完整版美罗培南的开发缘由.ppt
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美罗培南(药品学习)1
一、药品学习 注射用体外抗菌谱包括大部分常见的革兰阳性、革兰阴 性需氧以及厌氧菌。 尤其对包括铜绿假单胞菌在内的葡萄糖非发酵格兰 阴性菌有极强的抗菌活性，对β-内酰胺酶均稳定。 注意：1、嗜麦芽窄食单胞菌、屎肠球菌、和甲氧西 林耐药的葡萄球菌对美罗培南耐药。 2、支原体、衣原体天然耐药。 3、军团菌也耐药 Tips:没有细胞壁，美罗培南的作用机理。
七、注意事项
1、与β-内酰胺类抗菌素有交叉过敏反应。 2、进食不良或者非口营养的病人、全身状况不良的病 人、可能引起维生素K缺乏症。 3、有癫痫或者中枢神经系统功能障碍的患者、发生痉挛、 意识障碍等中枢系统症状的可能性增加。 4、根据病人情况需要连续给药7天以上者，应明确长期 给药的理由，并密切观察皮疹及肝功能异常等指标， 应进行肝功能检测：转氨酶、胆红素水平。
六、不良反应及禁忌
1、不良反应 成人常见的不良反应：皮疹、腹泻，肝功能异常 儿童常见的不良反应：腹泻、呕吐、肝功能、血液系统异常 2、禁忌 对本品成分以及碳青霉烯类抗生素过敏的病人 使用丙戊酸钠的病人（合用使可以使丙戊酸钠的浓度降低、而导致癫 痫再发。） TiPs:在一项研究【1】已明确碳青霉烯类药品和丙戊酸钠直接确实存在 相互作用，这种作用导致丙戊酸钠血浆浓度大约在2天内降低60%100%，虽然医学文献已提出多种可能的作用机制【2】，但真实作用机 制仍待证实。鉴于未能完全确定作用的程度和发生的时间，目前认为俩 者之间的相互作用无法通过检测丙戊酸钠血浆浓度或调整剂量来监控。
五、用法用量
A、成人
治疗剂量和疗程根据感染类型和严重程度及病人的情况决定。 推荐每日剂量： 治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及附属器感染：0.5g/次；q8h. 治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒细胞减低患者或者 败血症; 1g/次、q8h. 治疗脑膜炎：2g/次，q8h.。 给药方法：100ml以上液体溶解0.25-0.5g美罗培南，15-30min静脉点滴 给药。 Tips:1、配置好应该立即使用，溶液无色或者黄色透明，颜色不影 响使用。 2、配置好立即使用。使用前先震摇均匀。生理盐水配置时， 常温6小时内使用，5度24小时内使用，不可冷冻。
final0916亚胺培南和美罗培南的比较课件
7
MIC
泰能 ?
仅供医药学专业人士阅读
延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效37
? 治疗细菌感染时，除根据患 者感染部位、感染严重程度 和病原菌选用抗菌药物外， 应参考药物重要的PK/PD参 数制定给药方案
? T>MIC是评估碳青霉烯类 药物PK/PD的重要参数，延 长T>MIC时间可获得更好 的疗效37
1985年泰能?( 亚胺培南)在日本上市 2019年厄他培南获得美国FDA批准
1987年泰能? 获得美国FDA批准
2019年厄他培南在美国上市 2019年比阿培南在日本上市
80'S
90'S
21世纪
1994年泰能? 在中国上市 1994年帕尼培南在日本上市
（帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市）
人群
药代参数
亚胺培南
美罗培南
健康志愿者6 重症脓毒症患者5
Cmax(mg/L) AUC0-∞(mg.h/L)
Cmax (mg/L) AUC∞ (mg·h/L)
61.2±9.8 96.1 ±14.4* 90.1±50.9* 208±85.9**
51.6±6.5 70.5 ±10.3 46.5±14.6 92.5±21.4
8
–787
泰能 ?
仅供医药学专业人士阅读
泰能? %T＞MIC长达8小时5
? 对重症脓毒症患者研究显示： 在前3个小时里，亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差 异，之后，两者浓度都趋于平稳；即使 在病原体 MIC≥4mg/L 时，亚胺培南单次给药后仍可 维持 T>MIC 时间达 8小时;而美罗培南仅在病原体 MIC≤ 2mg/L 时，T>MIC 时间达到 8小时 5
MIC
泰能 ?
