系统性红斑狼疮最新进展
一、SLE的病因及发病机制
系统性红斑狼疮(system ic lupus erythem atosus，SLE ) 是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE 的发病机制中有多种因素的参与，其机制可能与患者体内致病性自身抗体、免疫复合物及Ｔ细胞和自然杀伤（Natural Killer，ＮＫ）细胞功能失调有关。其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。
1、遗传因素
SLE 的易感性与遗传因素有关，Deapen 等对患有SLE 的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25％，而双卵双胞胎的同病率仅为2％。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与SLE 的发病有关，其中Johanneson 等仅在1 号染色体上就检测到了6个优势对数评分(Log score) 超过1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SL E的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的。
2、免疫因素
SLE 患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关。
C D 4+C D 25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的T 细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌IL-10、TGF-B 等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD 4+和CD 8+T 细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4，CTLA 4 )和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid induced tum or necrosis factor receptor,GITR ) 家族相关基因(fam ily related gene)的表达密切相关。CD 4+C D 25+ 调节性T 细胞的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD 4+CD25+ 调节性T细胞介导的抑制反应水平。SLE 患者的C D 4+C D 25+调节性T细胞功能异常，Crispin 等研究发现，活动性SLE患者体内C D 4+CD 25+调节性T 细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD 4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性 B 细胞的抑制能力减弱。抗双链DNA抗体是SLE 患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD 4+CD 25+调节性T 细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制B 细胞产生抗双链DNA 抗体。Lee等的研究数据表明，活动性SLE患者的CD 4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负相关。述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性T、B 细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。
3、性激素的作用
SLE 的发病表现出女性优势，主要累及脑力和体力处于最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1 ：9，SL E的这种女性优势表现的原因至今未明，或许与性激素的作用有关。3．1 雌激素目前关于雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性SL E 鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理后其异常的细胞因子水平恢复正常，自身抗体IgG 3 亚型减少。但是，另有研究显示怀孕SLE 患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。因此，雌激素在SLE 中的作用究竟是正向的还是负向的还有待
于进一步研究。
3．2 睾酮睾酮为雌二醇的前体物质，在男性与女性体内均可存在，通常作为免疫抑制剂使用。在合并有克兰费尔综合征(患者性染色体组为X X Y 型，表现为小睾丸，精子缺乏与不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高体长) 的SLE 患者在接受睾酮治疗后，SLE的临床症状得到缓解。
4、环境因素
光过敏是SLE患者的一个常见症状，紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反应。某些患者对紫外线高度敏感，据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。Sonthelmer 对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出如下假设：抗Ro 抗体与光过敏皮疹的发生相关，紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高，导致包括Ro抗原在内的自身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反应，从而诱发SLE 或使SLE症状加重。综上所述，SLE是一种由多种因素参与并相互作用而引起的复杂的自身免疫性疾病，对于SLE研究已取得了极大的成绩，我们对它的认识也越来越深入。尽管SLE 的病死率在过去十年里逐渐降低，它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，对SLE病因学的进一步研究，将为SLE 的治疗提供更好的靶点。
5.其他因素
研究提示细胞因子失衡、人ATG-5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病相关，E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。
二、系统性红斑狼疮的诊断标准
1、在以往的研究中, 很多研究对系统性红斑狼疮的临床诊断标准进行了总结。当前系统性红斑狼疮的诊断标准为11条, 即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。我国在对系统性红斑狼疮患者实施临床诊疗时, 使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高, 能够达到96％左右。但仍需注意的是, 使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。因此在2009年, ACR会议上对系统性红斑狼疮的分类标准进行了修订。在分类标准上, 将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析, 可对系统性红斑狼疮患者起到更好的诊断效果。
2、对系统性红斑狼疮的免疫学标准
在对系统性红斑狼疮患者实施免疫学诊断室, 其标准为6条。１. 抗-ds DNA 抗体滴度至少为实验室标准。２. 抗-Sm抗体呈现出阳性。３. ANA滴度高于实验室标准。４. 补体出现了降低。５. 狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍。在确诊条件方面, 若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗ds DNA 抗体或ANA 抗体阳性, 则能够被确诊为系统性红斑狼疮。另外若患者符合其中的4条诊断标准，也可被确诊为系统性红斑狼疮。免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高，可达到90％以上，在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。
3、对系统性红斑狼疮患者的鉴别诊断和判断标准
在鉴别诊断方面, 需要和类风湿性关节炎、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、皮炎等疾病进行鉴别诊断。而在对患者实施病情判断中，对病情严重性的诊断需要按照患者受累器官的严重程度和部位等信息进行分析。若患者出现了脑部受累等症状，则表示其病变已经非常严重。若患者出现了肾脏类的病变,则表示其症状严重性高于仅出现了皮疹和发热等不严重症状的患者。而若患者出现了其他并发症，例如糖尿病、高血压和感染等疾病，其症状显示较为严重。
三、临床表现
SLE好发于生育年龄女性，多见于15～45岁年龄段，女：男为7～9：1。在美国多地区的流行病学调查报告，SLE的患病率为14.6～122／10万人；我国大样本的一次性调查(>3万人)显示SLE的患病率为70／10万人，妇女中则高达113／10万人。SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1～2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。
1.1 SLE常见临床表现
鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变；SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE 口或鼻黏膜溃疡常见。对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。发热、疲乏是SLE 常见的全身症状。
1.2 SLE重要脏器累及的表现
