表观遗传学与肝癌关系的研究进展
肝细胞癌的表观遗传学调控机制和治疗策略
肝细胞癌的表观遗传学调控机制和治疗策略随着生活方式和环境的改变，肝癌的发病率逐年上升。
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型之一，也是全球肝癌死亡率最高的肝癌亚型。
然而，HCC的发生机制仍不完全清楚。
研究表明，表观遗传学调控在HCC发生发展中起到了重要作用。
表观遗传学调控是指不直接改变DNA序列，而是影响DNA可读性，从而调控基因表达的一种机制。
本文将介绍HCC的表观遗传学调控机制和相应的治疗策略。
表观遗传学调控机制HCC的发生发展是多因素共同作用的结果，其中表观遗传学调控是影响腺病毒病毒载体（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化和肝癌发展过程中的重要因素。
表观遗传学调控机制主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰。
1. DNA甲基化DNA甲基化是指DNA分子的CpG二核苷酸被转化为5-甲基CpG。
甲基化酶（DNMT）可以催化DNA甲基化反应。
在正常细胞中，DNA甲基化可参与基因沉默、细胞发育和分化等生命过程。
然而，在HCC的发生中，DNA甲基化状态发生了改变，包括超甲基化、低甲基化和异构甲基化。
这些改变都可能导致基因沉默、细胞增殖、转移和肿瘤抗药性等病理生理过程。
2. 组蛋白修饰组蛋白修饰是指组成染色质的蛋白在某些位点上的共价修饰。
组蛋白修饰包括甲基化、磷酸化、乙酰化等多种形式。
这些修饰调控了染色质的紧密度和DNA可访问性，从而影响基因表达。
例如，在肝癌中，Histone deacetylase 1 (HDAC1)可以去乙酰化H3 histone，使癌细胞增殖和转移能力增强。
另外，组蛋白修饰还与肿瘤免疫防御等多种生理过程有关。
治疗策略HCC的治疗根据肿瘤分期和病情不同而有所不同，包括手术、化学疗法、免疫疗法、放射治疗等。
然而，这些方法的常规治疗效果有限，并且可能会导致严重的副作用。
因此，基于表观遗传学调控机制的治疗策略成为研究的热点。
1. DNA甲基化抑制剂DNA甲基化抑制剂可通过还原DNA甲基化水平来治疗HCC。
表观遗传学在癌症发病机制研究及治疗中的应用
表观遗传学在癌症发病机制研究及治疗中的应用一、引言癌症是临床上最为常见的疾病之一，具有高发、高死亡率的特点。
在全球范围内，每年有数百万人因此失去生命。
虽然癌症的发病机制仍然不清楚，但表观遗传学作为一种新兴的生命科学领域，近年来在癌症发病机制研究及治疗方面得到了越来越广泛的应用与重视。
二、表观遗传学是什么？表观遗传学是一门研究真核生物基因表达及遗传信息遗传方式多样性的学科。
它关注的是与基因表达相关的变化，而非基因本身的变化。
在细胞发育、分化和信号传递过程中，就会产生各种各样的表观基因变化，这些变化是可以被遗传到下一代。
目前，表观遗传学的主要研究领域包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA，以及染色质结构等。
三、表观遗传学在癌症研究中的应用癌症是一种多遗传因素参与的疾病，其中表观遗传因素尤其重要。
例如，DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变化在肿瘤发生、发展过程中具有非常重要的作用。
前期研究表明，癌症患者中某些基因的DNA甲基化发生了变化，而这种变化与多种类型的恶性肿瘤的发生密切相关。
例如，甲基化模式与乳腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的发生有着密切的关系。
与此同时，组蛋白修改也是癌症发病机制研究中极其重要的一个方面。
癌症细胞中常见的组蛋白修改包括：组蛋白去乙酰化（HDAc）和组蛋白乙酰化（HAT）等。
而调节这些组蛋白修改的酶也有可能成为治疗癌症的新靶点。
四、表观遗传学在癌症治疗中的应用表观遗传学的研究成果不仅可以促进癌症机制的解析，同时也为癌症治疗提供了很多新的方向。
例如，一些已经被证明与癌症相关的DNA甲基化酶已经被开发成了药物，并且已经在临床试验中被广泛应用：例如阿扎胺（Azacitidine）、去氧胸苷（Decitabine）等，已被FDA批准上市。
表观遗传学在癌症治疗中的另一个应用是开发针对组蛋白修饰的药物。