仅供医药学专业人士阅读
延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效37
? 治疗细菌感染时，除根据患 者感染部位、感染严重程度 和病原菌选用抗菌药物外， 应参考药物重要的PK/PD参 数制定给药方案
? T>MIC是评估碳青霉烯类 药物PK/PD的重要参数，延 长T>MIC时间可获得更好 的疗效37
1985年泰能?( 亚胺培南)在日本上市 2019年厄他培南获得美国FDA批准
1987年泰能? 获得美国FDA批准
2019年厄他培南在美国上市 2019年比阿培南在日本上市
80'S
90'S
21世纪
1994年泰能? 在中国上市 1994年帕尼培南在日本上市
（帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市）
人群
药代参数
亚胺培南
美罗培南
健康志愿者6 重症脓毒症患者5
Cmax(mg/L) AUC0-∞(mg.h/L)
Cmax (mg/L) AUC∞ (mg·h/L)
61.2±9.8 96.1 ±14.4* 90.1±50.9* 208±85.9**
51.6±6.5 70.5 ±10.3 46.5±14.6 92.5±21.4
8
–787
泰能 ?
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泰能? %T＞MIC长达8小时5
? 对重症脓毒症患者研究显示： 在前3个小时里，亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差 异，之后，两者浓度都趋于平稳；即使 在病原体 MIC≥4mg/L 时，亚胺培南单次给药后仍可 维持 T>MIC 时间达 8小时;而美罗培南仅在病原体 MIC≤ 2mg/L 时，T>MIC 时间达到 8小时 5
美罗培南在重症感染中的应用ppt课件
27项研究2000例患者的荟萃分析
CURRENT MEDICAL R·ESEARCH AND OPINION VOL. 21, NO. 5, 2005, 71485–794
美平的分子结构
OH
CH3
1β 甲基
提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性 世界首创的碳青霉烯单方制剂
S
O
N O
COOH
NH2
CN
CH3
%T>MIC>30―40% %T>MIC> 40―50%
起效 保证有效细菌清除。
·
19
%T>MIC最大化
Drug Dose Duration
1、PD 优异的抗菌活性 (MIC90値低的药物) 2、PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量
5、延长每次用药的持续时间
中国感染与化疗杂志,2012,12(5):321-329.
·
8
碳青霉烯类在 CAP 和 HAP 治疗指南中的推荐
解剖学部位/诊断/特定情况
病原体
推荐
医院获得性肺炎－－常用机械通 气（经验性治疗）诊断经定量培 养证实
多种多样，依临床情况 而有区别：肺炎链球菌、 金黄色葡萄球菌、军团 推荐碳青霉烯 菌、肠道杆菌、铜绿假 类作为首选药 单孢菌、窄食单胞菌、 物使用 不动杆菌，可能有厌氧 菌
碳青霉烯药物美平
在重症感染中的临床应用
·
1
ICU的重症感染情况
VAP 重症CAP/HAP
血流感染 中枢感染 严重脓毒血症 脓毒性休克
➢ 严重感染是目前危重病患者死亡的 主要原因，病死率高达40%。
➢ ICU重症感染中重症HAP占25% 。
美罗培南与亚胺培南西司他丁比较PPT课件
2
背景
碳青霉烯类抗菌药物是一类超广谱的新型β-内酰胺类 抗菌药物，具有强大的抑制细菌细胞壁合成的作用。其 对G+菌、G- 菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速 杀菌作用；具有对细菌产生的β 内酰胺酶稳定的优点， 两种药物在抗菌活性、临床疗效、 对大部分耐药菌仍保持较高的敏感率。因此，被广泛应 安全性方面有何异同？ 用于重症细菌性感染的起始经验治疗。 其中，美罗培南与亚胺培南/西司他丁是目前碳青霉烯 类中临床评价较高的两个品种，在大多数医疗机构２种 药物均有应用。在重症感染时，如何尽快从２种药物中 选择一种，从而迅速控制感染、抢救患者生命、缩短病 程是值得考虑的一个问题。
厌氧菌
• 拟杆菌属 • 梭形杆菌属 • 放线菌属 • 双歧杆菌属 • 梭状芽胞杆菌属 • 消化链球菌属 ----------
4
10.泰能®说明书
11.美平®说明书