1.2.1狼疮肾炎(LN)：50％一70％的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。世界卫生组织(WHO)将LN病理分为6型：l型为正常或微小病变；Ⅱ型为系膜增殖性；Ⅲ型为局灶节段增殖性；1V型为弥漫增殖性；V型为膜性；Ⅵ型为肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I型和Ⅱ型预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样DOI：10．3760／eraa．j．issn．1007—7480．2010．05．016坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。
1.2.2神经精神狼疮：轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。在除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白(Ribsomal P)抗体相关；有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮，又可进一步分为2种情况：一种伴有抗磷脂抗体阳性；另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。横贾I生脊髓炎在SLE不多见，表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。脊髓的磁共振检查有助明确诊断。
1.2.3 血液系统表现：贫m和(或)n细胞减少和(或)血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb’s试验阳性。SLE可出现自细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和(或)脾肿大。
1.2.4 心脏、肺部表现：SLE常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功能不全，提示预后不良。SLE可出现疣状心内膜炎(Libman —Sack心内膜炎)，目前临床少见。可有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图sT_T改变，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另2个主要原因。肺脏方面常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出液。狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变；SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺问质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症表现。
1.2.5消化系统表现：SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。
1.2.6其他表现：还包括眼部受累，如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。
1.3 免疫学异常
主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查，对SLE 的诊断敏感性为95％，特异性为65％。除SLE之外，其他结缔组织病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，SLE抗双链DNA(dsDNA)抗体的特异性95％，敏感性为70％，它与疾病活动性有关；抗Sm抗体的特异性高达99％，但敏感性仅25％，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗S：GPI抗体和狼疮抗凝物)；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体等。另外，SLE患者还常出现血清类风湿因子(RF)阳性，高γ球蛋白血症和低补体血症。SLE的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验，表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积，对SLE具有一定的特异性。LN肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积，称为“满堂亮”。
2、合并症
SLE 可出现多种并发症包括疾病的并发症和治疗相关的不良事件。而心血管并发症为在SLE 中主要的致残和致死原因之一。
事实上，SLE 患者冠状动脉疾病的发病率较正常人群高出2～10 倍，而在年轻患者中发病率更高。传统及非传统危险因素均会引起更高的患病率。周围动脉闭塞性疾病主要表现为动脉粥样硬化，且预后不佳，此相较于其他危险因素在SLE患者中发病率更高。周围动脉闭塞性疾病风险在年轻SLE 女患者诊断后的第1 年尤为明显。
Kiani 等研究发现女性SLE 患者，特别是年龄在45～54岁之间，冠状动脉钙化的患病率明显高于对照组，但并未发现冠状动脉钙化和SLE 活动、持续时间、低补体、抗dsDNA 之间关系的有力证据。
Ruiz-Limon 等研究SLE患者中使用氟伐他汀预防动脉粥样硬化的潜在发病机制，发现使用氟伐他汀1个月后可减少疾病的活动、血脂水平、氧化状态和血管炎。
Ajeganova等发现骨密度( BMD)与颈动脉内膜中层厚度的关系。心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病和氧化应激)与增加的低骨密度风险相关。近期一项关于癌症风险与SLE 之间关系的荟萃分析表明两者之间存在着密切的联系。
研究发现SLE患者中发生非霍奇金淋巴瘤( NHL) 、霍奇金淋巴瘤( HL) 、白血病和一些非血液系统恶性肿瘤如喉、肺、肝脏、阴道和甲状腺恶性肿瘤比一般人群的发病率高。最高评估风险发生在SLE 诊断第1年和病程20 年以上的患者中。
Kim 等报道称高级别的宫颈不典型增生和宫颈癌在全身炎症性疾病女性患者( 包括SLE 和类风湿关节炎) 中发病风险增加。这些结果表明SLE 患者可作为HPV 疫苗的目标人群。SLE 中另一种常见的并发症为纤维肌痛，研究发现白人SLE 患者纤维肌痛发病率要高于一般人群，特别是在疾病的后期。在这些患者中抑郁、光敏性、口腔溃疡和继发性干燥综合征均与纤维肌痛的进展相关。
近年来，维生素D 缺乏在系统性自身免疫性疾病包括SLE 中具有重要的作用。Dell'ara 等发现意大利SLE 患者维生素 D 水平未达到正常值，提示病情活动和维生素 D 密切相关。
四、自身抗体研究进展
1抗核抗体
抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)是指抗各种细胞核内成分的抗体，包括抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗ENA多肽抗体、抗着丝点抗体等。在某些诱因如细菌、病毒、药物等作用下使细胞核内某些成分的性质发生了改变，刺激机体免疫系统产生不同成分的核抗体。ANA的性质主要是IgG，也有IgM、IgA和IgD。ANA无器官和种属特异性，可以与所有动物的细胞核发生反应。目前国内外大多以Hep-2细胞作为抗原基质检测ANA，该法被称为ANA检测的“金标准”。研究发现，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA阳性率较高，且IgM型ANA与疾病的控制有潜在的联系。ANA可见于多种自身免疫性疾病，最常见的为类风湿性关节炎、SLE和类风湿性血管炎。正常老年人也表达低浓度的ANA，ANA是诊断自身免疫病的基本指标，其对SLE的诊断特异性不高，但敏感性较高，可作为SLE的筛选试验。
2抗DNA抗体
抗DNA抗体又称为抗脱氧核糖核酸抗体(anti-deoxyribonucleic acid antibody)，分为抗双链DNA(double stranded DNA，dsDNA)抗体和抗单链DNA(single stranded DNA，ssDNA)抗体。抗dsDNA抗体是与天然(双链)DNA反应的抗体，抗ssDNA是与变性(单链)DNA反应的抗体。有报道，抗dsDNA抗体滴度与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的增加有关。抗dsDNA抗体是诊断SLE的血清学特异性标志抗体之一，抗体滴度的高低与病情活动程度相关，但阳性率较低。抗dsDNA抗体阴性也不能排除SLE的存在，可能因为血液中存在过多游离的DNA 抗原，与相应的抗体结合，或是轻型患者、早期患者或病情缓解使抗dsDNA抗体降至正常。抗dsDNA抗体有助于疾病早期活动的判断，抗dsDNA抗体在疾病静止期或治疗好转后可呈阴性，故抗dsDNA抗体可作为监控治疗的依据。抗dsDNA抗体能够诱导肾小球免疫复合物的沉积，并导致肾损害的发生，是肾脏损伤的标志。研究发现，抗dsDNA抗体阳性的SLE 患者狼疮肾炎的发病率明显高于抗dsDNA抗体阴性的患者。Jain等研究发现，狼疮肾炎肾小球受累的一个特点是抗dsDNA抗体的存在，其水平与疾病活动性相关。另有文献报道，SLE患者抗dsDNA抗体的绝对水平以及阳性率的增加可以很好的预测增生性狼疮肾炎的进展，而IgM型抗dsDNA抗体对狼疮患者肾脏损害具有保护作用。抗ssDNA抗体可见于SLE，但是特异性较差，在其他疾病也可以见到，如药物所引起的狼疮、炎性疾病、硬皮病等，因此对SLE的诊断价值较小。
3抗Sm抗体
抗Sm抗体是1966年研究者在SLE患者的血清中首次发现的，并用首例发现的患者名字Smith命名。抗Sm抗原属于小核糖核蛋白(small nuclear ribonucleo—protein，snRNP)，至少包括9种不同分子量的多肽组成，分别为B(B1，28000)、B’(B2，29000)、N(B3，29．5 000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(12000)、F(11000)和G(9000)。在这9种核心蛋白中最常见的是B和D的多肽。抗Sm抗体对SLE的诊断具有很高的特异性，并且不受病情进度与治疗的干扰，30％～70％的SLE患者可以检测到抗Sm抗体，且年轻的SLE患者抗sm 抗体的水平高于年龄超过40岁的患者。关于抗Sm抗体与SLE疾病活动度的相关性目前说法不一，有些学者认为，抗Sm抗体水平的表达与SLE的活动性无关，也有些认为抗Sm抗体水平与疾病活动程度相关。抗Sm抗体与关节炎、肾受累、面部红斑，血管炎的发生有关。抗Sm抗体的靶抗原U族小分子细胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中枢神经受累。抗Sm抗原中能与抗Sm抗体发生反应的是SmBB’和D，但是由于SmBB’和UIRNP有引起交叉反应的抗原决定簇PPPGMRPP，故SmD被视为SLE最具特异性的Sm抗原。在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。因而，抗SmD1抗体被认为是SLE的标志性抗体。研究发现，抗SmD1抗体定量与SLE患者血小板和白细胞的降低明显相关，与血管炎、浆膜炎和蛋白尿有一定的关系。
