美罗培南侧链的合成工艺综述

COOH
COOH
O
HO
PNZ-Cl HO
NH
NaOH
N PNZ
PMB-Cl ,NEt3
HO
O PMB
O
N PNZ
N C OEt 2
O
O PMB
89%yield (93%)
89%yield (88%)
PPh3 ,AcSH AcS
N PNZ
100%yield (99%)
TFA PhOCH3AcS
O OH
高，难以应用于工业化生产 ，同时其还开发了下面的合成路线：
HO
COOH
ClCOOi-Pr HO
CON(CH3)2 MsCl ,NEt3 MsO
CON(CH3)2
N
NEt3 ,HN(CH3)2
PNZ 99%yield
N PNZ
73%yield
N PNZ
AcSK DMF-toluene AcS
85%yield
N PNZ
69%yield
CON(CH3)2 AcSK AcS
N PNZ
DMF-toluene 65%yield
CON(CH3)2 NaOH
HS
N PNZ
99.1%
CON(CH3)2
N PNZ 38% total yield
按文献J Antibiotics, 1990, 43 (5):519-532合成方法
N PNZ
96%yield (100%)
CO(lm)2 or ClCO2CH(CH3)2 ,NEt3
HN(CH3)2 AcS
O
N(CH3)2
N PNZ
NaOH
HS 81%yield (96%)
O
N(CH3)2
N PNZ
total 61% (71.6%)
99%yield (92%)
❖ 按文献J Antibiotics, 1990, 43 (5):519-532合成了了美罗培南侧链(2S ,4S )-2-二甲基氨基甲酰-4-巯基-1(对硝基苄氧羰基)吡咯烷,总收率达到61%。由于氯甲酸异丙酯非常活泼, 且极易挥发, 操作困难, 反应收 率不稳定，其改用羰基二咪唑进行羧基活化, 再与二甲胺反应, 也得到了相应的产物。
胡来兴, 刘浚, 金洁.美罗培南全合成的改进. 中国医药工业杂志. 2000, 31 (7):290-292
HO MsO
COOH PNZ-Cl HO
NH
NaOH
86.2%yield
COOH
ClCOOi-Pr HO
N PNZ NEt3 ,HN(CH3)2·HCl 99.2%
CON(CH3)2
Fra Baidu bibliotek
MsCl ,NEt3
胡来兴. 美罗培南的合成研究与1，3，4-噻二唑碳青霉烯类新化合物的合成及抗菌活性测定. 中国协和医科 大学. 2000年 博士论文
HO MsO
COOH
PNZ-Cl
NH
HO
NaOH
1
62%yield (93%)
COOH N PNZ
MsCl ,Et3N
2
O
N N PNZ
4
AcSK
CON(CH3)2
N PNZ
61.4% total yield
Sunagawa M , Matsumura H, Inoue T et al. A novel carbapenem antibiotic, SM-7338 structure activity relationships [J]. J Antibiotics, 1990, 43 (5) ：519-532
COOMs
MsCl ,NEt3 MsO
a)
COOH
-25 ℃
N PNZ
H2S , NEt3 MsO
HO
2
-25 ℃
1
N PNZ
1) ClCOOi-Pr ,NEt3
b) 2) MsCl ,NEt3
MsO
COOCOOi-Pr
COSH
N PNZ
5
-25 ℃
N PNZ
NEt3 CH2Cl2
6
reflux
O
❖ 任新锋水,徐菁利,陈思浩. Mitsunobu反应研究进展. 有机化学,2006,26(4):454-461
COOH HO
N PNZ
1
AcSK 65 ℃
NaOH HS
MsCl ,NEt3 MsO -15 ℃
COOMs N PNZ
Me2NH-HCl MsO
NEt3 ,-15 ℃
2
CON(CH3)2
Matsumura H , Bando T , Sunagawa M. An efficient synthesis of ( 2 S , 4 S )-2-substituted 4-mercaptopy rolidine derivatives[J] . Heterocycles ,1995 ,41 (1) :147- 159
step1-7 route a):57%yield
b):84%yield
CON(CH3)2
S
HS
HN(CH3)2·HCl
N PNZ
8
NEt3 , r.t. 5h 92%yield
N PNZ
7
该工艺合成了关键中间体硫醇内酯7，7易氨解得到目标产物8。具有以下优点：① 从硫醇内酯7可以得到各种氨基化合物，酯和酮类物质；②所得到的美罗培南侧 链8可不经纯化直接用于下步反应；③反应条件温和；④试剂易得。
COOH ClCOOi-Pr
N
NEt3 ,HN(CH3)2
PNZ
96%yield
AcS
CON(CH3)2 N PNZ
NaOH HS 92%yield
CON(CH3)2
N PNZ 71.6% total yield
此为第一个合成美罗培南侧链工艺路线，虽然此合成工艺收率高，但反应条件苛刻，试剂昂贵，使得成本过
N PNZ
4
step 1-3 : 86%yield 3-4: 78%yield
CON(CH3)2
N PNZ
3
❖ 该法采用廉价的甲基磺酰氯作为羧基活化剂，避免使用昂贵且不稳定的氯甲酸异丙酯；从 1到3采用一锅煮法，使工艺操作大为简化。
Matsumura H , Bando T , Sunagawa M. An efficient synthesis of ( 2 S , 4 S )-2-substituted 4-mercaptopy rolidine derivatives[J] . Heterocycles ,1995 ,41 (1) :147- 159
美罗培南侧链的合成工艺综述
HO
COOH PNZ-Cl HO
COOH PMB-Cl HO
COOPMB
=(NCOOEt)2
NaOH
NH
93%yield
N
NEt3 PNZ 88%yield
N PNZ
PPh3 , AcSH 99%yield
AcS
COOPMB TFA
anisole
AcS
N PNZ
100%yield