效为好B、分配系数愈小，药效愈好C、分配系数愈大，药效愈好D、分配系数愈小，药效愈低E、分配系数愈大，药效愈低【答案】A【解析】在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
氯雷他定的化学结构与药理活性关系
氯雷他定的化学结构与药理活性关系氯雷他定（Loratadine）是一种第二代抗组胺药物，被广泛用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。
它的化学结构和药理活性之间存在密切的关系，这对于理解氯雷他定的药效和副作用至关重要。
氯雷他定的化学结构是一个氯苯环与一个咪唑环的结合。
这种结构使得氯雷他定具有抗组胺的能力。
组胺是一种重要的生物活性物质，它在机体内广泛分布，参与多种生理过程。
在过敏反应中，组胺的释放是引起症状的主要原因之一。
氯雷他定通过与组胺H1受体结合，阻断了组胺的作用，从而减轻了过敏反应引起的症状。
作为第二代抗组胺药物，氯雷他定相比第一代药物具有更好的选择性和安全性。
第一代抗组胺药物常常会引起嗜睡、口干等副作用，而氯雷他定则相对较少。
这主要归因于氯雷他定的化学结构。
相比于第一代药物，氯雷他定的结构更加特异，选择性地与组胺H1受体结合，减少了对其他受体的影响。
这使得氯雷他定在治疗过敏性疾病时更加安全可靠。
除了抗组胺作用外，氯雷他定还具有一定的抗炎和抗氧化作用。
研究表明，氯雷他定能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。
此外，它还能够抑制自由基的生成，减少氧化应激对机体的损伤。
这些药理活性使得氯雷他定在一些炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。
然而，氯雷他定的药理活性也带来了一些潜在的副作用。
尽管氯雷他定的选择性较高，但它仍然会对其他受体产生一定的影响。
这可能导致一些不良反应，如头晕、恶心等。
此外，长期使用氯雷他定可能会对肝脏产生一定的负担。
因此，在使用氯雷他定时，应注意遵循医生的建议，避免超量使用或长期使用。
总的来说，氯雷他定的化学结构与药理活性之间存在密切的关系。
其特异的结构使其具有抗组胺、抗炎和抗氧化等多种药理作用。
这使得氯雷他定成为治疗过敏性疾病的有效药物。
然而，我们也应该注意其潜在的副作用，合理使用氯雷他定，以确保药物的安全性和有效性。
第三章化学结构与药理活性
第三章化学结构与药理活性化学结构与药理活性是药物研发过程中的一个重要环节。
化学结构主要指的是药物分子的化学组成和结构排列方式，而药理活性则是药物分子与生物体内靶标的相互作用所产生的生理或药效活性。
在药物研发中，了解药物的化学结构对于预测和理解其药理活性至关重要。
药物分子的化学结构决定了其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质，进而影响其药效和毒性。
化学结构的一些重要特征，如官能团的位置和性质、分子的立体结构、化学键的性质等，都可以通过合理设计来调控药物的性质。
例如，对于一些药物来说，引入特定的官能团可以增强其生物活性，而化学键的构型和电子云分布则可以影响药物与靶标之间的相互作用。
药理活性是药物的生物学效应，也是药物的核心功能。
药理活性可以通过与生物体内的靶标结合，调控细胞信号传导通路，从而产生治疗效果。
药理活性的机制可以是激活或抑制特定的受体、调节酶活性、影响细胞内信号传递等等。
药理活性主要通过与靶标的亲和力和选择性来实现，药物与靶标之间的结合可以发生物理、化学或生物学反应，从而改变靶标的功能状态。
药物研发过程中，通过分析药物的化学结构可以揭示其与靶标之间的相互作用模式，预测其药理活性。
例如，根据一些药物结构中特定官能团的存在，可以推测该药物可能具有抑制其中一特定酶的活性。
此外，通过对已知药物的化学结构与活性的大数据分析，可以建立结构-活性关系模型，从而快速预测新药物的活性，加速药物研发过程。
化学结构与药理活性之间的关系还可以用于药物优化。
通过结构修饰和合理的药物设计，可以调节药物分子的化学特性，改善药物的吸收、分布、代谢和排泄性质，提高药物的靶向性和药效。
优化药物的化学结构可以对其药理活性进行改进，增强药物的疗效，并降低不良反应的发生率。