美罗培南中间体的合成与结构表征_马红梅

2.33 （ 1H， m） ， 3.56 ~3.64 （ 2H， m） ， 4.40 ~4.49 （2H， 2×t， J=8.09 Hz）， 5.15~5.33 （2H， 2×dd， J= 13.85 Hz） ， 7.56 ~7.74 （ 2H ， m ） ， 8.20 ~8.24 （2H ， t ） ； ［α ］D20=-44.60° （c 1.000， CH3OH）。 2.2.2 （2S，4R）-2-二 甲 氨 基 甲 酰 基-4-甲 磺 酰 氧
2 实验部分
2.1 仪器与试剂 仪器： XH-100B 微波催化合成 ／ 萃取仪 （北京
祥鹄）、 WRS-1B 数字熔点仪 （温度未经校正， 上 海精科）、 DRX500 核磁共振仪 （四 甲 基 硅 烷 为 内 标， 德国布鲁克公司）、 IR200 红外光谱 仪 （溴 化 钾压片 ， 美 国 热 电 ）； Micromass GCT 质 谱 仪 （英 国 质 谱 公 司 ）、 Agilent 1200 高 效 液 相 色 谱 仪 （美 国 Agilent 公司）、 Autopol Ⅲ自动旋光仪 （美国鲁 道夫公司）。
（华东理工大学 药学院， 上海 200237）
摘 要： 以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料， 经 N-酰化反应、 磺酰化和酰胺化反应、 构型翻转以及水解
Байду номын сангаас
反应等合成（2S，4S）-2-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷， 其中于 4-位羟基构型翻转
反应中引入微波合成技术并简化了反应条件， 总收率为 40.9% （以羟脯氨酸计）， 各中间体以及目标化合物
第 40 卷第 3 期 2010 年 6 月
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医药及中间体
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 40 No. 3 JUNE 2010
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美罗培南中间体的合成与结构表征
马红梅， 黄顺忠， 李红昌， 王晓晨， 祝衡华， 徐仲玉 *
第3期
马红梅， 等： 美罗培南中间体的合成与结构表征
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acetone）。 2.2.4 （2S，4S）-2-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-（4-
硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（1）的合成 将 2.2 g （5.6 mmo1） （2S，4S）-2-二甲氨基甲酰 基-4-乙 酰 硫 基-1-（4-硝 基 苯 甲 氧 羰 基 ） 吡 咯 烷 （5）加至适量甲醇中， 搅拌溶解， 冷却至-10℃， 滴 加 1.1 mL （4 mol ／ L） 氢 氧 化 钠 溶 液 ， -10℃ 反 应 40 min， 反应毕， 以 4 mol ／ L 氢氧化钠溶液调反应 液 pH 值为 10， 二氯甲烷提取， 水层用 4 mol ／ L 盐 酸调 pH 值为 1， 乙酸乙酯提取， 有机层用饱和氯 化钠溶液洗涤， 干燥， 浓缩后得 1.67 g 淡红色固体 粉末 1， 收率 85.0 %， m.p.118~120℃， ［α］2D0=+9.53° （ c1.012， CH3Cl） ｛ 文 献 ［4］ 值 m.p.118.5 ~119.5℃ ， ［α］D20+9.60° （c 1.01， CH3Cl） ｝ ； EI-MS m ／ Z 354.1 （M+1）。
经相应的 1H NMR、 IR、 MS 以及 OR 进行了结构表征。
关键词： 反式-4-羟基-L-脯氨酸； 微波化学合成； 构型翻转； 合成； 水解
中图分类号： O626.13
文献标志码： A
文章编号： 1009-9212（2010）03-0029-03