美罗培南与亚胺培南西司他丁抗菌活性对比
美罗培南与亚胺培南西司他丁临床疗效对比
美罗培南与亚胺培南西司他丁安全性对比
5
亚胺培南与美罗培南化学结构对比
6
4.Mohammed I. El-Gamal et al. Current status of carbapenem antibiotics[J].Current Topics in Medicinal
亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南
研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南
细菌 金黄色葡萄球菌 MRSA 表皮葡萄球菌 化脓性链球菌 无乳链球菌 青霉素敏感肺炎链球菌 青霉素中介肺炎链球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 产单核细胞李斯特菌
8亚胺培Biblioteka 西司他丁对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南
背景
碳青霉烯类抗菌药物是一类超广谱的新型β-内酰胺类 抗菌药物，具有强大的抑制细菌细胞壁合成的作用。其 对G+菌、G- 菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速 杀菌作用；具有对细菌产生的β 内酰胺酶稳定的优点， 两种药物在抗菌活性、临床疗效、 对大部分耐药菌仍保持较高的敏感率。因此，被广泛应 安全性方面有何异同？ 用于重症细菌性感染的起始经验治疗。 其中，美罗培南与亚胺培南/西司他丁是目前碳青霉烯 类中临床评价较高的两个品种，在大多数医疗机构２种 药物均有应用。在重症感染时，如何尽快从２种药物中 选择一种，从而迅速控制感染、抢救患者生命、缩短病 程是值得考虑的一个问题。
厌氧菌
• 拟杆菌属 • 梭形杆菌属 • 放线菌属 • 双歧杆菌属 • 梭状芽胞杆菌属 • 消化链球菌属 ----------
4
10.泰能®说明书
11.美平®说明书
美罗培南与亚胺培南西司他丁抗菌活性对比
美罗培南与亚胺培南西司他丁临床疗效对比
美罗培南与亚胺培南西司他丁安全性对比
5
亚胺培南与美罗培南化学结构对比
6
4.Mohammed I. El-Gamal et al. Current status of carbapenem antibiotics[J].Current Topics in Medicinal
亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南
研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南
细菌 金黄色葡萄球菌 MRSA 表皮葡萄球菌 化脓性链球菌 无乳链球菌 青霉素敏感肺炎链球菌 青霉素中介肺炎链球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 产单核细胞李斯特菌
8亚胺培Biblioteka 西司他丁对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南
美罗培南治疗医院获得性肺炎的理想之选ppt课件
海正美特®对肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性
• 美罗培南对肠杆菌科致病菌的抗菌活性(98.1%)强，优于其他抗菌药物
敏 感 率 ( % )
n=829
n=794
n=761
n=739
n=701
n=696
n=678
n=591
n=452
王辉等.中华检验医学杂志.2011;34(10):897-904.
常见菌对美罗培南敏感率高于亚胺培南
海正美特®治疗HAP疗效优于亚胺培南
• 美罗培南治疗HAP患者临床疗效满意率显著优于亚胺培南
P<0.05
百分比(%)
P>0.05
33/37
32/42
19/25
22/29
一项在欧洲进行的多中心、随机研究，旨在比较美罗培南与亚胺培南/西司他丁(用法均为 1g t.i.d)的临床和细菌学疗效，共纳 入151例医院获得性感染患者，其中HAP患者85例 Garau J et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789初始经验性治疗晚发性HAP
4/5893
6/2567
Asian HAP Working Group. Am J Infect Control.2008;36:S83-92.