以组蛋白乙酰转移酶（HAT）为例，组蛋白乙酰化是重要的组蛋白修饰方式之一，它能够调节基因的转录和翻译等重要的生命活动。
表观遗传学研究在肿瘤治疗中的应用
表观遗传学研究在肿瘤治疗中的应用随着生物学研究的深入，表观遗传学作为一门新兴的分子生物学学科，成为了研究生物发育、分化以及疾病发生发展的重要领域之一。
表观遗传学研究的主要内容是通过对DNA表观修饰、组蛋白修饰、非编码RNA等各种表观遗传标记及其解读过程的研究，探索这些标记与基因表达、细胞命运等生物学现象之间的关联。
在人类疾病领域中，表观遗传学已经证实在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用。
本文将就表观遗传学研究在肿瘤治疗中的应用进行探讨。
肿瘤发生与表观遗传标记的关联肿瘤细胞是一类具有突变基因、失调信号途径、不连续稳态等多种特征的细胞，肿瘤的发生、发展以及转移都是多种因素复杂作用的结果。
在肿瘤细胞中，表观遗传标记的变化是不可避免的，即在DNA序列不发生改变的情况下，某些特定的DNA序列上可能存在某些变化（如DNA甲基化、组蛋白修饰）影响细胞的基因表达、染色体稳定性、细胞命运等生物学现象，进而导致肿瘤发生。
这也导致了人们对肿瘤表观遗传学的广泛关注。
以全基因组分析技术研究表观遗传标记和癌症之间的关系，就发现了很多具有重要意义的发现。
例如，在DNA甲基化领域，胚胎发育和癌症发生过程中均存在巨大的DNA甲基化调整，揭示了DNA甲基化对人类发育和健康的影响。
另外，在组蛋白修饰领域，也发现了一些特定的组蛋白修饰如H3K27me3及H3K9me3涉及到肿瘤细胞命运的改变。
这些结果表明了表观遗传标记是与肿瘤发生、发展密切相关的。
因此，人们将其引入到肿瘤治疗的研究中，探索表观遗传学在临床肿瘤治疗中的应用前景。
表观遗传学和肿瘤治疗的关联现代医学的治疗策略基本上是围绕着用化疗、放疗和手术切除等手段杀死肿瘤细胞的方法，但是这些方法的通病是治愈率不高，复发率高，毒副作用大等问题。
由于表观遗传标记与肿瘤发生、发展之间的紧密联系，表观遗传学的研究在肿瘤治疗领域成为了前沿研究的热点。
下面我们从表观遗传学在肿瘤治疗中的应用方面进行探讨。
肿瘤表观遗传学的研究进展
肿瘤表观遗传学的研究进展随着科学技术的不断发展，人们对于肿瘤的研究也越来越深入。
肿瘤治疗的效果与治疗手段的不断完善密不可分，而肿瘤表观遗传学的研究更是为肿瘤治疗提供了新的思路和手段，本文就肿瘤表观遗传学的研究进展进行分析和探讨。
一、肿瘤表观遗传学的定义及研究重点肿瘤表观遗传学就是研究肿瘤发生、发展与进展过程中，基因表观遗传修饰变化机制的细胞遗传学学科，它是机体细胞基因表达调控的重要方面，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
研究表明，肿瘤表观遗传学的研究重点主要包括如下方面：1. DNA甲基化：DNA甲基化是指DNA中甲基在CpG二聚体上的化学修饰。
DNA甲基化是肿瘤中最普遍发生的表观遗传变化之一。
DNA甲基化可以抑制正常基因的转录从而促进肿瘤的发生和发展。
2. 组蛋白修饰：组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、丝氨酸和苏氨酸磷酸化等多种形式。
这些修饰是通过转录因子与核心组蛋白相互作用来影响基因表达的。
组蛋白修饰也是肿瘤中常见的表观遗传变化之一，可以使得肿瘤转录因子进入细胞核，从而促进肿瘤的发生和发展。
3. 非编码RNA：非编码RNA是不参与翻译的RNA，包括小核RNA、小RNA和长非编码RNA。
研究表明，非编码RNA在肿瘤中的作用非常重要，可以影响肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等。
二、1. 肿瘤表观遗传学与治疗肿瘤表观遗传学在肿瘤治疗中具有重要意义，其在诊断、分型和预测肿瘤患者预后等方面扮演了重要的角色。
例如，肿瘤中的DNA甲基化可以被DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTIs）所影响。
目前已经有一些DNMTIs被用于肿瘤治疗中。
另外，非编码RNA 也成为了肿瘤治疗研究的热点领域，一些研究表明，非编码RNA 可以成为肿瘤治疗的靶点。
2. 肿瘤表观遗传学和肿瘤免疫治疗的关系肿瘤表观遗传学与肿瘤免疫治疗之间有着密切关系。
免疫细胞的功能可以被DNA甲基化所抑制，而非编码RNA也可以通过调节免疫细胞功能来影响免疫治疗的效果。
肝癌的遗传和表观遗传机制