Synthesis and Characterization of Meropenem Intermediate MA Hong-mei， HUANG Shun-zhong， LI Hong-chang， WANG Xiao-chen， ZHU Heng-hua， XU Zhong-yu* （School of Pharmacy， East China University of Science and Technology， Shanghai 200237， China） Abstract： （2S，4S） -2 -Dimethylaminocarbonyl -4 -mercapto -1 -（4 -nitrobenzyloxycarbonyl）pyrrolidine was synthesized from trans -4 -hydroxy -L -proline in overall yield of 40.9% in few steps including N -acylation， sulfonylation， amidation， inversion of configuration and hydrolysis. The configuration inversion was assisted by microwave irradiation and thus the reaction time was shortened and nitrogen protection dismissed. The target compound and intermediates were identified with 1H NMR， IR， MS and OR. Key words： trans -4 -hydroxy -L -proline； microwave -assisted synthesis； configuration inversion； synthesis； hydrolysis
试剂： 反式-4-羟基-L-脯氨酸 （上海源 聚 生 物科技有限公司）、 氯甲酸对硝基苄 （上海海曲化 工有限公司）、 甲磺酰氯 （河南科邦化工有限公司） （以上试剂均为 CP）； 三乙胺 （上海菲达工贸有限 公司和桥分公司）、 硫代乙酸钾 （上海晶纯试剂有 限公司）（以上试剂均为 AR）。 2.2 实验步骤 2.2.1 （2S，4R）-2-羧基-4-羟基-1-（4-硝基苯甲氧
1前言
美罗培南（meropenem）是一种抗菌活性强、 抗 菌谱广、 对 β-内酰胺酶以及Ⅰ型肾脱氢肽酶耐受 性 好 的 新 型 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 ， 由 Dainippon Sumitomo Pharma 研 发 ， 于 1995 年 首 次 在 意 大 利 上市， 在临床上主要用于治疗威胁人类生命的腹腔 感染、 泌尿系感染等重症感染， 应用剂型包括静脉 注射剂、 肌肉注射剂 2 种 。 ［1-3］
-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（5）的合成 将 2.40 g （5.78 mmo1） （2S，4R）-2-二甲氨基甲 酰基-4-甲磺酰氧基-1-（4-硝基苯甲氧羰基） 吡咯 烷（4）、 1.32 g（11.58 mmo1）硫代乙酸钾加入到适量 N，N-二甲基甲酰胺中溶解， 置于微波催化合成仪 中， 搅拌升温至60~65℃反应 30 min。 反应毕， 向 反 应 液 中 分 别 加 入 10 mL 水 和 10 mL 乙 酸 乙 酯 萃 取分离。 分出有机层， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 干 燥， 浓缩， 得到 1.89 g 目标化合物 5， 收率 83.0%， m.p.115.0 ~116.2℃ （ 文 献 ［4］ 值 ： 收 率 96% ， m.p. 115.5 ~119℃ ） ； 1H NMR （CDCl3）， δ： 1.85 ~1.92 （ 1H， m） ， 2.34 （ 3H， s） ， 2.68 ~2.85 （ 1H， m） ， 2.99 （ 3H， s） ， 3.10 （ 3H， s） ， 3.46 ~3.49 （ 1H， t） ， 3.99 ~4.13 （ 2H， m） ， 4.75 （ 1H， m） ， 5.01 ~ 5.34 （2H， m） ， 7.46~7.52 （2H， dd， J =8.0 Hz） ， 8.19~8.23（2H， d， J=8.0 Hz）；［α］2D0=7.57°，（c 0.370，
（2S，4S）-2-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-（4-硝 基苯甲氧羰基）吡咯烷（1）是合成碳青霉烯类抗生素 的重要中间体和合成砌块， 关于该中间体的合成， 文献 报 ［4-9］ 道了多种方法， 均以反式-4-羟基-L-脯 氨酸为原料经酰化等多步反应制备目标化合物， 需