2012年第42版《热病》推荐美罗培南用于 肺炎患者的初始抗感染治疗
• 第42版《热病》推荐美罗培南用于肺炎患者初始性经验治疗
一项大型回顾性研究，入选46个临床试验的重症感染患者，分析其使用美罗培南(n=5026例)、亚胺培南(n=1081例)、头孢菌 素(n=2423例)及克林霉素联合氨基糖苷类(n=527例)治疗的安全性 Linden P et al.Drug Saf. 2007;30(8)657-68
final0916亚胺培南和美罗培南的比较 ppt课件
inal0916亚胺培南和美罗培南的比较 ppt课
仅供医药学专业人士阅读
全球30年、中国20年
泰能®引领碳青霉烯药物领域发展
✓ 目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床1,2,3 ✓ 泰能®、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1,2,3
1985年泰能®(亚胺培南)在日本上市 2019年厄他培南获得美国FDA批准
7
MIC
泰能®
仅供医药学专业人士阅读
延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效37
• 治疗细菌感染时，除根据患 者感染部位、感染严重程度 和病原菌选用抗菌药物外， 应参考药物重要的PK/PD参 数制定给药方案
• T>MIC是评估碳青霉烯类 药物PK/PD的重要参数，延 长T>MIC时间可获得更好 的疗效37
21.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2019;8:371–373.
15
泰能®
仅供医药学专业人士阅读
亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美罗培南
体外研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南1
细菌
金黄色葡萄球菌 MRSA 表皮葡萄球菌 化脓性链球菌 无乳链球菌 青霉素敏感肺炎链球菌 青霉素中介肺炎链球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 产单核细胞李斯特菌
重症脓毒症患者：国外一项单中心、随机、开放性研究，在20例>18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南 的药动学和药效学差异，患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g（n=10)静脉给药，按优良试验用的标准品测定3份血清和 尿液标本中的浓度，采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值，Cmax为观察值，测定泰能组和美罗培南组中每例患者的
仅供医药学专业人士阅读
全球30年、中国20年
泰能®引领碳青霉烯药物领域发展
✓ 目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床1,2,3 ✓ 泰能®、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1,2,3
1985年泰能®(亚胺培南)在日本上市 2019年厄他培南获得美国FDA批准
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MIC
泰能®
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延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效37
• 治疗细菌感染时，除根据患 者感染部位、感染严重程度 和病原菌选用抗菌药物外， 应参考药物重要的PK/PD参 数制定给药方案
• T>MIC是评估碳青霉烯类 药物PK/PD的重要参数，延 长T>MIC时间可获得更好 的疗效37
21.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2019;8:371–373.
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泰能®
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亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美罗培南
体外研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南1
细菌
金黄色葡萄球菌 MRSA 表皮葡萄球菌 化脓性链球菌 无乳链球菌 青霉素敏感肺炎链球菌 青霉素中介肺炎链球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 产单核细胞李斯特菌
重症脓毒症患者：国外一项单中心、随机、开放性研究，在20例>18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南 的药动学和药效学差异，患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g（n=10)静脉给药，按优良试验用的标准品测定3份血清和 尿液标本中的浓度，采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值，Cmax为观察值，测定泰能组和美罗培南组中每例患者的
