钙阻断药calciumchannelblockers汇总.
钙通道阻滞剂的作用机制
钙通道阻滞剂的作用机制钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers ）能与膜上的钙通道蛋白结合，阻止钙离子内流进入细胞，降低胞质内钙离子浓度，抑制钙离子所调解的细胞功能，故也叫钙拮抗剂（Calcium An tag oni sts ））钙通道按类型分为电压依懒性钙通道，受体调控性钙通道。
其中电压依懒性钙通道又分为不同的亚型，包括L、T、N P、Q R等不同的类型。
在心血管系统主要有L型和T型，临床常用钙拮抗剂主要作用于L型。
CCB种类很多，主要选择性地作用于L-型钙离子通道（L-type calciumchannels, LTCC ），结合部位在a 1c亚单位，并根据其具体结合点，又分为三个亚类：二氢吡啶类、地尔硫卓类和苯烷胺类。
钙通道的分子结构：以L-型钙通道为例，它由a 1、a 2、B、丫、S五个亚单位组成，其中a 1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。
a 1亚单位上有四个重复的结构域（domain）,每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4 S5、S6,都是疏水性的，S4含5〜6个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。
S 5〜S6之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca 小通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。
对钙通道的作用方式：（一）作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。
钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。
（二）频率依赖性通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。
但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。
（三）受体间的相互影响二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。
反之亦然。
钙拮抗药的作用：（一）对心肌的作用（三减效应）1、负性肌力作用：可明显降低心肌收缩性，即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。
第二十一章钙通道阻滞药
松弛平滑肌的机理：
Ca2+ channel open → [Ca2+]i ↑ → (Ca2+- CaM)
↑
↓
calcium channel blockers
* MLCK ← MLCK
↓
MLC → MLC-PO4
↓ actin
＊ Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）
新斯的明（neostigmine） • 氯解磷定（pralidoxime chloride，
• 肾上腺素受体激动药 • （Adrenoceptor Agonists） • 肾上腺素（Adrenaline ） • 麻黄碱（ephedrine） • 去甲肾上腺素（Noradrenaline ） • 间羟胺（metaraminol ） • 异丙肾上腺素（isoprenaline） • 多巴胺（dopamine）
参与心脏起博、血液凝固、神经 细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺 体分泌、细胞运动
三 钙通道的类型
Ca2+通道
电压依赖型（VDC） （L T N P ）
受体调控型（ROC）
四 钙通道的分子结构
以 L-型钙通道为例，它由α1、α2、β、γ、δ 五个亚单位组成，其中α1亚单位为功能亚单位。
电压依赖性钙通道分子结构
第二十一章 钙通道阻滞药
calcium channel blockers
大同大学医学院 白建平
•
Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
计算机
第一节 概述
一、定义： 是一类选择性阻滞细胞膜钙离子
通道，减少钙离子内流，降低细胞内 游离钙的药物。 二、钙离子的生理功能
钙拮抗剂
钙拮抗剂一、概述钙拮抗剂(Calｃｉum Aｎtagｏniｓtｓ),也叫钙通道阻滞剂(ＣalciumＣhannｅｌBlｏｃkers)主要通过阻断心肌与血管平滑肌细胞膜上得钙离子通道,抑制细胞外钙离子内流,使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变得药物。
临床常用得有硝苯吡啶、异搏定、硫氮卓酮等。
对心脏得作用,主要就是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流,降低细胞内钙,减弱心肌收缩力,降低心肌氧耗量,同时抑制窦房结与房室结得钙内流,使窦房结自律性下降,房室传导减慢,心室率降低,如异搏定,硫氮卓酮。
在血管主要扩张动脉平滑肌,降低外周阻力,而对静脉平滑肌作用甚小,如硝苯吡啶。
此类药物临床主要应用于高血压病、冠心病与心律失常。
二、钙拮抗剂得作用机制血管平滑肌细胞得收缩有赖于细胞内游离钙,若抑制了钙离子得跨膜转运,则可使细胞内游离钙浓度下降,钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌,进而降低血压。
主要就是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内,减弱兴奋收缩偶联,降低阻力血管得收缩反应性。
钙拮抗剂还能减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 与α1肾上腺素受体介导得缩血管效应,减少肾小管钠得重吸收。
三、钙拮抗药得分类及特点根据药物得分子结构及其作用于Ｌ型钙通道得不同亚单位,可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类,前者以硝苯地平为代表,后者代表药物有维拉帕米与地尔硫。
根据药物作用得持续时间,钙拮抗剂又可分为短效与长效两类。
长效钙拮抗剂包括半衰期较长得药物,例如氨氯地平;脂溶性膜控型药物,例如拉西地平(laｃidipｉne)与乐卡地平(lercaｎidipine);缓释或控释型制剂,例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等、根据药物受体结合特性、组织选择性与药代动力学特点等决定得临床作用,分为第一代、第二代、第三代与第四代。