要使用四水醋酸镍、 正三丁基膦、 三苯膦、 偶氮化 合物和氯甲酸异丙酯等反应试剂并需惰性气体保护 反应条件等。 笔者综合考虑原料来源、 操作难易、 转化率以及后处理等多种因素， 选择如下所示的路 线合成目标化合物 1。
基-1-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（4）的合成 将 2.00 g （6.5 mmol） （2S，4R）-2-羧 基-4-羟 基-1-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（3）和 37.5 mL 二 氯甲烷与 2.45 g（24.3 mmol）三 乙 胺 溶 液 混 合 ， 降 温 至-15℃， 于该温度下逐滴加入 2.55 g（22.3 mmol） 甲磺酰氯后搅拌反应 1 h， 加入 1.45 g（17.8 mmol）盐 酸二甲胺和 2.50 g （24.8 mmol）三乙胺， 加毕在相 同温度下继续搅拌反应 1 h。 反应毕， 依次 用 1 mol ／ L 盐酸、 1 mol ／ L 氢氧 化 钠 和 氯 化 钠 溶 液 洗涤， 有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩， 以甲醇 ／ 正己烷（v∶v=1∶1）重结晶得 2.20 g 白色固体 4， 收率 82.0%， m.p.116.0~116.2℃ （文献［4］值： 收率 73%， m.p. 115~116℃）； IR （KBr， v ／ cm-1）： 3 316， 2 954， 1 737， 1 666； 1H NMR （ CDCl3） ， δ： 2.30 ~2.58 （2H， m） ， 2.86 （1H， s） ， 2.99 （ 3H， s） ， 3.05 （ 3H， s） ， 3.16 （ 2H， s） ， 3.91 ~3.96 （ 2H， m） ， 4.85~4.95 （1H， 2×t， J=7.68 Hz）， 5.20~5.27 （2H， dd， J=13.55 Hz）， 5.36 （1H， s）， 7.44~7.52 （2H， dd， J=8.5 Hz）， 8.21~8.23（2H， d）； ［α］D20=-1.85° （c 1.000， CH3Cl）。 2.2.3 （2S，4S）-2-二甲氨基甲酰基-4-乙酰硫基-1
作者简介： 马红梅 （1970-）， 女， 宁夏固原人， 副教授， 主要从事药物合成工艺研究。 （E-mail： hmma@ecust.edu.cn） 联 系 人： 徐仲玉， 女， 讲师， 主要从事药物分析研究。 （E-mail： zyxu@ecust.edu.cn） 收稿日期： 2010-05-13
羰基）吡咯烷（3）的合成 将 2.00 g （0.015 mol） 反-4-羟基-L-脯氨酸溶 解于 16.5 mL （2 mol ／ L） 氢氧化钠溶液中， 降温至 0~5℃， 滴加到含 3.6 g （0.017 mol） 氯甲酸对硝基 苄 酯 的2.9 mL 二氯甲烷溶液， 滴加完毕， 0~5℃下 搅拌反应 3 h。 反应毕， 加入 3.6 mL（2 mol ／ L）氢氧 化钠溶液分层， 水层用 10 mL 二氯甲烷洗涤， 之后 再用浓硫酸酸化析晶。 经过滤、 水洗、 真空干燥后 即 可 得 到 3.4 g 化 合 物 3， 收 率 73.0% ， m.p.134~ 135℃ （ 文 献 ［4］ 值 ： 收 率 93% ， m.p.134~135.5℃ ） ； IR （KBr， v ／ cm-1）： 3 411， 1 720， 1 681， 1 608； 1H NMR （MeOD）， δ： 2.06~2.12 （1H， m）， 2.32~
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精细化工中间体
第 40 卷
该路线所用原料方便易得、 实验操作简便， 以 氯 甲 酸 对 硝 基 苄 酯 为 酰 化 试 剂 对 反 式 -4- 羟 基 -L脯氨酸进行 N 保护得中间体 3， 采用 “一锅煮” 方 法制备中间体 4， 微波合成技术进行构型翻转经中 间体 5 水解后得到目标化合物 1， 总收率为 40.9%。 各中间体以及目标化合物经相应的定性定量检测确 证了结构和含量。 此路线避免了反式-4-羟基-L脯氨酸衍生物 4 位羟基直接乙酰硫化并构型翻转所 需进行的光延反应， 又革除了氮气保护条件， 且通 过引入微波合成技术， 缩短了反应时间， 提高了反 应效率。