免疫抑制剂汇总
免疫抑制剂
免疫抑制剂
01 英文翻译
03 临床主要
目录
02 的分类
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细 胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关 节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。
以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明 （Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2） 的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药 物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
临床主要
环孢菌素 他克莫司
雷帕霉素 霉酚酸酯
环磷酰胺
咪唑立宾
芬戈莫德 （fingolimod）
七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环 孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用， 而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的 治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其 他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇 的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70－85%，而在此之前仅 30－50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、 肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。
常用免疫制剂
RBC (1012/L) 3.99 3.78 2.25 1.65 1.49 1.76 2.77 2.75 2.86
HGB (g/L) 116 110 71 57 51 59 91 88 93
PLT (109/L) 232 256 384 101 111 207 375 446 243
WBC (109/L) 9.18 9.78 3.98 0.97 1.09 1.91 8.97 4.72 5.36
患 者 2 ， 女 ， 56 岁 ， 55kg. 诊断为： “ANCA相关性血管炎，慢 性肾脏病 （ CKD4 期） 、肾 性 高血压 、肾性贫血 ” 。 自 2016.05.11 开始使用硫 唑 嘌 呤 片 （ 100mg, po, qd），用至9.18。
时间 4.13 5.11 7.13 9.19 9.22 9.26 9.29 10.05 10.11
慢性肾衰竭患者(即肾小球滤过率＜25mL/min)中，MMF最大剂量不应超过2g/d。 治疗剂量的MPA不被透析清除。
骁悉纸质版说明书（更新至2015.12.01） 米芙纸质版说明书（更新至2014.12.04） 赛可平纸质版说明书（更新至2015.03.13）
13
CNI
药物基因多态性 基因 名称 基因型 58CYP3A5*3 （G＞A） GG GA AA
常用免疫抑制剂
1
常用免疫制剂
环磷酰胺
环孢素
他克莫司
西罗莫司
1959
1968 1983
1984
1994
1995
1997
1999
硫唑嘌呤
咪唑立宾
吗替麦考酚酯
利妥昔单抗
2
免疫抑制剂机制
药物名称 糖皮质激素 作用靶点/机制 作用于mRNA 的转录 在T细胞分化周期中的 作用位点 G→ G0, G0→ G1
免疫检查点抑制剂相关生物标志物汇总
免疫检查点抑制剂相关生物标志物汇总免疫检查点抑制剂原理T细胞活化需要两个信号：①MHC呈递的免疫原性肽抗原能与TCR结合；②共刺激，通过将T细胞共刺激表面受体CD28连接到专业抗原呈递细胞（APCs）表面的配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）转导。
（CTLA-4与CD28竞争结合CD80和CD86，CTLA-4可抑制T细胞活化，CD28可激活T细胞活化）。
T细胞杀伤识别杀伤肿瘤细胞的过程中，PD-1与其配体PD-L1的结合会抑制TCR下游的信号传递，从而阻断了信号1。
PD-L1经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达。
因此，PD-1靶向或PD-L1靶向抗体疗法可以在肿瘤部位重新激活“疲惫”的T细胞。
▲ 免疫检查点抑制剂的原理免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。
肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。
免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。
免疫检查点抑制剂主要包括CTLA-4抑制剂与PD-（L）1抑制剂，主要针对免疫T 细胞激活过程中的两个关键免疫检查点通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/PD-L1。
免疫检查点抑制剂是通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用，影响其疗效的因素可以大致分为两类：①与激活T细胞相关的肿瘤基因组特征，包括激活T细胞的新生抗原、产生新生抗原的体细胞突变、决定抗原提呈的HLA、识别新生抗原的TCR等；②与肿瘤相互作用的免疫微环境，包括肿瘤中PD-L1表达、T细胞浸润以及其它免疫细胞等。
免疫检查点抑制剂40种生物标志物在免疫检查点抑制剂的所有的生物标志物中，TMB、PD-L1表达和dMMR/MSI是经过三期临床试验验证的，在临床上使用比较普遍：1. TMB可以预测ICIs 疗效，并且可以作为泛癌种免疫治疗的标志物（正相关）。
免疫抑制剂
免疫抑制剂免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。
其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
免疫抑制剂的分类1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506）2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF）3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。
2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。
3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。
4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。
只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。
个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。
且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
常用免疫抑制药物毒副作用
环孢素A的毒副作用(一)
肾脏毒性类型： ◆ 移植肾功能延迟恢复 ◆ 急性可逆性移植肾功能损害 ◆ 急性移植肾血管病变 ◆ 移植肾间质纤维化的慢性肾病
环孢素A的毒副作用(二)
◆ 肝脏毒性发生率为49%,及用药密切相关.约5%合并胆囊结石 ◆ 神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍,
OKT3的毒副作用
由于OKT3及T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤 坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括： · 发热 · 寒战 · 胸闷、憋气 · 腹泻 以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生 在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.
骁悉减少毒性药物产生的费用
减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损， 感染，骨质疏松等)。
◆ 降血压药
+
+ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
++
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* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y.