4抗核小体抗体
核小体(nucleosome)是真核生物细胞核染色体的基本单位，由两对组蛋白H2A、H2B、
H3、H4组成的八聚体核心围绕145～147个碱基对的DNA组成。在体内核小体的唯一来源是细胞凋亡，细胞发生凋亡时，在内源性核酸内切酶作用下裂解，细胞膜破裂并导致核小体释放。当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力降低时，核小体在患者体内大量存积，激活B细胞产生抗核小体抗体(antinu—cleosomean tibody，AnuA)。研究发现，AnuA与SLE 患者疾病活动性相关，是SLE患者肾脏病早期识别和评估SLE疾病活动性的一种潜在的标志物。SLE患者的狼疮肾炎、雷诺现象与AnuA阳性相关。有文献报道，AnuA、抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体同时阳性与SLE患者肾脏疾病的活动，特别是增生性肾小球肾炎之前有强烈的关联。AnuA的形成早于抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体，可能是SLE比较早期的一个指标，近年来AnuA已成为SLE的标志性抗体，对SLE的诊断具有越来越重要的意义。研究发现，在诊断SLE中AnuA和抗dsDNA抗体具有相同的特异性，但AnuA具有更高的灵敏度。AnuA 在抗dsDNA或抗sm抗体检测为阴性的SLE患者血清中有较高的阳性率，在SLE的诊断中AnuA 可以与其他抗体互补，提高诊断率，对SLE的早期和不典型病例具有重要的诊断价值。
5抗核糖体P蛋白抗体
抗核糖体P蛋白抗体(anti ribonsome P protein antibody，ARPA)，主要是针对核糖体亚单位磷酸蛋自PO(38 000)、P1(19 000)、P2(17 000)的抗体。P0被认为是主要靶抗原，因为几乎所有抗核糖体血清都与此抗原反应。ARPA的出现与SLE临床表现特别是神经系统损害有密切关系，SLE患者合并神经系统损伤，尤其是弥漫型中枢神经系统损伤，ARPA的阳性率、脑脊液中ARPA的滴度明显高于对照组。也有文献报道ARPA与神经精神症状之间没有关联。ARPA与狼疮性肝炎之间也有显著的关系，ARPA的检出率随SLE患者慢性活动期肝炎的进展而改变，有ARPA的患者比没有这种抗体的患者患肝脏并发症的概率更高。
6抗U1RNP抗体
nRNP富含尿嘧啶(U)通常被称为U1RNP，由U1RNA和蛋白质组成，抗U1RNP抗体是诊断混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)的重要血清学依据，在SLE患者中阳性率可达40％以上。抗U1RNP抗体可能是SLE患者早期出现的一种自身抗体，抗U1RNP 抗体与狼疮患者的雷诺现象、肾脏受累、白细胞减少及尿中的细胞管型相关。
7抗SSA／Ro抗体和SSB／La抗体
研究者在干燥综合征(sjogren’S syndrome，SS)患者血液中提取并发现了SSA和SSB抗原，后来发现SSA与Ro抗原是同一种物质，故命名为Ro／SSA抗原。Ro／SSA抗原由一个蛋白成分共价结合一个RNA成分组成，其蛋白成分有两种类型：相对分子质量为52 000和60 000抗原。单独出现抗SSA 52 000抗体多见于sS，而只有抗SSA 60 000抗体则更多见于SLE。SSB抗体又称为抗IJa抗体，其靶抗原属于小分子细胞核核糖核蛋白。抗SSA抗体和抗SSB抗体是ss患者最常见的自身抗体，部分SLE患者也能检出此抗体。抗SSA抗体可通过胎盘进入胎儿，引起新生儿狼疮综合征。孕产妇体内的抗R060抗体与新生儿狼疮性心脏病的发生有很强的关联。母亲来源的抗R060抗体通过结合胎儿凋亡的心肌细胞抗原而减少凋亡细胞的清除，进而引起胎儿心脏的损伤，B2糖蛋白可以干扰抗R060抗体结合凋亡细胞来保护胎儿的心脏。研究发现，单独出现SSA抗体阳性的SLE患者发生肾炎或血管炎的几率比单独出现SSB抗体阳性的患者高。SSA抗原与相应抗体形成的免疫复合物j更易沉积于肾脏和血管壁，造成肾脏损伤和血管炎。但也有文献报道SSA抗体阳性患者肾病的患病率比较低，抗SSA抗体与肺动脉高压有关，抗SSB抗体与血液系统损害有关。
8抗组蛋白抗体
组蛋白是一种碱性蛋白质，由H-1、H-2A、H-2B、H-3和H-4五个亚单位组成，每一个亚单位都有其特异性抗体，统称为抗组蛋白抗体(anti-histone antibody，AHA)。约90％的药物诱导性狼疮患者可检测出AHA，约30％的SLE患者检出该抗体。抗组蛋白抗体与系统性红斑狼疮的肾损害活动程度有关，其诊断狼疮性肾炎的特异性高于抗dsDNA抗体。
9抗核蛋白抗体
核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白质组成，有不溶性和可溶性两种，可分别产生相应的抗体。不溶性DNP抗体能在补体协同下作用于游离或破碎的细胞核中的DNP组分，使DNA裂解，形成肿胀的均匀体，再被具有吞噬能力的白细胞吞噬形成狼疮细胞(1upus erythematosus cells，LEC)。不溶性DNP抗体主要见于SLE，活动期阳性率高于非活动期，其他结缔组织病阳性率较低。可溶性DNP抗原存在于各种关节炎患者的滑膜液中，相应抗体也可出现在RA 患者的滑膜液中。
10抗增殖型细胞核抗原抗体
增殖型细胞核抗原(proliferting celIs nuclear antigen，PCNA)是DNA聚合酶8的附属蛋白，可能在控制细胞周期中起关键作用。研究发现，抗PCNA抗体常伴随着抗R052抗体而出现。抗PCNA抗体主要存在于SLE患者，但并不是SLE的特异性抗体，如果存在高滴度抗PCNA 抗体，应高度怀疑SLE。抗PCNA阳性的SLE患者容易出现皮疹、雷诺现象、神经精神狼疮和肾脏受累，并且与疾病活动性相关。
11抗Clq抗体13狼疮抗凝物
Cl q是补体成分c1的一个亚基，其头状区域结构能识别免疫复合物从而启动补体活化的经典途径。血清中抗Clq抗体与Clq结合影响补体的正常激活，使免疫复合物及凋亡小体的转运清除障碍，从而导致疾病病情活动。抗Clq抗体的存在可能是预测狼疮性肾炎和评估肾脏疾病活动的有价值的指标。LN活动患者经过一个月的免疫抑制治疗，抗Clq抗体的水平明显下降。Yang等研究发现，与其他自身抗体相比，抗Clq抗体更能反映狼疮患者肾脏疾病的活动性。抗Clq抗体和dsDNA抗体同时阳性，表明患者肾脏疾病活动性高，预后较差。抗Clq抗体与AnuA、抗dsDNA抗体联合检测可以提高狼疮肾炎及疾病活动的检出率。血清中抗Clq抗体也是预测狼疮性肾炎患者肾脏组织病理学的一项无创性生物指标。但也有文献报道SLE患者抗Clq抗体与低水平C4相关，而与肾损害或严重的肾炎之间没有任何关联。12抗心磷脂抗体
抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是以带负电荷的心磷脂为靶抗原的一种自身抗体。ACA阳性与凝血系统改变、血栓形成、血小板减少、自发性流产等密切相关。作为一种自身抗体多见于SLE及其他多种自身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂综合征患者最常见的自身抗体，筛查SLE患者的抗磷脂抗体，及时启动预防性治疗可以防止许多并发症的发生。IgG和IgM型的ACA与抗磷脂综合征患者的瓣膜变化有关，而且抗体水平越高，瓣膜变化发生的风险就越大。ACA与SLE患者。肾功能损伤、狼疮性肾炎密切相关，ACA导致狼疮性肾炎和肾功能损伤主要是通过介导肾小球基底膜损伤影响肾功能，导致尿蛋白产生及肾小球血管血栓等。ACA抗体可以使血小板黏附和凝集功能增强，构成血液高凝状态，引起血栓的形成，从而导致SLE患者血小板的消耗性减少。脑脊液内的ACA可直接作用于神经元而引起弥散性的认知障碍。研究发现，ACA的滴度随着神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)的病情活动而升高，且与患者的精神症状、癫痫有一定的相关性。狼疮抗凝物(1upus anticoagulant，LA)是一种磷脂依赖性病理性的循环抗凝物质，为免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的抗磷脂抗体。LA常见于SLE等结缔组织性疾病。在体外LA 能与凝血酶原激活物的磷脂部分特异性结合，从而阻碍凝血酶原的活化，使凝血酶的生成减少，表现出抗凝血作用。而在体内，LA作为一种病理性的抗凝物质，机体并不表现为出血倾向，相反有血栓形成倾向。Woo等研究发现，LA是韩国SLE患者中最常见的一种自身抗体，并且与动、静脉血栓的存在有显著的关联，LA的测定可能对识别SLE患者中出现动、静脉血栓的高危人群有重要的临床意义。
五、治疗
1 SLE治疗原则
①早发现，早治疗；②初次彻底治疗，使之不再复发；③治疗方案及药物剂量必须个体化，监测药物的不良反应；④定期检查，维持治疗；⑤病人教育，使之正确认识疾病，恢复社会活动及提高生活质量。
2一般治疗
①心理治疗；②急性活动期卧床休息，避免过劳；③及早发现和治疗感染；④避免阳光暴晒和紫外线照射；⑤缓解期才可做防疫注射；⑥避免使用可能诱发狼疮的药物，如青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等药物，容易诱发红斑狼疮症状；肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼等容易引起狼疮样综合征。患者应尽量避免使用这些药物。
3药物治疗