肝癌的遗传和表观遗传机制肝癌是一种危及生命的恶性肿瘤，常常以高死亡率和高复发率而著称。
全球每年有75万人死于肝癌，其中中国占到了一半以上。
虽然肝癌的发病原因还没有完全明确，但是遗传和表观遗传机制是导致肝癌发生和发展的重要因素之一。
遗传机制是生物体内传递遗传信息的机制。
在人类中，肝癌大多是由某些遗传变异引起的。
这些遗传变异可以是基因突变、染色体异常和基因拷贝数变化等。
在肝癌的基因组中已经发现了多个与肝癌相关的基因，如TP53、CTNNB1、AXIN1、ATF7IP等。
这些基因的变异会影响肝癌发展的多个方面，如癌细胞的增殖和分化、凋亡的抑制、细胞的侵袭和转移、血管生成等。
另一方面，表观遗传机制是一组能够调控基因表达的遗传机制。
这些机制通过改变DNA或者组蛋白修饰来调控基因的表达。
这些基因学的变更可能由环境因素或生物因素引起。
在肝癌中，表观遗传学的变化在细胞的增殖、凋亡、转移等方面具有重要作用。
举个例子，研究发现肝癌中常见的DNA甲基化水平降低，致使多个抑癌基因的表达下调。
此外，研究人员在肝癌中已经发现了一系列改变组蛋白修饰的分子。
这些分子参与了让肝癌细胞更加活跃、更易渗透的机制。
肝癌发生发展的过程非常复杂，而且受到环境因素和个体遗传信息的影响。
但是，肝癌的遗传和表观遗传机制已经被广泛研究过，并且已经产生了重要的认识。
这些认识可以为肝癌的诊断、治疗和预防提供参考。
尽管在防控肝癌方面还有很多工作要做，但是在我们理解肝癌遗传和表观遗传机制上所做的努力已经为以后的防控工作奠定了基础。
表观遗传学在癌症诊断中的应用研究
表观遗传学在癌症诊断中的应用研究表观遗传学是指一种研究细胞与个体表现型（包括某些性状、疾病发生、个体发育、细胞分化及致癌等）与环境影响（如饮食、药物等）相关的分子生物学学科。
随着研究的深入和进展，表观遗传学逐渐成为一种新型的癌症诊断方法。
本文将介绍表观遗传学在癌症诊断中的应用研究。
一、DNA甲基化和癌症DNA甲基化是指在DNA的序列上，将苯环上的一个碳原子甲基化，形成5-甲基脱氧胞苷酸（5mC）。
在人类细胞转化为癌细胞时，DNA甲基化是一个常见的表观遗传变化。
这些变化可以抑制肿瘤抑制基因或激活癌基因的表达，从而导致癌症的发生。
DNA甲基化在癌症诊断和治疗中具有重要作用。
例如，在消化系统肿瘤中，DNA甲基化被广泛调节，这种表观遗传变化与肿瘤的诊断、预后与治疗效果有关。
因此，利用DNA甲基化的变化在肿瘤的早期诊断和治疗方面具有广泛的应用前景。
二、表观遗传标记和癌症表观遗传标记是指染色质的上的修饰。
例如，组蛋白去乙酰化、乙酰化或甲基化。
表观遗传标记可以调节基因的表达或沉默，从而影响细胞生长和分化。
某些表观遗传标记表现出癌症特异性，它们可以作为癌症的早期诊断和预后的标记。
已有多项研究证实，表观遗传标记具有应用于癌症早期诊断的潜力。
例如，在结肠癌中，某些特定的表观遗传标记与肿瘤的早期发现和预后关系密切。
因此，利用表观遗传标记的表现模式可以开发高度特异和敏感的癌症早期诊断方法。
三、临床应用前景目前，在癌症的诊断和治疗中，表观遗传学作为一种新兴领域，已经吸引了大量的关注。
随着技术的不断发展和改进，表观遗传的分析方法将更加精确和全面。
表观遗传学的研究在癌症的诊断和治疗领域具有广阔的应用前景。
例如，在基因诊断方面，我们可以根据特定的表观遗传特征来确定某些基因突变的发生和发展；在药物研发方面，我们可以利用表观遗传技术寻找化疗的靶点和模拟药物的作用方式；在预后评估方面，我们可以根据表观遗传的变化和模式来评估肿瘤的预后和治疗效果。
表观遗传学在癌症发生发展过程中的作用与机制
表观遗传学在癌症发生发展过程中的作用与机制摘要：癌症是一组复杂的疾病，其发生和发展涉及到多个基因和细胞组分的异常调控。
近年来，表观遗传学的研究逐渐受到关注，并在癌症中发挥着重要的作用。
本文将介绍表观遗传学在癌症发生发展过程中的作用与机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA以及染色质重塑等方面的研究进展，并讨论其在癌症治疗中的潜在应用价值。
1. 引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生发展过程涉及基因突变、异常的细胞增殖、异质性细胞群体等多个因素。
过去，遗传学在癌症中的作用被广泛研究，然而，随着对表观遗传学的深入了解，人们逐渐意识到表观遗传学在癌症发生和发展中的重要性。