第一代钙拮抗剂均为短效。
特点就是: ①量效关系难以预测、这就是因为生物利用度低、波动大,造成个体内与个体间得药物血浆浓度波动大、②由于快速得血管扩张与交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸与头痛,尤其以硝苯地平最为明显,这就是因为此药得达峰时间较短(1 h)。
药理学课件钙拮抗药钙通道阻滞药
2. 细胞内Ca2+水平的调控环节： 影响Ca2+跨膜转运:
概述
Ca2+通道：被动转运，通道开放－Ca2+内流；
Na+-Ca2+ (双向)交换: Na+出↑,Ca2+进↑; or Na+进↓,Ca2+出↓；
稳定型: 劳累、激动时发作,可选三代CCB 不稳定型: 无明显诱因,昼夜都可发作,较严重,
维拉帕米和地硫尔卓效果好
心肌梗塞
减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围
钙超负荷原因： 1.ATP合成与代谢障碍 2.肌浆网上的钙泵功能障碍 3.胞膜的钙泵功能障碍
3、心律失常
钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵 发性室上性心动过速及由后除极所致的 心律失常有良好作用。
维拉帕米: 阵发性室上性心动过速—首选 药物
地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米； 硝苯地平：反射性心率↑—不宜应用。
4、脑血管疾病
对脑血管有选择性扩张作用—改善脑循环
尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑 血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛， 以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛， 减少神经后遗症及病死率。
钙拮抗药的治疗应用比较表
疾病
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
心绞痛
稳定型
+++
变异型
++
不稳定型
+++
心律失常
阵发性室上性心动过速 +++
降压药的分类五大类缩写
降压药的分类五大类缩写
降压药是用于治疗高血压的药物，根据其药理作用和主要作用机制的不同，降压药通常可以归纳为五大类。
在临床实践中，医生们往往使用缩写来方便识别和记录这些药物的分类。
下面将介绍这五大类降压药的分类和常用的缩写：
1.利尿剂（Diuretics）
–Thiazides: 噻嗪类利尿剂
–Loop Diuretics: 环戊醛利尿剂
–Potassium-sparing Diuretics: 保钾利尿剂
2.β受体阻滞剂（Beta-blockers）
–β1-selective Adrenergic Blockers: β1-选择性肾上腺素受体阻滞剂
–Non-selective Beta Blockers: 非选择性β受体阻滞剂
3.ACE抑制剂（Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibitors）
–ACEI: ACE抑制剂
4.ARBs（Angiotensin II Receptor Blockers）
–ARB: AT2受体拮抗剂
5.钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）
–CCB: 钙通道阻滞剂
以上是五大类降压药的常见分类和缩写，医生在日常诊疗中会根据患者的病情和需要选择合适的降压药。
熟悉这些药物的分类和缩写有助于医护人员更好地理解和运用降压药，为患者提供更好的治疗和护理。
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药
【药理作用】
(一) 对心脏的作用
4.抗心肌肥厚作用
内源性有害物质 Ca2+ + 蛋白激酶C
原癌基因c-fos和c-myc
心肌细胞增殖肥厚
钙通道阻滞药
【药理作用】
（二）对平滑肌的作用 1. 松弛血管平滑肌 特点： 扩Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓ 对痉挛性收缩血管作用更强
对冠脉较敏感，脑血管亦敏感
静脉 收缩 支气管,胃肠道, 收缩 泌尿道,子宫 平滑肌 胰腺,脑垂体, 分泌 减少胰岛素，垂体激素， 肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌 唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌 肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒 多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活 血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活 神经细胞 递质释放 减少递质释放
不良反应
常用的钙通道阻滞药
Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应
窦房结、房室结 心脏工作肌 动脉(冠状,外周) 除极 除极, 收缩 收缩 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 抑制动作电位2相，降低收缩性 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺 动脉阻力 减少静脉回流 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经, 解输尿管, 膀胱疼痛
最具药理学意义
T型钙通道（transient calcium channel）
N型钙通道（neuronal calcium channel）
电压门控性钙通道亚型
类型 激活电位 L -10mV 特点 分布 功能 兴奋-收缩耦联 兴奋-分泌耦联 自律性 传导性 血管舒缩 参与心脏自律性 神经放电 细胞增殖 递质的释放
关
开
—
开
钙离子阻滞剂
二氢吡啶类药物的研究方向