常用免疫抑制药物 的毒副作用
目前常用的免疫抑制剂
◆ 类固醇激素 ◆ 骁悉(MMF) ◆ 硫唑嘌呤 ◆ 环孢素(CSA) ◆ FK506 ◆ 抗体类药物
常用免疫抑制剂
常用免疫抑制剂一、激素类药物主要为甲基强的松龙（）和强的松（），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。
作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。
副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。
二、细胞毒类药物1.硫唑嘌呤，（依木兰，）作用机制：主要抑制、和蛋白质合成。
对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。
副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。
2.霉酚酯酸（ , ,商品名：骁悉）作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。
副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。
2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。
三、钙调素抑制剂1.环孢素（，）作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。
辅助性T 细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（2，2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。
它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。
副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。
2.普乐可复（），又称506或他克莫司（）作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。
与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。
2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。
3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。
常用的免疫抑制剂PPT课件
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂
[EL1a, RG B]
•
•
频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案
抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑
手术治疗 [EL5, RG D]
小肠广泛性活动性克罗恩病
• 全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX [EL5, RG D]
•
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA [EL5, RG D]
Early
Infliximab
5-ASAs
AZA/6-MP
Oral steroids
Late
Data currently available for Crohn’s disease only
?
Therapeutic Pyramid for Active UC
Severe Surgery Cyclosporine Infliximab Infliximab Systemic Corticosteriods Oral Steroids Topical Steroids AZA/6-MP
• 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)
• 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）
• 新型
• 环孢素（cycloporine，CsA） • 他可莫司(Tacrolimus)
• 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)
硫代嘌呤
• 6-巯嘌呤（6-MP） • 硫唑嘌呤(AZA) • 起效缓慢，多需2-3个月以上 • 往往合用激素和生物制剂 • 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应
• 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险
免疫抑制剂-汇总1
作用机制
*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化， 生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。 *通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA； 少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程； 对细胞周期S期作用最明显。 *阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化， 抑制细胞和体液免疫。
用法用量
• 口服给药:一日2-4mg/kg，连用10-14日，停用1-2周后重复给药。 • 静脉滴注 • 持续性治疗:一日3-6mg/kg(120-240mg/m2)。 • 间断性治疗:一次10-15mg/kg(400-600mg/m2)，每2-5日1次。 • 大剂量间断性治疗和大剂量冲击治疗(如骨髓移植前冲击):一次20-
• (5)局部用药：用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松和泼尼松龙等。
注意事项
• 糖皮质激素在治疗免疫性疾病时要遵循“足量、足疗程、缓慢减量、 长期维持”的原则，要遵医嘱用药，不能随意加、减剂量、缩短疗程 、骤然停药。骤然停药易出现肾上腺皮质功能低下，如恶心、呕吐、 乏力、低血压、低血糖等;减量过快容易使病情反复，前功尽弃;用药 期间应定期门诊复查，根据病情调整剂量，同时监测血压、血糖、血 脂、电解质等。
环磷酰胺
概述
环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；是一种细胞毒 性药物 • 20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年 代用于原发性肾病综合征。 • 环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义 ，但其相关的毒副作用限制其长期应用。
适应症
• 肾病综合征 • 慢性肾小球肾炎 • 急进性肾炎 • IgA肾病 • 急性过敏性间质性肾病 • 狼疮性肾炎 • 原发性小血管炎
• 糖皮质激素类药物的用法用量、用药方法及疗程宜根据病人、病情、 药物的作用和不良反应特点来制订。
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免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
抗体类药物
IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。
抗体: TCR CD3/ CD4/8
CD45RB
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
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作用机制
CsA与亲环素、 FK506与FKBP结 合形成复合物， 在钙调素、钙调 蛋白的作用下， 抑制活化T细胞 核因子（NF-AT ）的去磷酸化， 使其不能进入细 胞核，影响IL-2 转录，减少IL-2 产生。
作用机制
1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
Mitosis
免疫抑制剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
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免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成； 3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制
单核巨噬细胞分泌IL-1。
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FK506 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。 *FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
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生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
其 作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。
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药代动力学
吸收
脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度 ， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。
代谢
均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄， 仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。 肝功能不全者需调整剂量。
概述
亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： ①环孢亲和素—环孢素A； ② FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素； ③ 微小菌素。
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概述
环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。
FKBP12） 为FK506在T细胞上的主要靶点。
*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP， 通过
抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基Cn因是表T细达胞，信C号a2通+路依中赖的的关T键细分胞子活。化亦可被抑制。
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环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
移植物抗宿主病—病理生理学 抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段
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2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 TNF受体抗体
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亲免素结合剂
（immunophilin binding agents）
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免疫抑制剂汇总
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2020年4月12日星期日
目录
•免疫抑制剂概述 •他克莫司和环孢素A •糖皮质激素 •吗替麦考酚酸酯 •环磷酰胺 •来氟米特
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免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免 疫性疾病。
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作用机制
*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。 *FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（
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细胞色素P450 3A强抑制 剂（酮康唑、伊曲康唑、 克拉霉素）和强诱导剂（ 利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药 浓度。 大环内酯类抗生素。
毒副作用
*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗； *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍； *高血压：10％的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害； *感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒； *肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。