表观遗传学论文

目录

1 表观遗传学概述 (2)

2 肿瘤的发生与表观遗传学 (2)

2.1DNA甲基化修饰 (3)

2.2组蛋白乙酰化修饰 (3)

2.3染色体重塑 (4)

2.4非编码RNA (4)

3 肿瘤诊断与表观遗传学 (5)

3.1DNA甲基化与肿瘤诊断 (5)

3.2组蛋白修饰与肿瘤诊断 (5)

4 肿瘤治疗与表观遗传学 (6)

4.1DNA 甲基化转移酶抑制剂与肿瘤治疗 (6)

4.2组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗 (6)

5 应用前景 (6)

表观遗传学与肿瘤

林业与生物技术学院生物科学102 钟莹莹

摘要：表观遗传学是指不须要基因序列改变而产生的可遗传的基因表达改变。表观

遗传学的机制主要包括DNA甲基化修饰和组蛋白氨基酸的末端修饰。近年来，随着

人们对表观遗传学认识的深入，尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制

剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要

对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制与肿瘤的发生、诊断

和治疗作一综述。

关键词：表观遗传学；肿瘤；DNA甲基化；组蛋白乙酰化

１表观遗传学概述

表观遗传的概念是1942年由Waddington提出的。目前，表观遗传被定义为DNA序列发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变。这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去。该表现型变化因没有直接涉及基因的序列信息，因而是“表观”的，称为表观遗传修饰，又叫表观遗传变异。于是，遗传学的研究又开辟了一个新的领域——表观遗传学。表观遗传对人体组织中多种类型细胞的生长和分化都是至关重要的，像X 染色体失活等一些正常细胞生理过程都是由表观遗传决定。包括肿瘤细胞在内，表观遗传在控制细胞行为方面扮演着重要的角色。

表观遗传修饰主要包括DNA以及一些与DNA密切相关的蛋白质(例如组蛋白)的化学修饰，另外，某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起着重要的作用。因此，表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的表达：在DNA水平，DNA共价结合修饰基团，使序列相同的等位基因处于不同修饰状态，如DNA甲基化；在蛋白质水平，通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，如组蛋自修饰；在染色质水平，通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，如染色质重塑；在RNA水平，非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，如RNA干扰等。以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。

２肿瘤的发生与表观遗传学

２.１DNA甲基化修饰

以DNA甲基化(methylation)为代表的表观遗传修饰在肿瘤细胞中经常发生改变。DNA 甲基化是目前研究得最清楚，也是最重要的表观遗传修饰形式。在肿瘤形成过程中，DNA 甲基化的模式发生了巨大变化，包括整个基因组的去甲基化和部分区域高度甲基化2种现象。正常细胞内，启动子区的胞嘧啶一磷酸一鸟嘌呤(CpG)岛呈非甲基化状态，而大部分散在分布的CpG二核苷酸多发生甲基化。肿瘤中，常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因CpＧ岛区域甲基化水平异常升高(如抑癌基因)，而且这2种变化可以在一种肿瘤中同时发生(见图1)。基因组整体甲基化水平降低，可导致原癌基因活化、转座子的异常表达、基因组不稳定等，这些因素促进了肿瘤的发生；基因启动子区的CpG岛发生异常高甲基化，可导致基因转录沉默，使重要基因如抑癌基因、细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达，进而也促进了肿瘤细胞的形成(见图1)。

甲基化水平降低

不转录

转录

正常细胞原癌细胞

甲基化水平升高

转录不转录正常细胞原癌细胞

图1 肿瘤细胞中的DNA甲基化异常

研究发现，任何肿瘤都可能存在由于异常甲基化而造成多途径的失活，导致相应的功能异常。如：在处于肺癌前病变的支气管标本中，检测到了P16基因的甲基化，并且该基因的甲基化状态与免疫组化得到的p16蛋白失表达表达相关。

２.２组蛋白乙酰化修饰

DNA以染色质的形式存在于细胞核中，染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA包装而成．而组蛋白是染色质的基本结构蛋白。组蛋白的N2末端可以发生多种共价修饰作用，其中乙酰化最为重要。通常认为，组蛋白氨基末端赖氨酸残基的高乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关，而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。研究表明，组蛋白

H4PINX1基因位点的杂合性丢失和PINX1基因5 端非转录区的低乙酰化与胃癌中PINX1

基因表达下降有关。组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是组蛋白乙酰化的关键酶，决定着组蛋白的乙酰化程度，参与肿瘤异常基因表达。HA T能把乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端特定的赖氨酸残基上，中和它所带的正电荷，使染色质松解，促进转录的进行。HDAC能水解乙酰化赖氨酸，使其脱乙酰基，抑制基因转录。在研究HDAC 抑制剂与头颈部肿瘤的关系时，用丁酸钠、组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(TSA)等处理源白头颈部的肿瘤细胞株发现，其中有1株细胞处理后细胞形态发生改变，生长抑制，并抑制其在软琼脂上克隆的形成。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)通过抑制HDAC的功能，使高乙酰化组蛋白聚集，从而增加常染色体中乙酰化组蛋白的含量，并部分改变基因的转录活性，促使特定基因活化表达。

２.３染色体重塑

染色质重塑是指染色质位置、结构的变化，主要包括紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质的解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用因子与之的结合提供了可能。染色体重塑的过程由两类结构所介导：A TP依赖型的核小体重塑复合体和组蛋白共价修饰复合体。前者通过水解的作用改变核小体构型；后者则对核心组蛋白N末端尾部的共价修饰进行催化。这种修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA作用的结合位点L25。动态的染色质重塑是大多数以DNA 为模板的生物学过程的基础，比如基因的转录、DNA的复制与修复、染色体的浓缩以及分离和细胞凋亡，而这些生物学过程的混乱都与肿瘤的发生、发展直接相关。因此，染色质重塑不仅仅能够调节基因的转录，同时还参与了与肿瘤发生密切相关的那些最基础的细胞生理过程。但是，不同的染色质重塑能够导致不同的肿瘤，这又提示我们这些生理过程并不是独立地起作用。

２.４非编码RNA

真核生物体内一类重要的非编码RNA就是miRNA。miRNA是一类长约22 nt的单链RNA分子，广泛存在于从植物、线虫、人类的细胞中。miRNA 的生成起始于pri—miRNA(由编码miRNA 的基因转录生成，长度为几百到几千个核苷酸)的产生；随后pri～miRNA 在核内被RNasem 核酸酶加工成长约70 tit的发夹状pre—miRNA；最后pre—miRNA在Ran、GTP依赖的核质／细胞质转运蛋白expo~in 5的作用下，从核内运输到胞质中；胞质中在Dicer酶的作用下，pre—miRNA被切割成双链的miRNA(miRNA配对分子)，然后成熟的miRNA分子被解链，单链的miRNA 进入一个核糖蛋白复合体miRNP(也称为RISC)，通过与靶基因的3 UTR 区互补配对，指导miRNP复合体对靶基因mRNA进行切割或翻译抑制。通过对来自肺部、胸部、胃部、前列腺、结肠和胰腺等处的540份癌细胞样品进行分析，人们发现了由过量表达的部分miRNAs组成的实体癌症miRNA信号，其中包括miR～17—5p、miR一20a、miR一21、miR一92、miR一106a和miR一155。除此之外，还通过对遗传性非息肉性结、直肠癌发生过程中的miRNA变化情况进行了研究，发现了一些可能在遗传性非息肉性结、直肠癌发生、发展中起重要作用的miRNA，同样说明了miRNA在癌症的发病机制中发挥着重要的作用。

３肿瘤诊断与表观遗传学