美罗培南在重症感染中的应用课件
重症感染的分 类
重症感染通常分为系统性感染和局部感染两类，系统性感染涉及全身多个器官， 如脓毒症、感染性休克等；局部感染主要局限于某个器官或部位，如肺炎、尿 路感染等。
重症感染的流行病学
重症感染的发病率和死亡率
重症感染的发病率和死亡率较高，尤其在老年人和儿童中更 为常见。重症感染的流行病学特征在不同地区和国家存在差 异，与当地的经济、卫生条件和病原体分布有关。
抗生素的选择和使用是治疗重症感染 的关键。在选择抗生素时，需要考虑 患者的病情、病原体类型和抗生素的 药效学特点等因素。在使用抗生素时， 需要遵循医生的建议，按时按量使用， 避免耐药性的产生。
重症感染治疗的挑战
重症感染治疗的挑战主要包括耐药性 的产生、免疫系统功能低下和多器官 功能衰竭等。耐药性的产生使得一些 病原体对常用抗生素产生抗药性，导 致治疗效果不佳；免疫系统功能低下 使得患者容易感染病原体，且不易康 复；多器官功能衰竭是重症感染常见 的并发症，治疗难度较大。
THANKS
感
耐药性问题
随着美罗培南的广泛应用，耐药菌株的出现成为一个亟待解决的问 题。未来的研究应关注耐药性的产生机制及应对策略。
最佳给药方案
目前关于美罗培南的最佳给药方案仍存在争议。未来研究应进一步 探讨如何制定更加科学合理的给药方案，以提高疗效和降低不良反 应。
联合用药研究
为了增强抗菌效果，减少耐药性的产生，未来可以开展美罗培南与其 他抗菌药物的联合用药研究。
与喹诺酮类抗菌药物相比，美罗 培南的耐药率较低，且对肺炎链 球菌等革兰氏阳性菌的抗菌效果
更好。
04
美培南的耐性与安性
美罗培南的耐药性
耐药性产生机制
美罗培南的耐药性主要由细菌产 生碳青霉烯酶引起，该酶能够分 解碳青霉烯类抗生素，使其失去
重症感染通常分为系统性感染和局部感染两类，系统性感染涉及全身多个器官， 如脓毒症、感染性休克等；局部感染主要局限于某个器官或部位，如肺炎、尿 路感染等。
重症感染的流行病学
重症感染的发病率和死亡率
重症感染的发病率和死亡率较高，尤其在老年人和儿童中更 为常见。重症感染的流行病学特征在不同地区和国家存在差 异，与当地的经济、卫生条件和病原体分布有关。
抗生素的选择和使用是治疗重症感染 的关键。在选择抗生素时，需要考虑 患者的病情、病原体类型和抗生素的 药效学特点等因素。在使用抗生素时， 需要遵循医生的建议，按时按量使用， 避免耐药性的产生。
重症感染治疗的挑战
重症感染治疗的挑战主要包括耐药性 的产生、免疫系统功能低下和多器官 功能衰竭等。耐药性的产生使得一些 病原体对常用抗生素产生抗药性，导 致治疗效果不佳；免疫系统功能低下 使得患者容易感染病原体，且不易康 复；多器官功能衰竭是重症感染常见 的并发症，治疗难度较大。
THANKS
感
耐药性问题
随着美罗培南的广泛应用，耐药菌株的出现成为一个亟待解决的问 题。未来的研究应关注耐药性的产生机制及应对策略。
最佳给药方案
目前关于美罗培南的最佳给药方案仍存在争议。未来研究应进一步 探讨如何制定更加科学合理的给药方案，以提高疗效和降低不良反 应。
联合用药研究
为了增强抗菌效果，减少耐药性的产生，未来可以开展美罗培南与其 他抗菌药物的联合用药研究。
与喹诺酮类抗菌药物相比，美罗 培南的耐药率较低，且对肺炎链 球菌等革兰氏阳性菌的抗菌效果
更好。
04
美培南的耐性与安性
美罗培南的耐药性
耐药性产生机制
美罗培南的耐药性主要由细菌产 生碳青霉烯酶引起，该酶能够分 解碳青霉烯类抗生素，使其失去
培美曲塞相关背景知识介绍PPT培训课件
)
肿瘤治疗评价指标的变迁
WHO实体瘤疗效评价标准
完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD） 进展（progressive disease，PD）特点是对肿瘤大小的测量采用双径乘积的治疗前后对比，且近期疗效均要维持4周以上
，受 试者只要“肿瘤恶化”或“死亡”二者其一先发生，则达到研究的终点。
二、常用抗肿瘤药物介绍
药品市场概况 常用抗肿瘤药物分类 常用药品介绍及培美曲塞优势介绍
中国医药市场容量
抗肿瘤药物市场份额
2009年数据
培美曲塞二钠市场份额（2008年数据）
2008年培美曲塞占整个抗肿瘤药物医院市场容量的1.17%， 排在抗肿瘤代谢药物的第三位
铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应
DNA分子中N原子有孤对电子，与金属铂离子的空穴轨道配位，形成 稳定的络合物，形成链内或链间化合物，从而阻止DNA的复制。
铂类药物作用机制
顺铂特点
优点
（1）抗癌作用强，抗癌活性高 （2）毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍 （2）与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于联合用药 （3）有较广的抗癌谱
疗不可缺少和替代的重要内科手段
SCLC
NSCLC
多数NSCLC诊断时已呈晚期病变
WHO将肺癌的组织学表现分为五类
1、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：简称鳞癌。多见于中央型肺癌 （占30%-35%）。