表观遗传学是一门研究基因表达调控的学科，强调的是基因组序列不变的情况下，基因表达谱以及细胞功能的可变性。
2. DNA甲基化与癌症DNA甲基化是指甲基在DNA分子上的化学修饰，常通过甲基转移酶催化反应完成。
在正常的细胞中，DNA甲基化是一种重要的基因表达调控机制，特别是在基因启动子区域。
然而，在癌症中，DNA甲基化常常发生异常。
这些异常的甲基化模式不仅与癌症的发生相关，而且可以用来作为癌症的早期诊断和预后评估的标志物。
3. 组蛋白修饰与癌症组蛋白修饰是指通过组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用来调节基因表达。
在正常细胞中，组蛋白修饰具有重要的调节基因表达和细胞功能的功能；然而，在癌症中，组蛋白修饰失调常常导致了基因的异常表达，从而促进癌细胞的增殖和转移。
近年来，组蛋白修饰酶以及修饰靶点的研究不断深入，为癌症治疗提供了新的目标和策略。
4. 非编码RNA与癌症非编码RNA（non-coding RNA）是指不能编码蛋白质的RNA分子，包括长链非编码RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、微小RNA（miRNA）等。
非编码RNA在调控基因表达和细胞功能中起到重要的作用。
在癌症中，非编码RNA常常发生异常表达，并参与调控癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移。
遗传表观遗传学研究及其在肿瘤治疗中的应用
遗传表观遗传学研究及其在肿瘤治疗中的应用近年来，随着科技的不断发展和生物学研究的深入，遗传表观遗传学成为了一个备受关注的领域。
遗传表观遗传学研究了基因活性与环境因素之间的相互关系，通过改变某些表观遗传标记，可以对基因表达产生影响。
这一领域的研究与肿瘤治疗有着密切的关系，已经成为了治疗肿瘤的一种重要方式。
一、遗传表观遗传学的研究内容遗传表观遗传学主要研究基因表达的可塑性和稳定性，以及表观遗传标记如何影响基因表达。
表观遗传标记包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。
这些表观遗传变化可以在细胞分化、细胞增殖和身体发育等方面发挥重要作用。
不仅如此，它们也可以在诸如癌症、自身免疫疾病、神经退行性疾病等方面的疾病发生和进展中发挥作用。
二、DNA甲基化在肿瘤治疗中的应用DNA甲基化是目前遗传表观遗传学研究的一个热点领域。
肿瘤细胞与正常细胞相比，存在许多与DNA甲基化相关的变化。
甲基化位点的改变会影响癌症细胞的信号通路和基因表达，并增加癌细胞的侵袭和转移能力。
针对这些变化，科学家们开始尝试通过改变DNA甲基化状态来治疗癌症。
一项为期12个月的临床试验发现，在对42名慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行5-氮苯酮（5-AZA）治疗后，40%的患者获得了临床和治疗上的回应。
此外，最近的研究表明，5-AZA能够减少乳腺癌干细胞的数量，从而减少癌症再发的可能性。
三、组蛋白修饰在肿瘤治疗中的应用与DNA甲基化类似，组蛋白修饰也是研究肿瘤治疗的重要领域。
组蛋白修饰指的是一组特定的化学修饰，例如酰化、甲基化等，这些修饰能影响基因的表达。
针对这些修饰，许多药物已经被开发出来，并用于肿瘤治疗。
例如，抑制乙酰转移酶（HAT）的药物已经用于治疗B细胞淋巴瘤，并表现出良好的疗效。
此外，在对非小细胞肺癌细胞进行研究时，科学家发现经由抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来增加渗出紫杉烷的治疗效果。
四、非编码RNA在肿瘤治疗中的应用非编码RNA是进一步研究表观遗传变化的热点。
文献简述丨癌症的趋势—表观遗传学在癌症中的应用
文献简述丨癌症的趋势—表观遗传学在癌症中的应用Trends in Cancer：DNA甲基化在癌症早期检测中的诊断能力基于DNA甲基化的表观遗传学特征已经成为具有价值的癌症生物标志物。
该文重点介绍了基于液体活检的DNA甲基化谱图对早期癌症进行非侵入性诊断的优势，并讨论了以商业和学术合作开发的高级分析方法。
早期对癌症诊断，增加了有效治疗和适当监测疾病的机会。
对于许多类型的实体恶性肿瘤，通常要等到原发肿瘤转移后才会出现症状。
因此，在开发可靠，无创且具有成本效益的常见癌症早期检测方法方面，人们付出了很多努力。