3.1 非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗疟药治疗近几年用溴隐亭和沙立度胺治疗重型SLE 有较好的疗效。溴隐亭是一种多肽类麦角生物碱，它能选择性地激动多巴胺受体，使用一般剂量时，激动D受体而发挥抗震颤麻痹作用。小剂量时激动突触前膜D3受体而使用多巴胺释放减少。溴隐亭还能使垂体减少催乳素和生长激素。现有人提出使用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗SLE 时，加用小剂量的溴隐亭(2．5m g／d )后可以提高疗效。文献报道治疗12个月时，SLE 的病情活动指数比对照组显著降低。在长期随诊中，溴隐亭组的SLE复发率也明显低于对照组。临床观察结果表明，用溴隐亭作为辅助药物治疗SLE是一种安全有效的治疗方法。沙立度胺(thalidom ide)又名反应停，是一种镇静药。通常用于减轻抗麻风药物的不良反应。近年来发现此药有免疫抑制作用，因此有人试用治疗SLE患者。Sato等报道，有些伴有各种皮肤损害的SLE 患者经长期使用免疫抑制剂和氯喹治疗而无明显疗效，对这类病人应用小剂量沙立度胺(25 ～100 )m g／d，6 个月以上，发现72％的患者的皮肤病变完全消失，另有28％的病人的皮肤病变好转，有效率高达100％。副作用则有困倦、便秘、暂时性的少尿、皮肤感觉异常等，但均不影响继续治疗，停药后都很快消失。他们认为沙立度胺对SLE 患者的难治性皮肤损害有良好的疗效。沙立度胺有较强的致畸胎作用，妊娠妇女绝对禁忌。
3.2 免疫抑制药治疗免疫抑制药有利于更好控制SLE活动，减少SLE的暴发，减少激素的用量。包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷、环孢素、雷公藤总苷等。新的免疫抑制剂-tacrolimus SLE 的临床治疗中常用各种免疫抑制药物，如环磷酰胺、依木兰、甲氨蝶呤、环孢素A等。然而，有一部分SLE患者虽然长期使用这类免疫抑制剂，病情仍不能得到控制。近年来，有学者应用tacrolimus(0.06 ～0.18)m g／(kg ·d )治疗对常用药物治疗无效的SLE 患者，经治疗6 个月后，患者的血管炎的临床征象明显减轻，SLE 的活动指数下降。所以，tacrolimus作为一种新的免疫抑制剂，可以试用于对常用疗法无效的SLE患者。由此使我们想到目前有些治疗肿瘤的药物，它们也往往有免疫抑制作用和细胞毒作用，不妨用来治疗SLE ，或许可以收到一定的疗效。我们曾在体外实验中，观察到紫杉醇和三氧化二砷有明显的免疫抑制作用。
3 ．3 激素治疗激素是治疗SLE的首选用药，激素的使用应个体化，通常早晨口服1次，如病情无改善，可将每日泼尼松量分2 ～3 次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累，乃至出现狼疮危象者，可以使用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为(500 —1 000)mg，qd ，连续3d 为 1 个疗程，疗程问隔期(5 -30 )d ，间隔期和冲击后需口服泼尼松(0.5 —1)m g／(kg ·d )。
最大剂量一般不超过60m g／d 。糖皮质激素不良反应：向心性肥胖、皮肤变薄、血糖增高、血脂增高、高血压、诱发感染、诱发和加重溃疡、股骨头无菌性坏死、骨质疏松及病理性骨折等。减少激素的不良反应：①晨起一次顿服；②加服保护胃黏膜药物；③使用短效激素：如泼尼松；④同时使用钙剂及维生素D；⑤适度增加运动。在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素(60-80)m g／d 有时可挽救生命，但应用(2 ～3)个月后肯定会出现不良反
应，为避免激素不良反应，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为(1 ～2 )周，重症病人一般需(4 —6 )周。应根据病情，考虑效益／风险进行调节，一般减量的指征是：①病情已控制；②对糖皮质激素治疗无反应；③出现严重毒副反应；④出现机会菌感染不能控制等。
3．4 免疫球蛋白SLE继发血小板减少，重症SLE 中与甲泼尼松冲击联合，重症狼疮合并感染，狼疮患者血浆置换后替补治疗。不作为首选，可作为辅助手段。0.4g／(kg ·d)，静脉滴注，连用3-5d为1 个疗程。
4 血浆置换及免疫吸附治疗血浆置换近20年来。人们将血浆分离的体外疗法逐渐发展成血浆置换疗法。血浆置换疗法始于1976 年，这种清除血液中对机体有害免疫复合物的体外疗法，对于危重病人或经多种治疗无效的病人有迅速缓解病情的功效。近年来又发展为应用免疫吸附或过滤方法将异常的血浆成分去除掉，保留血浆内的白蛋白和其它有用的成分，此法采用羊抗人IgG 抗体及含有苯丙氨酸的特异配体吸附在交换柱内，病人的血浆在这种交换柱中进行过滤，以清除病人血浆中所含的IgG和免疫复合物。也有人用双膜过滤交换法，即先将病人的血液从一个膜中流过，保留血细胞有形成分，然后将分离出来的血浆再流过另一个膜，按分子质量的大小，回收白蛋白等有益成分，除去免疫球蛋白及免疫复合物。以上所采用的方法虽有不同，但其原理及目的是相同的，均应用免疫吸附或依据分子质量大小，将大分子免疫球蛋白和免疫复合物分离出来清除掉，以减轻病情。
5 紫外线照射治疗长波紫外线照射长期以来，I临床上常用长波紫外线照射治疗银屑病，有较好的效果。现在有人主张对SLE 患者进行长波紫外线(340～400)nm全身照射，剂量为(6～15)J／m2体表面积，或1／8 —1／4 的最小红斑量，每次照射(15～30)min ，每周1次。据文献报告，6例SLE 患者以这一剂量照射12 周后，改为每2周照射1次，观察3-4 年，SLE 病情得到明显缓解，无显著不良反应。
6 干细胞移植接受骨髓造血干细胞或间充质干细胞治疗后，大部分难治性狼疮患者可以减轻疾病的活动，改善血清标志物，稳定或逆转器官功能的恶化，显示干细胞移植可能是治疗难治性SLE的有效手段。
六、妊娠与SLE
妊娠期间SLE病情可能加重，出现 SLE 活动。由于试验设计、入选患者的标准以及对SLE 活动的定义不同，各项研究的结果也不相同。到目前为止，７项前瞻性临床观察中有３项显示在妊娠期间每个月SLE 的活动性可能会增加６％～１３.6％，而其余４项研究则显示 SLE 活动性没有改变。最新的前瞻性研究证明，妊娠期间SLE的活动性增加２０％～３０％，３５％～７０％的患者出现SLE活动，但是中到重度活动的狼疮患者仅占１５％～３０％。妊娠期间关节炎多处于稳定状态，但是肾脏、皮肤黏膜以及血液系统表现加重却很常见，孕期 SLE 加重患者中有４３％出现肾脏受累。１／３的患者 SLE 加重发生在产后８周内。ＰＲＯＭＩＳＳＥ研究是一项大型的多中心、回顾性队列研究，共纳入３８５例 SLE 患者，结果显示， SLE 患者中不良妊娠结局发生率为１９％，不良妊娠结局的基线预测因素包括狼疮抗凝物阳性、孕期需要应用降压药、医师的总体评估大于１分、血小板计数减少；非西班牙裔白色人种发生妊娠不良结局的风险相对低；妊娠期间狼疮活动较高、孕后期补体Ｃ３水平升高幅度较小也是发生不良妊娠结局的预测因素。
7.预后
中国SLE患者总体生存率与之前发表的亚太地区的数据相似，前四位死亡原因分别是感染、肾脏受累、狼疮脑病、心血管疾病，因感染和狼疮脑病死亡的患者比例较高，而心血管疾病的比例较低。种族及治疗的不同可能是死亡比例差异的原因。肾脏受累是任何种族SLE 患者预后不良的因素。一项对191 例狼疮肾炎患者的回顾性研究，通过分析肾活检确诊为ＷＨＯ分型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，并于1973年至2008年随访至少5年的狼疮肾炎患者资料，对
５年缓解组患者和５年未缓解组患者的临床资料进行对比。结果发现，在平均随访13.7年（SD ＝14.1年）期间， 38％的患者获得５年缓解，16.2％的患者缓解时间超过15年。在第5至 15年间，每年疾病活动的发生率为7.9％，但在15年缓解后未发现疾病活动病例。本项研究发现Ⅳ型狼疮肾炎是长期缓解率较低的唯一相关因素（P＝0.03），而年龄、性别、种族、血清学指标和治疗均与长期缓解与否无关。
系统性红斑狼疮（SLE）的诊断及治疗进展
系统性红斑狼疮（SLE）的诊断及治疗进展展开全文
2.3.2 系统性红斑狼疮（SLE）的免疫抑制药治疗 免疫抑制药有利于更好控制系统性红斑狼疮（SLE）活动，减少系统性红斑狼疮（SLE）的暴发，减少激素的用量。包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷、环孢素、雷公藤总苷等。 环磷酰胺用法为10～16mg·kg-1静脉滴注，每4周冲击1次，冲击6次，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年停止冲击。主要不良反应为骨髓抑制（主要是白细胞下降，一般冲击后10d左右白细胞最低。应定期查血象，一旦出现抑制，易出现3系下降。冲击治疗造成的白细胞下降易恢复）、胃肠道反应、脱发、性腺抑制、肝损害、出血性膀胱炎等。 硫唑嘌呤疗效不及环磷酰胺冲击疗法，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。用法1～2.5mg·kg-1·d-1，常用剂量50～100mg·d-1。不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象，引起严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在2～3周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理，以后不宜再用。 甲氨蝶呤疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。剂量10～15mg，每周1次，或依据病情适当加大剂量。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。其不良反应有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化。 霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎有效，多适用于SLE合并慢性肾功能不全。剂量为1.5～2.0g·d-1。骨髓、肝功抑制小，对肾损害小。主要不良反应为白细胞减低，感染及性腺抑制（发生率较环磷酰胺低）。 来氟米特能维持缓解狼疮性肾炎，减少尿蛋白，稳定肾脏功能，减少复发；同时还能逆转部分患者的肾脏病理，对难治性狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮病人自我报告结局评估工具的研究进展