2、腺癌（adenocarcinoma）：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管 肺泡癌三个亚型。中央型和周围型均可发生，以后者多见 （占35%-40%）。
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正常量 过量
正常量 过量
正常量 过量
.,
痉挛发生率（％）
0.3 1.3
2.6 11.8
11.3 24.4
20.0 32.1
(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988)
22
美罗培南用药病例痉挛的发生 （临床）
日本 欧美
分析病例数 2683 3125
痉挛发生病例数 0 2 (possibly drug related)
小鼠脑室给药模型
给药后发生痉挛状态
.,
24
小鼠脑室给药诱发痉挛的作用
（碳青霉烯类药物之间的比较）
攻克的课题 降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性） 提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性） 改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-I的 稳定性）
.,
11
药物设计的基本方针
降低中枢与肾脏毒性 提高化学稳定性 提高对DHP-I的稳定性
→ 物理化学性质的改变
OH
HH
X
R
N
N＋
O
COO －
14
美罗培南（美平）的研发
时间表 1～3年 2～5年
6～16年
设计・调查、合成技术的训练 最适合化研究 候补化合物的选定 开发研究
1994 1995 1999
意大利上市 日本上市 中国上市
之后依次在世界各国上市
.,
15
（2004年3月現在）
世界近１1０多.个, 国家上市销售
16
碳青霉烯类药物间的特征比较
R
S
CH3
N
CH3
O
CO O H
青霉素类
1929 青霉素G
・提高对β内酰
胺酶的稳定性
P C ase 稳定型
・抗G－菌活性
氨苄青
・抗G－菌活性 ・抗绿脓活性
广谱青霉素
提高稳定性
头孢菌素类
扩大抗菌谱
提高稳定性
R1
碳青霉烯类 O 单酰胺类
内酰胺酶抑制剂
R2 N
COOH
碳青霉烯类
1953 头孢菌素
第 １代
・提高对β内酰
2. 新的化学结构 (碳青霉烯结构)
3. 物理化学稳定性低
4. 体内稳定性低 （被DHP-I 分解）
5. 肾毒性、中枢毒性等副作用
.,
5
为何选择碳青霉烯类化合物？（1）
基本结构（β内酰胺环）的反应性
S
S
N
>N
>N
O
O
O
COOH
COOH
COOH
1. 物理化学稳定性低
2. 抗菌活性超强
.,
6
为何选择碳青霉烯化合物？（2）
H
OH HH X
N
O
COO －
维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？ 为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法
.,
NR
12
领导展开最优化的研发
掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性 → 开展最优化有效研发
抗菌活性 → 以体外MIC的测定、PBPs亲和性的测定为中心开展研究 DHP-I 稳定性 → 对各种 DHP-I 在体外开展稳定性试验 肾毒性 → 家兔 (iv) 模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查） 中枢毒性 → 大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）
排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价
.,
13
美罗培南的特点（小结）
对DHP-I高度稳定性
对β-内酰胺酶高度稳定性
OH HH
优异稳定性的結晶
N O
・3H20
S COOH
.,
・高度的化学稳定性 ・强力而超广谱的抗菌活性
（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）
CONMe2 NH
优异安全性 （低中枢毒性・低肾脏毒性）
用量 (mg/kg) 肾脏毒性
200
5/5 (100%)
200
3/4 (75%)
250
1/4 (25%)
250
0/4 (0%)ຫໍສະໝຸດ (Rabbits, iv)
(Shi.b, ayama, T. et al.: 39th-ICAAC, N2o0.1760)
Carbapenem的排泄
美平
亚胺培南( I P M) +
胺酶的稳定性
第 ２代
・ 抗G－菌活性 ・抗绿脓活性 (一部)
第 ３代
・抗G＋菌活性
第 ４代
1976 硫霉素
・提高稳定性
第 １ 代 （复方制剂）
・安全性↑ ・抗 Ｇ（-）菌 活 性↑
新 一代 （单方 ）
.,
？（抗M R S4A etc.）
碳青霉烯类抗生素的发现
HO H H
S
NH3
N
O
COO
1. 抗菌力强且抗菌谱广硫霉素 （1976, J. S. Kahan et. al.）
美罗培南的开发缘由
—以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的—
.,
1
主要内容
① 序论 ② 美罗培南研究开发的经过 ③ 现有碳青霉烯类药物的比较
.,
2
为何选择内酰胺类抗生素？