随着人们对肿瘤所发生的分子机制的认识不断提高，以及新分子技术的迅速发展，通过液体活检及体液中的肿瘤衍生分子，极大地扩展了早期非侵入性癌症检测的范围。
从血液（血浆/血清），尿液，支气管肺灌洗液，乳腺抽吸液，唾液或痰等各种生物体液中分离出来的cfDNA（Circulating cell-free DNA）受到了广泛关注。
特别是ctDNA（circulating tumor DNA），即来自肿瘤细胞的cfDNA的一部分，可用于早期诊断以检测癌症。
在肿瘤发生发展过程中，ctDNA从凋亡或坏死的肿瘤细胞中释放出来，或通过活细胞主动分泌释放出来，可为检测提供有关原发性和继发性肿瘤的基因组组成的信息[1]。
遗传学和表观遗传学的改变都参与了癌症的发生与发展[2]，通过液体活检检测基因组和表观遗传的改变正在从概念逐渐在临床上得以现实。
目前检测ctDNA的方法通常是基于对cfDNA中的体细胞突变进行测序，这对于监测具有可操作突变的肿瘤细胞克隆是非常有价值的。
然而，由于复发突变的数量有限，这些方法在早期癌症患者中的诊断敏感性可能较低[3,4]。
肿瘤组织的克隆性和异质性同样降低了检测cfDNA中特定体细胞单核苷酸突变的敏感性，从而稀释了在循环中可检测的信号。
而这通常需要极高的检测敏感度，好比大海捞针。
相比之下，DNA甲基化的分子约束并不那么严格，并且甲基化检测具有更好的早期癌症检测能力，具体优势如下：（i）表观遗传学的改变，例如异常的DNA甲基化，通常发生在肿瘤早期，并具有组织和癌症类型特异性[2,5,6]；（ii）DNA甲基化模式遍布整个肿瘤组织和相同的肿瘤类型，而体细胞突变通常仅限于肿瘤细胞的亚群/克隆。
遗传表观遗传与肿瘤发生的关系研究
遗传表观遗传与肿瘤发生的关系研究肿瘤是细胞生长失控所致的疾病，是当代医学领域的一个重要研究方向。
肿瘤的发生发展是一个循序渐进的过程，其中与遗传表观遗传有关的因素越来越受到关注，并引发了大量研究。
本文将介绍遗传表观遗传与肿瘤的关系。
一、遗传表观遗传概念遗传表观遗传是指一些不涉及DNA序列的遗传因素，通过调控DNA复制和转录等过程，使基因表达出现变化，继而影响生物的发育和重要生理过程。
这些遗传因素包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质构象等等。
这些遗传信息需要从细胞分裂时遗传给下一代细胞。
二、遗传表观遗传与肿瘤的关系遗传表观遗传调控基因的表达状态，从而影响细胞的生长、分化和繁殖等功能，进而影响肿瘤的发生和发展。
许多肿瘤均与DNA甲基化有关。
1. DNA甲基化DNA甲基化是指甲基化酶将甲基基团附加到DNA分子中的特定部位上，从而影响基因表达。
在正常情况下，DNA甲基化是一种帮助维持基因表达的重要机制。
然而，在某些情况下，异常DNA甲基化会导致某些基因的突变和失活，从而导致肿瘤的发生。
研究表明，在癌症细胞中，DNA甲基化严重受到紊乱，导致一些基因的表达被抑制，从而影响细胞凋亡、细胞周期调控和肿瘤抑制等功能。
此外，研究还发现，环境因素如烟草、酒精和致癌物质也可以导致DNA甲基化失控，进而促进肿瘤的发生。
2.组蛋白修饰组蛋白是一种非常重要的蛋白质，主要在核糖体中起重要作用。
组蛋白修饰是指一些化学修饰使组蛋白发生变化，进而影响基因表达。
组蛋白修饰由不同的化学修饰组合而成，可以被读出一种“语言”。
由于该“语言”不同，因此细胞可以根据需要调控基因的表达状态。
研究表明，在肿瘤发生和发展过程中，组蛋白修饰发生了异常，导致一些基因表达失控，从而影响了细胞的发育和分化。
有效地控制组蛋白修饰可以成为一种治疗肿瘤的策略。
3.染色质构象染色质构象是指染色质在细胞核中所呈现出来的空间结构。
染色质构象的改变可以影响基因的表达状态和细胞发育。
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肝胆外科杂志２０１３年１０月第２１卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．５，Ｏｃｔ．