系统性红斑狼疮病人自我报告结局评估工具的研究进展 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，可以影响全身多个器官与组织。病情的活动性和损伤程度对患者的生活质量和预后有着重要影响。因此，对于SLE 病人的自我报告结局评估工具的研究进展具 有重要的临床意义。本文旨在介绍自我报告结局评估工具在SLE病人中的应用，并评估其优劣之处。 自我报告结局评估工具是指由患者自己填写的一种评估工具，用于获取患者对于病情状况和生活质量的主观反映。自我报告结局评估工具具有重要的临床应用价值，因为它能够直接反映患者的真实体验，避免了医生主观偏见的影响。 目前，已经有多个自我报告结局评估工具被应用于SLE病人的临床研究中。其中，最为常用的有SLE疾病活动指数（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLED）、美国风湿病学学会功能分类指数（American College of Rheumatology Functional Classification Index，ACR-FCL）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等。 SLED是一种用于评估SLE病人疾病活动性的评分系统， 包括24个指标，如关节炎、发热、狼疮斑等。通过对每个指 标的评分，可以计算出一个总分，从而对病情活动性进行评估。然而，SLED评分包括了过多主观的评估指标，容易造成评分 的主观性差异。 ACR-FCL是一种用于评估SLE病人日常生活功能的评估工具。ACR-FCL评分从I级到V级，分别表示病情活动性轻到重。但是，ACR-FCL评分侧重于描述SLE病人的日常生活活动能力，
EULAR 2021：系统性红斑狼疮治疗新进展(全文)
EULAR 2021：系统性红斑狼疮治疗新进展（全文） 重点一览： 利妥昔单抗与贝利尤单抗联合，可快速有效降低患者的疾病活动度，减少口服激素用量，或可作为累及重要器官、疾病活动度高的重度SLE患者的治疗选择； 一项大型4期研究的事后分析表明，与安慰剂组相比，贝利尤单抗组校正后的累积死亡率及恶性肿瘤发生率均较低，并未发现贝利尤单抗新的安全性问题； 真实世界研究提示，贝利尤单抗是SLE伴有肾小球肾炎患者的有效治疗手段。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，临床诊疗极具挑战，近年来，SLE治疗相关进展一直是国内外各大学术会议的热点话题之一。贝利尤单抗（BEL）是一种重组全人源单抗，可特异性抑制B细胞刺激因子（BLyS）活性。2019年，BEL在中国获批，被批准与常规治疗联合用于在常规治疗基础上仍有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE患者。作为全球首个用于治疗SLE的生物制剂，贝利尤单抗治疗SLE的疗效及安全性究竟如何？本次EULAR会议中，有哪些相关内容，一起来看看吧！
●利妥昔单抗与贝利尤单抗联合，或可为重症SLE患者带来新希望 研究背景：利妥昔单抗（RTM）是一种强效的B细胞耗竭剂，可直接结合B细胞表面抗原CD20，诱导B细胞凋亡。贝利尤单抗（BEL）不直接与B 细胞结合，而是通过BLyS间接靶向B细胞，发挥清除B细胞的作用。两者通过不同但互补的机制，协同作用消除外周血中快速增加的B细胞，达到治疗疾病的目的。 研究目的：评估RTM与BEL联合方案治疗活动性SLE的疗效。 研究方法：研究纳入12例中重度SLE患者（中度[SLEDAI-2K<10]，n=4；重度[SLEDAI-2K≥10]，n=8）。其中，5例患者有狼疮肾炎（LN）、血管炎；7例患者以黏膜皮肤及关节表现为主。患者的口服GC剂量依次为：伴有血管炎、LN、脑血管炎的患者中（n=10），1例患者剂量为60mg，剩余9例患者剂量为5mg-10mg；其余2例患者未口服GC。RTM给药剂量为500-2000mg，随后1-6个月联合BEL，BEL的标准给药方案为10 mg/kg，每月1次，共注射7次。评估以下临床终点：治疗有效性、自身抗体水平，以及口服激素用量。 研究结果：最初的3个月随访期，8例患者的疾病活动度（临床或实验室）降低。从BEL开始注射开始，所有患者均有SLE活动度的降低。其中，9
系统性红斑狼疮的研究新进展
系统性红斑狼疮的研究新进展 ----来自2009ACR会议的最新报道 一、病因和发病机制 基因是对系统性红斑狼疮（SLE）的研究热点，已明确的易感基因为TNFAIP3、STAT4和PTPN22。 格雷厄姆（Graham）报告，新发现了至少25个危险位点和26个其他可能位点，包括肿瘤坏死因子（TNF）1区域内的单核苷酸多态性（表型为TNF相互作用蛋白1）；干扰素调节因子（IRF5）是主要危险基因，其3种常见功能性等位基因可促进狼疮发病，可能为治疗靶点；B淋巴细胞激酶（BLK）的不同等位基因对应不同表达水平，与发病相关。利基尔施（Lee-Kirsch）发现少见基因TREX-1的变异参与发病。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等基因多态性与狼疮严重程度相关。 基因还与SLE患者器官受累相关，如I型干扰素基因与心血管系统发病相关，而不同基因决定狼疮性肾炎（LN）是否进展为慢性。 科尔（Cole）报告，维生素D缺乏可诱导B细胞活化、自身抗体产生，增加患SLE风险。约利（Jolly）发现吸烟与SLE活动性和器官损害相关。另一研究发现，SLE患者CD4+T细胞中Gadd45a表达增加，参与发病。纳加伊（Nagai）报告，抗核糖体P蛋白抗体可诱导白介素（IL）-12表达，参与SLE病理过程。抗NR2谷氨酸受体抗体可导致血管炎症、损伤血脑屏障，引发神经精神狼疮。卢尼（Looney）报告蛋白酶抑制剂PR-957可抑制干扰素（IFN）-α产生和B细胞增殖、分化，伊希卡瓦（Ichikawa）也指出PR-957和carfilzomib有望成为治疗SLE的新药物。
二、实验室检查 加拿大学者对尿液细胞/趋化因子进行联合检测发现，IP-10、MCP-1、脂联素和IL-15等指标与SLE活动相关，73.8%的活动期LN 患者有2项以上指标升高，而以慢性纤维化为主的LN患者升高的指标不超过1项，因此，尿液细胞/趋化因子联合检测可能成为肾活检替代检查。该研究亦发现，当24小时尿蛋白定量＞2 g/24h时，以尿白蛋白/肌酐比值估算的24小时尿蛋白量与实测值差别较大，不能替代蛋白分泌量检测。 伊森贝格（Isenberg）发现，抗载脂蛋白A1（apoA1）抗体水平与狼疮活动相关，不仅与目前病情相关，也提示持续活动。鲍尔（Bauer）发现，基线IP-10水平与患者预后相关，高IP-10水平可能提示易复发。张（Zhang）报告，基线肾功能[估算肾小球滤过率（eGFR）]、高龄和高SLE病情活动指数（SLEDAI）与动脉血管事件相关。克兰西（Clancy）报告，脂联素升高或可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（sEPCR）减少时，LN患者对皮质类固醇和免疫抑制剂反应好，二者可作为判断临床反应的生物学标志。 阿诺（Arnaud）建议血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）达35 g·h/ml时对SLE患者个体化应用吗替麦考酚酯（MMF）可改善疗效。 三、狼疮活动性评价 彼得里（Petri）报告，修订的SELENA疾病活动性指数(SFI)基于器官系统而与SLEDAI无关，对每个器官系统给出活动性评价，当据拟定治疗所定的活动性级别高于据临床表现所定的活动性级别时，最终需根据治疗所定活动性级别确定狼疮活动性。具体为：轻度活动为无治疗，或初始治疗为羟氯喹、强的松（≤7.5 mg/d）或非免疫抑制剂；
红斑狼疮的症状与治疗进展
红斑狼疮的症状与治疗进展 红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，简称SLE）是一种慢性、自身免疫性的结缔组织病。它可以导致全身多个器官和系统的损害，并表现出多种不同的症状。本文将介绍红斑狼疮的主要症状以及目前的治疗进展。 一、红斑狼疮的主要症状 1. 皮肤损害：红斑狼疮最常见的表现之一是皮肤损害，包括蝶形红斑、皮肤红斑、色素沉着等。蝶形红斑是指发生在面部两颧以鼻为中心的类似蝶形分布的湿润或干性红色荨麻丘疹，是红斑狼疮最典型的皮肤特征之一。 2. 关节和肌肉痛：多数患者会出现关节和肌肉的持续性或间歇性退行性变，也可能有关节肿胀和跛行。 3. 全身乏力和发低级别退化：患者经常会感到无力和疲劳，即使休息的时间足够也无法缓解。 4. 发热：红斑狼疮患者常伴随发热，这是由于自身免疫反应导致体内出现大量的细胞因子释放所引起的。 5. 肾脏损害：约50%-60%的患者会出现肾脏损害，表现为蛋白尿、血尿、高血压等。严重情况下可导致肾功能不全或肾衰竭。 6. 心血管系统受累：一些患者可能出现心包或心肌炎，以及动脉硬化、静脉栓塞等并发症。 7. 中枢神经系统受累：红斑狼疮可以引起多种中枢神经系统的损害，如头昏眼花、抽搐、抑郁等。 8. 其他器官受累：红斑狼疮还可能对肺部、消化道、眼睛等器官产生损害，并引起相应的临床表现。
二、红斑狼疮的治疗进展 目前，红斑狼疮的治疗主要包括控制炎症和免疫反应、保护器官功能、缓解症 状以及改善患者的生活质量。 1. 药物治疗 （1）非甾体类抗炎药：用于缓解红斑狼疮引起的关节和肌肉疼痛。 （2）皮质类固醇：对于严重的红斑狼疮，可使用皮质类固醇药物来控制免疫 反应。 （3）免疫调节剂：如环孢素A、硫唑嘌呤等，用于抑制过度活跃的免疫系统。 （4）靶向治疗药物：例如利妥昔单抗，通过调节免疫细胞信号通路来减少自 身免疫反应。 2. 康复治疗 除了药物治疗外，康复治疗也在红斑狼砰患者中发挥着重要作用。康复治 疜可以包但不接合效的生活方式指导是提高患者生活质量的重要步骤。运动 疗法可提高患者的体力活力程度，并能增强肌肉力量和关节灵活性，缓解疼、降低发热，并减少皮肤常见表现的爆癞发概率。 3. 心理支持 红斑狼疮是一种长期慢性病，对患者心理健康造成一定的影响。提供心理支持，在帮助患者应对疾病和调整生活方式上起到重要作用。通过心理咨询、社交支持和心理干预等手段，可以促进患者积极面对困难，并提高其应对能力。 总结： 红斑狼疮是一种复杂多样的自身免疫性疾病，常以皮肤损害为首发表现。早期 发现红斑狼疉多保护幽组织功变化达到较好的治療效果。目前，红斑狼砸c 的
系统性红斑狼疮患者健康教育的研究新进展
系统性红斑狼疮患者健康教育的研究 新进展 摘要：在对SLE患者展开健康教育时，还应当找准方式，并运用合适的沟通教育方式将疾病相关知识进行全面告知，从而帮助患者树立健康理念，规范其各行为 关键词：系统性红斑狼疮；健康教育；研究进展 引言：SLE现阶段治疗主要是控制病情，延长其生存期为主，而在此过程中进行健康教育可提高患者认知，使其能够积极配合医护人员各项操作，并做好自我管理工作。本次研究主要探讨了系统性红斑狼疮患者健康教育的方式、内容、技巧及相应护理手段，具体如下： 1健康教育的方式 健康教育的方式有着多样化特点，而沟通是最直接也是做有效的手段，对于一些文化水平相对较低的患者，在展开教育时还应当将较为专业的名词转为简单易懂的语句，以便于患者均能够有效理解。同时注意倾听患者的讲述，从中获取患者的需求点，并在此基础上展开针对性教育，对于患者所提出的问题还应认真详细地回答，尊重每一位患者，鼓励患者参与，避免单方面宣教，也可将有关该疾病的相关知识手册发放给患者，让患者自行阅读，并作为参考。其次可以通过定期邀请专业人员举办健康知识讲座，让患者对自身疾病有一定的认识，掌握与疾病相关的知识、日常注意事项等，配合视频的方式可更加直观且生动。采取经验交流会议的方式请治疗效果较优的患者谈自身的感受以及治疗过程等信息，以此来增强患者治疗信心。最后，还需要与家属沟通，告知其家庭支持的重要性，并将一些日常护理操作方式为患者家属讲解，使其能够起到一定辅助作用[1]。 2健康教育的技巧