因可以同时兼有『安全性』和『有效性』 1. 优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成） 2. 细胞内移行性低
.,
3
β内酰胺类抗菌药物的变迁
能够克服硫霉素的毒性
中枢毒性・肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用 可以通过对化学修饰予以改善
.,
7
碳青霉烯类的研究开发目标
（硫霉素 ～ 美罗培南）
硫霉素 扬其长，避其短
广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高
抗菌活性
改善安全性（肾毒性, 中枢毒性）
提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性
.,
8
碳青霉烯类抗生素的化学
肾小球滤过
帕尼培南(PAPM)+
肾
肾
动 脉
阻断
肾毒性抑制剂
有机阴离子游离抑制剂
西司他丁(CS) 倍他米隆(BP)
肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死) 美平 (MEPM)
肾小管上皮细胞排泌
.,
21
亚胺培南/西司他丁用药病例的 痉挛的发生率（临床）
中枢神经疾病史
+, -
+ +
肾功能障碍 给药量
+ +, +
正常量 过量
(频率 0.03%)
(Ref.: J. Antimirob. Chemother., 36, Suppl. A: 207, 1995)
.,
23
小鼠脑室给药模型
诱发痉挛作用的评价
＜选择评价体系的要点＞ 排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。
采用“脑室直接给药”的中枢毒性试验
.,
17
碳青霉烯类抗生素的抗菌谱
.,
18
碳青霉烯类抗生素安全性的发展
强碱性 导入1β甲基
强碱性
1β甲基
二位侧链碱 性降低
1β甲基 弱碱性
强碱性
肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：
中枢毒性（GABA受体的亲和性）：
.,
19
各代碳青霉烯类药物的肾毒性
世代
第一代 中间代 新一代
药物
帕尼培南
比阿培南 美罗培南
-结构与活性相关-
HO
导入置换基
1 65
O
N
2S
COO
NH3
化学修饰
结构的变化导致物理化学的性质的改变
.,
9
美罗培南研究开发的缘由
从天然型到脱天然型 研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物
.,
10
研发目标与策略
目标 开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素 (实现开发与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类药物）
正常量 过量
正常量 过量
.,
痉挛发生率（％）
0.3 1.3
2.6 11.8
11.3 24.4
20.0 32.1
(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988)
22
美罗培南用药病例痉挛的发生 （临床）
日本 欧美
分析病例数 2683 3125
痉挛发生病例数 0 2 (possibly drug related)
小鼠脑室给药模型
给药后发生痉挛状态
.,
24
小鼠脑室给药诱发痉挛的作用
（碳青霉烯类药物之间的比较）
攻克的课题 降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性） 提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性） 改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-I的 稳定性）
.,
11
药物设计的基本方针
降低中枢与肾脏毒性 提高化学稳定性 提高对DHP-I的稳定性
→ 物理化学性质的改变
OH
HH
X
R
N
N＋
O
COO －
14
美罗培南（美平）的研发
时间表 1～3年 2～5年
6～16年
设计・调查、合成技术的训练 最适合化研究 候补化合物的选定 开发研究
1994 1995 1999
意大利上市 日本上市 中国上市
之后依次在世界各国上市
.,
15
（2004年3月現在）
世界近１1０多.个, 国家上市销售
16
碳青霉烯类药物间的特征比较
R
S
CH3
N
CH3
O
CO O H
青霉素类
1929 青霉素G
・提高对β内酰
胺酶的稳定性
P C ase 稳定型
・抗G－菌活性
氨苄青
・抗G－菌活性 ・抗绿脓活性
广谱青霉素
提高稳定性
头孢菌素类
扩大抗菌谱
提高稳定性
R1
碳青霉烯类 O 单酰胺类
内酰胺酶抑制剂
R2 N
COOH
碳青霉烯类
1953 头孢菌素
第 １代
・提高对β内酰
2. 新的化学结构 (碳青霉烯结构)
3. 物理化学稳定性低
4. 体内稳定性低 （被DHP-I 分解）
5. 肾毒性、中枢毒性等副作用
.,
5
为何选择碳青霉烯类化合物？（1）
基本结构（β内酰胺环）的反应性
S
S
N
>N
>N
O
O
O
COOH
COOH
COOH
1. 物理化学稳定性低
2. 抗菌活性超强
.,
6
为何选择碳青霉烯化合物？（2）
H
OH HH X
N
O
COO －
