溃疡性结肠炎治疗药物研发的指导原则

溃疡性结肠炎治疗药物研发的指导原则Development of new medicinal products for the treatment

of ulcerative colitis

2008年1月 欧洲EMEA发布

2010年3月 药审中心组织翻译

博福－益普生（天津）制药有限公司翻译

药审中心最终核准

目录

概述 (3)

1. 前言(背景) (3)

2. 适用范围 (3)

3. 法律依据 (4)

4. 指南正文 (5)

4.1 患者的特征及选择 (5)

4.2 疗效评估的方法 (6)

4.3 临床试验的实施策略和试验设计 (7)

4.4特殊人群中的研究 (12)

4.5 临床安全性评价 (14)

定义 (14)

溃疡性结肠炎治疗药物研发的指导原则

概述

这一关于溃疡性结肠炎治疗新药的研发指南（CHMP/EWP/18463/2006），旨在为这类疾病治疗新药的评价提供指导。本指南阐明了对用于支持药品上市许可的临床资料的要求，其中特别提到了临床研究中的患者选择，推荐的疗效评估方法，临床试验的策略和试验设计，药品研发的安全性和全局考量。

1.前言(背景)

溃疡性结肠炎（UC）是一种长期，反复发作，影响结肠部位的炎性肠病。该病的发病率预计为70-150例/100 000，发病年龄集中在15到25岁之间。有15%的溃疡性结肠炎患者为儿童，并且可能于学龄前出现。该疾病通常累及直肠，且可能累及临近的部分乃至整个结肠。约40-50%患者的病变部位仅限于直肠和直肠乙状结肠，30%-40%的患者蔓延至乙状结肠曲，但未累及全结肠，而有20%患者罹患全结肠炎。

轻度至中度UC的治疗主要依靠柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（5-ASA）。这类药物制剂对于诱导和维持溃疡性结肠炎的缓解是有效的。大多数中度至重度的活动性溃疡性结肠炎患者可以从局部、口服或静脉的皮质类固醇激素治疗中获益。然而，缓解期的疾病不能采用类固醇药物进行维持治疗。对于无法停用皮质类固醇药物的患者，硫唑嘌呤（AZA）或6-巯基嘌呤（6-MP）已被作为减少皮质类固醇使用的药物制剂使用。在2006年初，首个抗-肿瘤坏死因子α（抗-TNFα）药物获准用于针对类固醇和AZA/6-MP抗药性UC的治疗。结肠切除手术对于治疗这一疾病虽然有效，但能够导致患者出现严重的病损，因而只适用于急性重症（暴发性）结肠炎、治疗抗药的患者，或者是出于预防癌变的考虑。小肠的连续性可以通过构建回肠窝-肛门窝吻合而得以恢复。憩室炎是一种发生于回肠窝的炎症，可以在高达20-30%的回肠窝-肛门窝吻合术患者中出现。长期患病者发生直肠结肠癌的风险增加，通常应该在患者病程达到8-10年后定期通过结肠内镜监视疾病的进展。UC患者的死亡率通常不会升高，但急性重症结肠炎有可能危及生命。UC的肠外表现有原发性硬化性胆管炎，以及眼、关节和皮肤的表现等。

2.适用范围

制订本指南的目的是在尚无现行指导规范的情况下，为研发溃疡性结肠炎治疗药

物的申请人提供帮助。该指南仅为指导性文件；如有充分正当的理由可不遵循本指南中的内容。本指南并未就用于UC治疗的非专利药物的研发进行讨论。

3.法律依据

本指南旨在强调欧洲药政管理局在开展治疗溃疡性结肠炎（UC）患者新药临床研究方面所持有的想法。在参考本指南的过程中，应当同指导原则2001/83/EC，以及现行和今后在EU和ICH指南和规范中概括的所有其他相关内容结合起来，这些指南和规范重点包括：

•临床试验一般性考虑指南（CPMP/ICH/291/95）

•GCP指南（CPMP/ICH/135/95）

•支持药物注册的药物量效信息的指南（CPMP/ICH/378/95）

•临床试验统计原理指南（CPMP/ICH/363/96）

•临床试验中对照组选择的指南（CPMP/ICH/364/96）

•药物相互作用研究指南（CPMP/ICH/560/95）

•在儿童人群中开展药品临床研究的指南（CPMP/ICH/2711/99）

•暴露人群指南：用以评估药物安全性的人群暴露程度（CPMP/ICH/375/95） •健康相关生活质量(HRQL)量表用于药品评价的法规性指南的文件

（CPMP/EWP/139391/04）

•通过meta-分析和一项关键性试验研究提出注册申请的考虑要点（CHPM/2330/99）

•非劣效性界值选择的指南（CHMP/EWP/2158/99）

•对儿童人群用药实施药物警戒的指南（CHMP/PhVWP/235910/05）

4.指南正文

4.1 患者的特征及选择

4.1.1 定义和诊断标准

溃疡性结肠炎是一种在大肠和直肠部位发生的，以大便次数增多和血性腹泻为特点的慢性炎性疾病。UC的诊断应依据患者的症状（腹泻和直肠出血和/或脓血便），内镜检查（持续水肿、质脆、结肠直肠粘膜呈颗粒状和结肠直肠粘膜溃疡），以及组织学检查（隐窝变形或脓肿、溃疡）。应排除导致结肠炎感染的原因和恶性肿瘤。基于病变范围，患者可被分类为1）仅累及直肠的溃疡性直肠炎，2）累及结直肠远端至脾曲的左半侧结肠炎, 以及3）累及结肠近端至脾曲的广泛病变（包括全结肠炎）。多达30%的远端病变患者会随着时间推移而逐渐蔓延至近端。基于疾病的活动程度，患者可根据一种或一种以上的疾病活动度评估方法划分为轻、中或重度的活动性病变。对类固醇治疗无应答的急性重症UC患者代表了一类特殊的患者亚组。

难治性疾病

虽然采用足够剂量和足够疗程的皮质类固醇治疗后仍持续处于疾病活动期的患者，被定义为类固醇药物治疗无效。精确的剂量和疗程需事先确定且应合理。在缺少公认类固醇抗药性的定义的情况下，可依据相关文献确定其合理性。如果患者经过足量的硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤持续治疗3～6月后仍无效，则认为这部分患者对硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗有抗药性。

类固醇依赖

患者对类固醇治疗显示出应答，但逐渐减量后又加重（妨碍停用类固醇），应当被认为是存在类固醇依赖。应有理由证实事先确定的最短疗程和最小剂量治疗的明确标准是充分合理的，并应与相关文献相一致。仅仅在基线时使用皮质类固醇不等同于类固醇依赖。

4.1.2 入选标准/排除标准

只有经确诊为UC的患者方可纳入试验。应根据近期的临床表现以及内镜检查确定疾病的病变范围和严重程度。在试验入组时如未发现炎症的组织学证据，不能做出活动性结肠炎的诊断。入选标准应依据疾病的严重程度和病变范围，以及以前的和现行的治疗确定研究人群。研究人群应能体现特定的治疗目的（诱导缓解还是维持缓