因受到疾病的影响，患者的情绪多会发生较大变化，对此医护人员在与其沟 通过程中还应当注重技巧，尽量避免采取说教的方式，将各类信息以委婉且风趣 的方式传达给患者，并注意观察患者的神情，以免给患者造成心理压力。注意需 时刻保持微笑，多使用敬语，详细记录患者各项信息，为后期治疗及护理工作的 开展奠定坚实的基础。同时在展开教育工作时，还应当遵循循序渐进的原则，切 勿将信息直接全部输出给患者，根据每位患者的情况选择合适的教育方式，尽量 将各内容简要化，就患者当前的问题展开健康教育，若患者病情较轻可将内容集 中在预防与日常保健方面。 3健康教育的内容 3.1病因 系统性红斑狼疮是典型的累及多系统的自身免疫性疾病，当前对于其确切病 因尚未有明确定义，多数学者认为与人体免疫系统有一定的关联性，相关研究表 明而遗传、环境、性激素是其主要诱发因素所在，若家属有此类疾病，会大大提 升疾病的发生率；环境方面包括各类病毒感染、日光敏感等，多数患者会对日光 存在过敏性；临床数据中，相比男性，女性的发病率相对较高，尤其是育龄期女 性为发病高峰。与此同时日常饮食、情绪、免疫反应等都与该病的发病有着密 切关联。 3.2临床表现 患有此疾病的患者多会有持续发烧表现，这也是最常见的症状，各关节会出 现疼痛感，口腔内有溃疡现象，而此类症状与其他疾病并无特异性，因此常会被 患者所忽略，随着病情发展，患者关节会有明显肿胀，面部有蝶形红斑并伴有脱发，手指甲周有红斑、肢端有瘀点与瘀斑；各脏器随之受到影响，如肾脏受损后 出现水肿、高血压；经检验血液中白细胞及血小板数量急剧降低；情绪会有狂躁、抑郁等脑部精神障碍。因每位患者个人身体素质有着较大差异性，因此临床表现 也有着各异性特点，对此还应当及时展开治疗，并通过健康教育的方式来提高治 疗效果，改善患者预后。 4护理指导
他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效
他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效 引言 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可以侵犯全身多个器官和系统，导致复杂的临床症状和并发症，给患者的生活质量和预后带来很大的影响。目前治疗SLE 的主要手段是应用糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期使用可能引起各种不良反应，且治疗效果并不稳定。近年来，他克莫司（Tacrolimus）和利妥昔单抗（Rituximab）作为新型免疫抑制剂被用于治疗SLE，且取得了一定的临床疗效。本文将对他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE的临床疗效进行综述，以期为临床治疗提供参考。 一、他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE的作用机制 1. 他克莫司的作用机制 他克莫司是一种新型的钙调神经蛋白素抑制剂，主要通过抑制T细胞的活化及其因子的分泌来发挥免疫抑制作用。他克莫司可以干扰细胞内钙信号的传导，抑制多种细胞因子（如白细胞介素-2、干扰素-γ等）的合成和分泌，从而抑制细胞免疫活性和炎症反应，减轻自身免疫性疾病的病变。 2. 利妥昔单抗的作用机制 利妥昔单抗是一种单克隆抗体，主要通过靶向CD20抗原，破坏B细胞的功能和增殖，从而达到免疫抑制的作用。研究发现，SLE患者的B细胞活化和过度增殖与疾病的发生和进展密切相关，利妥昔单抗可以有效抑制B细胞的异常活化和自身抗体的生成，减轻炎症反应和组织损伤。利妥昔单抗在治疗SLE中具有重要的作用。 二、他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE的临床疗效 1. 临床症状改善 研究表明，他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE可以显著改善患者的临床症状。患者在接受联合治疗后，关节疼痛、肿胀、红斑等症状得到明显缓解，皮肤黏膜损害、心血管系统损害和肾脏损害等并发症的发生率明显降低。他克莫司联合利妥昔单抗的治疗效果较之单独使用糖皮质激素和免疫抑制剂有明显优势，能够更全面、更有效地改善患者的生活质量。 2. 免疫学参数改善 他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE可以显著改善患者的免疫学参数。研究发现，在联合治疗后，患者的自身抗体水平明显下降，炎症因子的分泌受到抑制，免疫细胞的异常活
2022系统性红斑狼疮最新进展(全文)
2022系统性红斑狼疮最新进展（全文） 系统性红斑狼疮（SLE）是一种异质性自身免疫疾病，具有不同的临床病程和预后。SLE的体征和症状可能轻微或显著，可能影响单个或多个器官系统，并随着时间的推移发生变化，这使得SLE成为一种难以诊断的疾病。颇具挑战的是，患者对治疗的应答也是可变的，并且难以预测，这种临床异质性可能源于SLE发病机制的复杂免疫失调。本文基于风湿领域权威期刊Annu Rev Med.（影响因子16.048）的一篇综述，重点介绍SLE的标准和新型疗法进展，以及非药物治疗措施。 基础用药——羟氯喹和糖皮质激素 SLE患者现有的标准治疗包括抗疟药，通常为羟氯喹（HCQ）。HCQ耐受性良好，已被证明可降低疾病复发风险，提高预期寿命，降低血栓形成风险，并对SLE的皮肤症状和肌肉骨骼表现有积极影响。妊娠期间使用HCQ还可以降低抗Ro阳性母亲早产和胎儿心脏传导阻滞的风险。HCQ的副作用包括胃肠道不适、视网膜毒性和心肌病。其视网膜毒性可以通过控制剂量（5mg/kg/d）等措施进行预防。 糖皮质激素通常被认为是一种可快速控制疾病活动的药物。其剂量视疾病严重程度而定，轻度症状通常使用5-10mg泼尼松（或等效激素）即可，狼疮肾炎、严重的血液系统累及等症状更严重时可能需要更高剂量。
除了抗疟药之外，SLE患者的治疗选择主要取决于疾病表现。表1总结了2019年EUALR指南的治疗建议。 表1 2019年EULAR关于SLE的管理建议总结 新生力量——新药研究进展 1.贝利尤单抗 贝利尤单抗是首个获FDA批准治疗SLE的生物制剂。四项大型双盲3期随机对照试验（RCT）证实了其联合标准背景治疗在活动性SLE患者中的疗效，包括改善综合评估参数、减少复发和激素暴露。最近，一项3期双盲随机对照试验评估了贝利尤单抗治疗狼疮肾炎的疗效，结果显示，与安慰剂相比，贝利尤单抗组104周的在104周时的主要疗效肾脏应答和完全肾脏应答方面均有所改善。 2.利妥昔单抗
红斑狼疮的新药开发进展与应用前景
红斑狼疮的新药开发进展与应用前景红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，简称SLE）是一种自身 免疫性疾病，其特点是对自身组织和器官产生免疫反应，导致多系统 多器官的炎症损害。红斑狼疮的症状多种多样，包括皮疹、关节炎、 脏器功能障碍等，给患者带来了巨大的生活困扰和心理压力。尽管目 前已经有一些治疗手段，但对于许多患者而言，疗效并不理想。因此，红斑狼疮的新药开发一直备受关注。 近年来，红斑狼疮新药的开发取得了一些突破性进展。首先，一些 研究人员发现红斑狼疮与免疫系统中的某些分子和信号通路的异常激 活有关。这种发现为开发新的靶向药物提供了理论依据。一些靶向特 定免疫分子或信号通路的药物已经进入了临床试验阶段，展现出潜在 的治疗效果。 其次，基因编辑技术的发展也为红斑狼疮的治疗带来了新的可能性。通过CRISPR-Cas9等技术，研究人员已能够对红斑狼疮相关基因进行 精确编辑，从而修复或改变患者体内异常基因的功能。这一领域的研 究还处于初级阶段，但已经有望成为红斑狼疮治疗的重要手段之一。 此外，免疫治疗也被广泛运用于红斑狼疮的治疗中。免疫疗法可以 通过调节患者免疫系统的功能，抑制异常免疫反应，并恢复免疫平衡。采用植物制剂、免疫细胞治疗、干细胞移植等方法，已经在一些临床 试验中取得了一定的疗效。免疫治疗的发展为红斑狼疮患者提供了新 的希望。
新药开发的进展给红斑狼疮的治疗带来了许多前景。首先，红斑狼 疮新药的研发为患者提供了更多选择。目前，已经有一些新药进入了 临床试验，并表现出一定的疗效。随着研究的深入，预计未来将有更 多的新药问世，为患者提供更有效、更安全的治疗方案。 其次，红斑狼疮新药的应用前景广阔。除了治疗红斑狼疮本身的症状，一些新药还有望用于治疗红斑狼疮相关的并发症和合并症，如肾 脏损伤、中枢神经系统损伤等。这将为患者提供更全面、更个体化的 治疗服务，提高生活质量。 然而，红斑狼疮新药的开发仍面临一些挑战和困难。首先，红斑狼 疮病因复杂，病理过程多样，不同患者之间存在差异，这增加了新药 研发的难度。其次，药物的安全性和有效性需要经过大量的临床试验 验证，时间和成本投入较大。此外，药物的市场准入和医保政策对新 药的推广和普及也是制约因素之一。 综上所述，红斑狼疮的新药开发取得了一些进展，为患者提供了更 多治疗选择。随着研究的深入，相信未来将有越来越多的新药问世， 为红斑狼疮的治疗带来新的突破。然而，新药开发仍面临一定的挑战，需要多方合作，加大投入，以推动红斑狼疮治疗的进一步发展。我们 期待着红斑狼疮新药研发取得更多突破，为患者带来更好的治疗效果 和生活品质。
系统性红斑狼疮的药物治疗及其进展
系统性红斑狼疮的药物治疗及其进展系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，简称SLE）是一 种以自身免疫反应引起的、累及多个系统的慢性炎症性疾病。药物治 疗是SLE管理的主要手段之一，通过控制疾病活动性、减轻症状和改 善生活质量。本文将介绍SLE的药物治疗方法，并对近年来的进展进 行综述。 一、非甾体抗炎药物（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，简称NSAIDs） NSAIDs是管理SLE轻度关节痛和关节炎的首选药物。它们通过抑 制前列腺素合成来发挥抗炎和镇痛作用。常用的NSAIDs有布洛芬、 苯丙酸类药物等。 二、糖皮质激素（Glucocorticoids） 糖皮质激素是SLE治疗的关键药物之一，可以迅速缓解炎症反应和免疫异常。然而，长期使用大剂量的糖皮质激素会引发一系列副作用，如骨质疏松、免疫抑制等。因此，临床上常将糖皮质激素与其他药物 联合使用以减少剂量。 三、抗疟药（Antimalarial Drugs） 氯喹和羟氯喹是常用的抗疟药，也被广泛应用于SLE的治疗。它们可以降低疾病的活动性，减轻症状和预防皮肤损害。此外，抗疟药还 具有抗凝血和抗氧化作用。