维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？ 为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法
.,
NR
12
领导展开最优化的研发
掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性 → 开展最优化有效研发
抗菌活性 → 以体外MIC的测定、PBPs亲和性的测定为中心开展研究 DHP-I 稳定性 → 对各种 DHP-I 在体外开展稳定性试验 肾毒性 → 家兔 (iv) 模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查） 中枢毒性 → 大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）
排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价
.,
13
美罗培南的特点（小结）
对DHP-I高度稳定性
对β-内酰胺酶高度稳定性
OH HH
优异稳定性的結晶
N O
・3H20
S COOH
.,
・高度的化学稳定性 ・强力而超广谱的抗菌活性
（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）
CONMe2 NH
优异安全性 （低中枢毒性・低肾脏毒性）
用量 (mg/kg) 肾脏毒性
200
5/5 (100%)
200
3/4 (75%)
250
1/4 (25%)
250
0/4 (0%)ຫໍສະໝຸດ (Rabbits, iv)
(Shi.b, ayama, T. et al.: 39th-ICAAC, N2o0.1760)
Carbapenem的排泄
美平
亚胺培南( I P M) +
胺酶的稳定性
第 ２代
・ 抗G－菌活性 ・抗绿脓活性 (一部)
第 ３代
・抗G＋菌活性
第 ４代
1976 硫霉素
・提高稳定性
第 １ 代 （复方制剂）
・安全性↑ ・抗 Ｇ（-）菌 活 性↑
新 一代 （单方 ）
.,
？（抗M R S4A etc.）
碳青霉烯类抗生素的发现
HO H H
S
NH3
N
O
COO
1. 抗菌力强且抗菌谱广硫霉素 （1976, J. S. Kahan et. al.）
美罗培南的开发缘由
—以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的—
.,
1
主要内容
① 序论 ② 美罗培南研究开发的经过 ③ 现有碳青霉烯类药物的比较
.,
2
为何选择内酰胺类抗生素？
因可以同时兼有『安全性』和『有效性』 1. 优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成） 2. 细胞内移行性低
.,
3
β内酰胺类抗菌药物的变迁
能够克服硫霉素的毒性
中枢毒性・肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用 可以通过对化学修饰予以改善
.,
7
碳青霉烯类的研究开发目标
（硫霉素 ～ 美罗培南）
硫霉素 扬其长，避其短
广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高
抗菌活性
改善安全性（肾毒性, 中枢毒性）
提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性
.,
8
碳青霉烯类抗生素的化学
肾小球滤过
帕尼培南(PAPM)+
肾
肾
动 脉
阻断
肾毒性抑制剂
有机阴离子游离抑制剂
西司他丁(CS) 倍他米隆(BP)
肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死) 美平 (MEPM)
肾小管上皮细胞排泌
.,
21
亚胺培南/西司他丁用药病例的 痉挛的发生率（临床）
中枢神经疾病史
+, -
+ +
肾功能障碍 给药量
+ +, +
正常量 过量
(频率 0.03%)
(Ref.: J. Antimirob. Chemother., 36, Suppl. A: 207, 1995)
.,
23
小鼠脑室给药模型
诱发痉挛作用的评价
＜选择评价体系的要点＞ 排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。
采用“脑室直接给药”的中枢毒性试验
.,
17
碳青霉烯类抗生素的抗菌谱
.,
18
碳青霉烯类抗生素安全性的发展
强碱性 导入1β甲基
强碱性
1β甲基
二位侧链碱 性降低
1β甲基 弱碱性
强碱性
肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：
中枢毒性（GABA受体的亲和性）：
.,
19
各代碳青霉烯类药物的肾毒性
世代
第一代 中间代 新一代
药物
帕尼培南
比阿培南 美罗培南
-结构与活性相关-
HO
导入置换基
1 65
O
N
2S
COO
NH3
化学修饰
结构的变化导致物理化学的性质的改变
.,
9
美罗培南研究开发的缘由
从天然型到脱天然型 研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物
.,
10
研发目标与策略
目标 开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素 (实现开发与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类药物）