1）更高的血管选择性 ） 2）针对某些特定部位的血管系统，增 ）针对某些特定部位的血管系统， 加血流量 –如冠状血管，脑血管 如冠状血管， 如冠状血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 ） 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用 ）
地平类药物的构效关系
盐酸维拉帕米
N O O N O O
结构与命名
α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙 （ ， 二甲氧基苯基 二甲氧基苯基） 甲氨基]丙基 二甲氧基-α基]甲氨基 丙基 ，4-二甲氧基 甲氨基 丙基]-3， 二甲氧基 异丙基苯乙腈 苯乙腈盐酸盐 异丙基苯乙腈盐酸盐
N O 3 O 4 3 N 2 3
α
O O
4
结构特点
苯烷胺类结构
吸收和代谢
口服经胃肠道吸收完全 –1~2hr内达到血药浓度最大峰值 内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12 有效作用时间持续12 hr 经肝脏代谢对热稳定
二氢吡啶类药物的特点
特异性高 有很强的扩血管作用 –在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压， 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗 塞等 可与β-受体阻滞剂 受体阻滞剂、 可与 受体阻滞剂、强心甙合用
作用于离子通道的药物
钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、 许多化合物、金属离子、动植物 毒素等都可作用于离子通道 –影响可兴奋细胞膜上冲动的产 影响可兴奋细胞膜上冲动的产 生和传导
钙通道阻滞剂
选择性地阻滞Ca 选择性地阻滞 2+，经钙离子通道进 入细胞内 减少细胞内Ca 减少细胞内 2+浓度 –曾被称为钙离子拮抗剂 曾被称为钙离子拮抗剂 –（Calcium Antagonists） （ ）
碱性氮原子
第21章 钙通道阻滞药
抗高血压优点
1、主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减少心输 出量
2、降低血压的同时，并不降低重要部位（心、脑、 肾）的血流量 3、可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚
4、对血脂、血糖、尿酸及电解质等无不良影响
4. 治疗心肌梗死
地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗
死及梗死后难治性心绞痛的发生率。
5. 治疗充血性心力衰竭
(2) 抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 (3) 抗心律失常：室上性心动过速、房颤和 房扑 (4) 治疗肥厚型心肌病
盐酸地尔硫卓片
细胞膜钙通道
Na+/Ca2+交换
漏通道
胞内Ca2+释放
Na+ 1 Ca2+ Ca2+ ROC 2 Ca2+ 8
inside
MITO Na+ 9 Ca2+ SR
7 ATP CM Ca2+
Na+ 1 Ca2+
Ca2+
VDC 3
ATP
5 Ca2+ 6
Ca2+
LC 4 Ca2+
钙离子的病理生理意义
2. 周围血管性疾病
雷诺病(Raynaud’s disease)
4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等
二、不良反应
1、常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿。
2、严重的不良反应如低血压 3、心力衰竭、心动过缓或心脏停搏
第四节 常用的钙通道阻滞药源自维拉帕米（verapamil，异搏定， isoptin）
硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、 心痛定 ）
【药理作用】
1. 对血管的作用
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什么是离子通道 (ion channel)？
离子通透性 离子选择性
– – 阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等） 阴离子通道 (Cl-通道等)
门控性
– – 电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道 配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等
–
其它：机械门控；温度门控
2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象
CCB抗高血压优点
血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用
选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；dipine类药 物不影响心输出量
不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血 压患者
预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌 降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢 适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象， 并有大动脉顺应性的降低
单离子通道电流
钙通道的类型
• 电压门控性钙通道
(Voltage dependent calcium channel; VDCC)
• 受体操作性钙通道
(Receptor-operated calcium channel; ROCC)
• 钙池操作性钙通道 (Storeoperated calcium channel; SOCC)
硝苯地平
+ + +++++
维拉帕米
++++ +++++ +++++ ++++
地尔硫卓
++ +++++ ++++ +++
【临床应用】
1. 心绞痛 对各型均有不同程度疗效
变异型 休息时发作，冠脉痉挛 硝苯地平最佳 劳力型 劳累时发作，血液供不应求 diltiazem及verapamil 较好 频率、肌力↓→心率、收缩力↓→耗氧量↓ 扩张外周阻力血管→外周阻力↓→心脏后负荷↓→ 心肌耗氧量↓ 舒张血管→冠脉流量↑ 不稳定型 较严重，昼夜发作 diltiazem及verapamil较好，nifedipine (单用使心肌缺血↑) 宜与β 受体阻断剂合用
1.
2.
3.
CCB的分类
选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 苯烷胺类 二氢吡啶类 (· · · ·dipine) 地尔硫卓类（地尔硫卓）
维拉帕米 (verapamil)
噻帕米 (tiapamil) 阿尼帕米 (anipamil)
加洛帕米 (gallopamil)
硝苯地平 (nifedipine)
尼群地平 (nitrendipine) 尼索地平 (nisoldipine)
钙通道阻滞药
CALCIUM CHANNEL BLOCKER
张政 中南大学药学院药理学系 zzhang@
钙理论的研究史
概述
1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出 Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子
20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻 断剂→维拉帕米
Calcium与肌细胞收缩
钙通道阻滞药
（三）抗动脉粥样硬化作用
↓钙超载所致动脉壁损伤 ↓平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，↑血管壁顺应性
↓脂质过氧化，保护内皮细胞
nifedipine使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性 ↑→↑动脉壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓
（四） 改善组织血流的作用
脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶
类药 (dihydropyridines, DHPs) 敏感的钙通道 L 型 (Long time) -10 mV激活，持续时间长，参与兴奋收缩耦联 T 型 (Transient) -70 mV激活，持续时间短，参与窦房结的自律活动 N 型 (Non - L or T) 分布在神经组织
窦房结和房室结细胞 （自律细胞）
0相 Ca2+ 通道
膜电位 (mV)
0
K+ 通道
-50
200 ms
4相 Ca2+ 通道 If 或起搏电流
钙通道阻滞药
（二）对平滑肌的作用
1. 松弛血管平滑肌
扩小Ａ＞Ｖ→ 外周阻力↓→后负荷↓ 对痉挛性收缩血管作用更强
2. 松弛其它平滑肌
支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌
钙通道阻滞药 (calcium channel blocker, CCB) 是一类能选择性地阻 止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内，降低细胞内钙浓度的药物。
VDCC的分子结构和功能亚基
钙离子电流：倒钟形
VDCC的类型
• VDCC有6种亚型：L、 T、 N、 P、 Q、 R 型 • 心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心
•
Ca2+内流↓ “兴奋-收缩脱耦联” 心肌收缩力↓
维拉帕米＞ 地尔硫卓＞硝苯地平
2. 负性频率和负性传导
• Ca2+内流↓ 4相自发去极速率↓ 窦房结自律↓
•
慢反应细胞0相去极↓ 房室结传导速度↓ 心率↓
维拉帕米、地尔硫卓＞ 硝苯地平
1
2
ICa, L （Ca2+内流）
3
0
4
钙内流参与心室肌细胞AP的形成
1. 红细胞的变形能力↑，血液粘滞度↓ 2. 抑制血小板聚集
抑制血小板激活过程：血小板Ca2+内流↓↓血小 板聚集与活性物合成释放
促进膜磷脂合成，稳定血小板膜
（五）对肾功能的影响
扩张入球和出球小动脉排钠利尿
三类钙通道阻滞药心血管效应比较
效 应
负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 舒张血管作用
非选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 氟桂嗪类 普尼拉明类 其它类（哌克昔明）
尼卡地平 (nicardipine)
尼莫地平 (nimodipine) 非洛地平 (felodipine)
氨氯地平 (amlodipine)
伊拉地平 (isradipine) 尼鲁地平 (niludipine)
CCB的结合方式和作用特点
钙离子Ca2+ (calcium)
• 胞内重要的第二信使，参与心肌细胞平滑肌细胞收缩，
心肌节律形成，激素神经递质释放，免疫细胞激活，
血小板活化等
• 细胞内游离Ca2+浓度升高由Ca2+内流或者由细胞内 Ca2+储存库释放（如肌浆网或内质网） • Ca2+内流由离子通道 （ion channel）介导
Nif Dil
Ver
电压依赖性 CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响，与细胞膜去极程 度呈正比，表现为膜极化程度↑，阻滞作用↑ 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道， 钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入越多， 作用越强
【药理作用与机制】
（一） 对心脏的作用 1. 负性肌力