四、免疫抑制剂（Immunosuppressants） 免疫抑制剂主要用于SLE患者存在严重器官损害或无法控制的疾病。常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。然而，应 用免疫抑制剂需要仔细权衡其效果与副作用之间的平衡，以防止免疫 系统过度抑制，增加感染的风险。 五、生物制剂（Biologics） 生物制剂是近年来SLE治疗领域的一大进展。它们通过特异性地干预免疫系统，抑制疾病的进展。常用的生物制剂有信迪利单抗、雷米 凯德等，它们在治疗中重建了免疫平衡。 六、靶向药物（Targeted Therapies） 靶向药物是根据SLE病理机制的深入研究而开发的新型治疗药物。例如，信使RNA（mRNA）疗法可以选择性地阻断免疫相关基因的表达，达到治疗的目的。其他靶向药物，如B细胞抑制剂和肾上腺皮质 激素抑制剂等，也在不断地研究和发展中。 综上所述，系统性红斑狼疮的药物治疗包括非甾体抗炎药物、糖皮 质激素、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂和靶向药物等多种选择。随 着科学技术的不断进步，SLE的药物治疗正朝着更加个体化和精准化 的方向发展。未来的研究和临床实践将进一步完善SLE治疗的策略， 提高患者的生活质量。
系统性红斑狼疮的诊断治疗进展
系统性红斑狼疮的诊断治疗进展 系统性红斑狼疮的病因尚不明确，可能与遗传、环境、内分泌等多种因素有关。近年来，研究发现异常的免疫反应在系统性红斑狼疮的发生和发展中起着关键作用。环境因素如紫外线照射、药物、感染等也可能诱发系统性红斑狼疮。 临床诊断：系统性红斑狼疮的诊断主要依赖于临床特征、血液检查和影像学检查。临床特征包括发热、关节痛、皮肤病变、肾脏损伤等。血液检查可见血红蛋白下降、血小板减少、血清免疫球蛋白升高、抗核抗体阳性等。影像学检查如超声心动图可发现心脏损伤。 基因检测：近年来，基因检测在系统性红斑狼疮的诊断中受到。研究发现，某些基因突变与系统性红斑狼疮的发生有关，如人白细胞抗原基因和补体基因等。基因检测有助于预测系统性红斑狼疮的发生风险和评估预后。 生物标志物：抗核抗体谱是系统性红斑狼疮的经典生物标志物，包括抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等。这些抗体对系统性红斑狼疮的诊断具有较高的特异性，但敏感性较低。近年来，一些新的生物标志物如细胞因子、趋化因子等逐渐应用于系统性红斑狼疮的诊断。
药物治疗：系统性红斑狼疮的治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。糖皮质激素是治疗系统性红斑狼疮的基础药物，可控制炎症反应。免疫抑制剂如环磷酰胺、霉酚酸酯等可抑制免疫细胞的活化，减轻免疫损伤。生物制剂如抗CD20单克隆抗体、抗TNF-α抑制剂等可针对特定免疫细胞或分子进行靶向治疗。 激光治疗：激光在皮肤科广泛应用于系统性红斑狼疮的治疗。如使用高能脉冲激光照射病变皮肤，可诱导炎症缓解和促进皮肤修复。激光还可用于治疗系统性红斑狼疮相关的血管炎和黏膜溃疡。 手术治疗：对于系统性红斑狼疮引起的严重心脏病变、肾衰竭等，手术治疗可能有效。例如，心脏瓣膜置换术可治疗系统性红斑狼疮引起的心瓣膜病变，透析可治疗肾衰竭。 个性化治疗方案：近年来，个性化治疗成为系统性红斑狼疮的重要治疗策略。根据患者的病情、基因型、免疫表型等因素，制定针对性的治疗方案，以提高治疗效果和减少不良反应。例如，对于糖皮质激素抵抗的患者，可采用生物制剂或免疫抑制剂联合治疗。 新药研发：随着对系统性红斑狼疮发病机制的深入了解，新的治疗药物将不断涌现。未来，针对特定靶点的生物制剂、小分子抑制剂等新型治疗药物的研究和开发将受到。
2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展(全文)
2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展（全文） 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响育龄期女性。其异质性较大，患者通常会出现多种临床表现和经历不可预测的疾病活动。这种异质性使得临床治疗极具挑战，而且药物开发也更加困难。当前，SLE的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯喹等传统的免疫抑制剂，以及贝利尤单抗、利妥昔单抗等新型药物。然而，仍迫切需要开发更有效和更安全的疗法。 SLE患者会产生过多的自身抗体和细胞因子，导致炎症和器官损伤。虽然有相当多潜在的治疗靶点，但B细胞一直是学界关注的焦点。8月10日，期刊J Autoimmun.（影响因子14.511）发表综述，回顾了靶向B细胞或浆细胞治疗SLE的临床试验。 B细胞在SLE发病中的重要作用 SLE的特点是B细胞与自身抗原反应产生自身抗体。这些自身抗体可在SLE 临床发病前数年出现。自身抗体的过度产生导致炎症级联反应和大规模的免疫反应，最终导致患者器官损伤。除了分泌自身抗体之外，B细胞还分泌促进炎症的细胞因子。 B细胞和浆细胞（效应B细胞）在SLE发病机制中发挥重要作用，其相关
抗原是主要的治疗靶点，例如CD19、CD20、CD40等（图1）。 靶向B细胞的SLE新型治疗药物 靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞、调节B细胞功能、抑制B 细胞生长和存活必需的分子、加速自身抗体清除等。具体而言，SLE新型B细胞治疗药物包括：抗CD19的obexelimab和CAR-T；抗CD20的利妥昔单抗、奥妥珠单抗等；抗B细胞活化因子（BAFF）的贝利尤单抗、tabalumab等；抗BAFF/APRIL的泰它西普等；BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂等。 贝利尤单抗 BLISS-52和BLISS-76试验是针对贝利尤单抗的3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，FDA据此研究结果批准了抗BAFF单克隆抗体贝利尤单抗用于治疗SLE。第52周时，BLISS-52试验中的SRI（4）应答率分别为：安慰剂组43.6%、1mg/kg贝利尤单抗组51.4%和10mg/kg贝利尤单抗57.6%，而在BLISS-76试验中，SRI（4）应答率分别为：安慰剂组33.5%、1mg/kg贝利尤单抗组40.6%和10mg/kg贝利尤单抗43.2%。 FDA还依据BLISS-SC试验结果批准了皮下注射型贝利尤单抗。BLISS-SC 试验中，同样将SRI（4）作为主要终点，其疗效数据与BLISS-52和
系统性红斑狼疮中医病因病机及辨证分型的研究进展
系统性红斑狼疮中医病因病机及辨证分型的研究进展 夏嘉;江春春;苏晓(综述);陈薇薇(审校) 【摘要】Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease involving multi-systems and multi-or-gans with unknown etiology,such as damages to joints,skin, internal organs,especially in the kidney,heart, and liver,devastating the lives of patients and their life quality .Investigateing its etiology and pathogenesis , lack of innate endowment,and liver and kidney deficiency is the main reason for the onset of systemic lupus erythematosus.The disease belongs to deficient root with excessive superficial,excessive hot as the superfi-cial,yin deficiency in liver and kidney as root.Differentiation of syndromes needs to draw a clear distinction between deficiency and excess.In this paper,etiology、pathogenesis and syndrome differentiation of systemic lupus erythematosus in traditional chinese medicine are reviewed.%系统性红斑狼疮（ SLE）是一种病因不明、累及多系统、多器官的自身免疫性疾病；病变除皮肤关节损害外，常累及内脏，尤以肾、心、肝损害为多见，危害患者生命和生活质量。究其病因病机，先天禀赋不足、肝肾亏虚是SLE发病的主要原因。该病属本虚标 实之证，火热亢盛为标，肝肾阴亏为本，辨证当需分清标本虚实。该文对SLE的 中医病因病机及辨证分型进行综述。 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2015(000)003 【总页数】2页(P515-516)
2022晚发性系统性红斑狼疮的临床特征与诊疗进展(全文)
2022晚发性系统性红斑狼疮的临床特征与诊疗进展（全文） 系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现多样，免疫学指标众多，病程和预后多变。多种因素可导致疾病的异质性，其中年龄因素的影响不容忽视，年龄是影响SLE患者临床表现和预后的主要因素之一。晚发性系统性红斑狼疮(LSLE)是指患者临床症状首次发生于50岁以后，约占SLE的2%~20%，虽然比例较低，但由于此病起病隐匿、临床表现具有异质性，容易发生漏诊、误诊，且LSLE死亡率较SLE高，因此有必要及时和准确的诊治。现对LSLE的临床特征及其诊疗进行综述。 一、临床表现 SLE患者临床症状多为发热、关节痛、皮疹、多脏器受累等，而LSLE患者临床表现隐匿且不典型，较少累及皮肤黏膜，典型皮损少见，器官受累较少，疾病活动度较低而累积损害程度较高，并发症发生率和死亡率较高。 1．临床表现具有异质性： LSLE较SLE患者皮肤黏膜症状如颧骨皮疹、盘状红斑、光敏性、皮肤血管炎等较少见，发热、肾损害、神经系统等症状亦不常见，而多表现为浆膜炎、干燥综合征、血栓形成等。老年患者多表现为肌无力、浆膜炎、心脏损害等，而蝶形红斑、光敏性、肾损害发生率较低。
2．疾病活动度较低而累积损伤程度较高： 临床上多采用系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI-2K)用于评价疾病活动度，分数高低与疾病活动度及严重程度正性相关。研究结果表明，LSLE 患者SLEDAI-2K评分较SLE低，提示LSLE疾病活动度较低，病程进展缓慢。系统性红斑狼疮国际合作组织损伤指数(SDI)用于评估SLE损伤程度，能够更好地预测疾病预后。LSLE患者SDI评分较高，累积器官损伤更多见，其中眼部、骨骼肌肉系统及心血管系统易受累，且随时间延长累积损伤程度增加。LSLE疾病活动度低但累积损伤程度更高，可能与衰老相关的并发症和药物毒性等多种因素有关。 3．并发症发生率和死亡率较高： LSLE更易合并多系统疾病，但这些并发症不易发现从而延误了诊治，导致了较高的死亡率。LSLE最常见的并发症为心血管疾病，此外骨质疏松、恶性肿瘤、糖尿病、脑血管意外等也较常见。同样LSLE死亡率较SLE高(14.3%比4.7%，P<0.001)，死亡原因中血管病变占31.7%，感染占31.1%，癌症占22.9%。亦有学者指出SLE死亡患者中一半死于感染，另一半死于缺血性心血管或缺血性脑血管疾病。我国的相关研究结果亦表明，感染是SLE 首要死亡原因。这种死亡原因的差异可能由不同地区的医疗服务水平和疾病活动度的不同导致。 虽然LSLE的并发症发生率和死亡率更高，但患者死于疾病本身还是并发
系统性红斑狼疮发病机制与新型靶向治疗2023
系统性红斑狼疮发病机制与新型靶向治疗2023 1 遗传机制与新型靶向治疗 SLE是具有分子遗传和表观遗传背景的自身免疫性疾病[1]。单基因SLE相对较少见，但其机制研究对了解经典型SLE的发生发展具有重要意义。 单基因SLE的发生主要与下列异常有关：（1）补体因子，如补体C1q、C2和C4；（2）参与核酸内源性代谢的酶，如DNase；（3）直接参与Ⅰ型IFN途径的蛋白；（4）参与调节T、B淋巴细胞自我耐受的基因。 目前，全基因组关联研究(GWAS)已鉴定超过100个与SLE相关的遗传易感基因位点[2]，对这些易感基因位点的进一步分析揭示出与SLE最密切相关的细胞类型为T、B淋巴细胞，易感位点主要涉及的转录因子包括活化T细胞核因子1、核因子-κB （NF-κB）、信号传导转录激活因子5A、IFN调节因子4以及EB病毒核抗原2。 人类白细胞抗原（HLA）是目前与自身免疫性疾病遗传性关联最强的易感基因位点，对HLA区域以外的易感位点进行富集分析提示，参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。 这些发现揭示了SLE发病机制的关键细胞及通路，亦成为靶向治疗研究的重要方向[3]。目前针对这些关键细胞/通路开发的靶向治疗药物约20余种（表1）[4]，其中贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗以及伏环孢素已获批临床应用。 表1 SLE靶向治疗代表药物及其靶点
SLE存在多种细胞/通路异常且交互关联，多靶点联合治疗或可带来新的机遇[5-6]。此外，多种靶向药物的靶点位于细胞内，生物医学研究和制药工业正在努力攻克治疗性抗体的细胞内递送问题，加速开发针对细胞内靶点的药物[7]。 不同种族人群在患病率、严重程度、发病年龄以及对治疗的反应方面存在差异[1,8]。Wang等[2]对11 283 例汉族SLE患者和 24 086名健康对照者进行GWAS分析，鉴定了38个新的SLE易感基因位点，其中包含6个东亚人种特有的易感基因位点（HIP1、TNFRSF13B、PRKCB、PRRX1、DSE和PLD4）以及2个欧洲人种特有的易感基因位点（TYK2和NEURL4-ACAP1）。TNFRSF13B编码BAFF受体蛋白TACI，TACI对Blys和APRIL均具有高亲和力，对B细胞的存活和分化至关重要。 泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，其可同时阻断Blys和APRIL信号，已在国内获批用于对常规治疗无效的SLE成人患者。此外，既往研究中发现编码SLE 相关BAFF风险等位基因TNFSF13B在中国人群中完全缺失，这可能解释了为何靶向BAFF的贝利尤单抗在汉族人群和欧洲人群中存在疗效差异[9]。未来GWAS或有助于靶向药物的开发和疗效预测。 2 表观遗传机制与新型靶向治疗 表观遗传修饰能够桥接基因和环境的相互作用，是一种可逆的基因表达调控方式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA介导的基因调控，是SLE的另一重要致病及调控机制[10]。 SLE同卵双胎发病具有不一致性，与富集在核酸传感途径和Ⅰ型IFN途径相关基因的甲基化修饰差异有关[11]。SLE患者的DNA甲基化修饰特征亦存在人种差异，非洲裔美国人在过渡B细胞阶段即表现出IFN调节基因低甲基化修饰，而在欧洲裔美国人中这种异常则至B细胞发育晚期才出现，这或许与人种之间的疾病进程差异有关[12]。 特定细胞亚群的组蛋白修饰似乎与SLE疾病活动及进展关系更为密切，CD4+T细胞中H3乙酰化与疾病活动度呈负相关[13]，而B细胞中H3和H4低乙酰化水平与疾病活动度无关[14]。 与早期狼疮性肾病不同，晚期狼疮性肾炎患者的树突状细胞（DCs）呈现高水平的H3K4me3和H3K27me3标记[15]。最新研究发现，SLE成人和儿童患者的B细胞中，lncRNA Xist定位错误、H2AK119Ub/H3K27me3和macro H2A异染色质修饰减少可导致X连锁基因表达异常[16]，这可能是性激素以外构成SLE性别差异的重要因素。
系统性红斑狼疮最新进展
一、SLE的病因及发病机制 系统性红斑狼疮(system ic lupus erythem atosus，SLE ) 是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE 的发病机制中有多种因素的参与，其机制可能与患者体内致病性自身抗体、免疫复合物及Ｔ细胞和自然杀伤（Natural Killer，ＮＫ）细胞功能失调有关。其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。 1、遗传因素 SLE 的易感性与遗传因素有关，Deapen 等对患有SLE 的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25％，而双卵双胞胎的同病率仅为2％。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与SLE 的发病有关，其中Johanneson 等仅在1 号染色体上就检测到了6个优势对数评分(Log score) 超过1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SL E的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的。 2、免疫因素 SLE 患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关。 C D 4+C D 25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的T 细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌IL-10、TGF-B 等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD 4+和CD 8+T 细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4，CTLA 4 )和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid induced tum or necrosis factor receptor,GITR ) 家族相关基因(fam ily related gene)的表达密切相关。CD 4+C D 25+ 调节性T 细胞的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD 4+CD25+ 调节性T细胞介导的抑制反应水平。SLE 患者的C D 4+C D 25+调节性T细胞功能异常，Crispin 等研究发现，活动性SLE患者体内C D 4+CD 25+调节性T 细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD 4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性 B 细胞的抑制能力减弱。抗双链DNA抗体是SLE 患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD 4+CD 25+调节性T 细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制B 细胞产生抗双链DNA 抗体。Lee等的研究数据表明，活动性SLE患者的CD 4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负相关。述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性T、B 细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。 3、性激素的作用 SLE 的发病表现出女性优势，主要累及脑力和体力处于最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1 ：9，SL E的这种女性优势表现的原因至今未明，或许与性激素的作用有关。3．1 雌激素目前关于雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性SL E 鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理后其异常的细胞因子水平恢复正常，自身抗体IgG 3 亚型减少。但是，另有研究显示怀孕SLE 患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。因此，雌激素在SLE 中的作用究竟是正向的还是负向的还有待