２０１３ ３９１ ｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ ｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｅａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｓｍａｎ ｇｏｌｄｅｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９７８，３８ （１２）：４６３４—４６３９． １８ Ｐｅｎｇ ＮＦ，Ｌｉ ＬＱ，Ｑｉｎ ｘ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃｏ－ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｈｉｎａ：ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２０１ １， ｌ８（５）：１２５８—１２６６． １９ Ｚｈｏｕ Ｈ，Ｗａｎｇ Ｈ，Ｚｈｏｕ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｒａ— ｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍａｙ ｈｏｌｄ ｃｏｍＩＤｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｅｍ‘Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４６ （６）：１０５６—１０６１． ２０ Ｌｅｅ ＣＨ，Ｃｈａｎｇ ＣＪ，Ｌｉｎ ＹＪ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｒａｈｅ— ｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｅｉｎｏｍａ ｓｈａｒｅｓ ｃｏｌｎｉＴｌＯｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａ— ｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１００（１ １）：１７６５—１７７０． ２１ Ｌｅｅ ＴＹ，Ｌｅｅ ＳＳ，Ｊｕｎｇ ＳＷ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ－ ｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｋｏｒｅａ：ａ ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００８，１０３（７）：１７１６—１７２０． ２２ Ｓｈａｉｂ ＹＨ，Ｅｌ—Ｓｃｒａｇ ＨＢ，Ｄａｖｉｌａ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔ— ｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２８（３）：６２０—６２６． ２３ Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｓ，Ｋｕｂｏ Ｓ，Ｈａｌ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｌｉｋｅｌｙ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｅａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２００４， ９５（７）：５９２—５９５． ２４ Ｅ１一Ｓｅｒａｇ ＨＢ，Ｅｎｇｅｌｓ ＥＡ，Ｌａｎｄｇｒｅｎ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｍ ａｆｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｕ．Ｓ．ｖｅｔｅｒａｎｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４９（１）：１１６— １２３． ２５ Ｄｏｎａｔｏ Ｆ，Ｇｅｌａｔｔｉ Ｕ，Ｔａｇｇｅｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｅ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏ－ ｍａ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｄ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｌｃｏｈｏｌ ｉｎｔａｋｅ，ａｎｄ ｈｅｐａｔｏ－ ｌｉｔｈｉａｓｉｓ：ａ ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｉｔａｌｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｕｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ，２００１ １２（１０）：９５９—９６４． ２６ Ｔａｏ ＬＹ，Ｈｅ ＸＤ，Ｑｕ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ ｅｘｔｒａ— ｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ， ２０１０，３０（２）：２１５—２２１． ２７ Ｓｉｒｉｃａ ＡＥ． Ｃｈ０ｌａｎ ０ｃａｒｃｉｎ０ｍａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｃｈｅ－ ｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４１（１）：５—１５． ２８ Ｂｌｅｃｈａｃｚ Ｂ，Ｇｏｒｅｓ ＧＪ．Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅ・ ｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８，４８（１）：３０８— ３２１． ２９ Ｚｏｕ ＳＱ，Ｑｕ ＺＬ，Ｌｉ ＺＦ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ Ｘ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｕ— ｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｅｒｉｐｔａｓｅ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｅｙｔｅｓ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００４，１０ （１５）：２２５９—２２６２． ３Ｏ【Ｊｉ Ｔ，Ｌｉ Ｄ，Ｃｈｅｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ— ｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，１７（７）：１９３７—１９４４． ３１ Ｒｏｓｋａｍｓ ＴＡ，Ｌｉｂｂｒｅｅｈｔ Ｌ，Ｄｅｓｍｅｔ ＶＪ．Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００３，２３（４）：３８５—３９６． ３２ Ｒｏｓｋａｍｓ Ｔ．Ｌｉｖｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６，２５（２７）：３８１８—３８２２． ３３ Ｋｏｈ ＫＣ，Ｌｅｅ Ｈ，Ｃｈｏｉ ＭＳ，ｅｔ ａ１． Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ０ｌ０ｇｊｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ． ２００５，１８９（１）：１２０—１２５． ３４ Ｋｈａｎ ＳＡ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＢＲ，Ｇｏｌｄｉｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏ— ｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｏｃｕｍｅｎｔ．Ｇｕｔ， ２００２，５１ Ｓｕｐｐｌ ６：ＶＩＩ一９． （本文编辑刘付宝）
表观遗传学与肝癌关系的研究进展 汪侃，钱叶本 【关键词】 表观遗传学；肝细胞肝癌；ＤＮＡ甲基化；组蛋白修饰；ｍｉＲＮＡ调控 【中图分类号】Ｒ ７３５．７ 【文献标识码】Ｃ 【文章编号】１００６－４７６１（２０１３）０５－０３９１－０５
肝细胞肝癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）简称肝癌， 是人类最常见的恶性肿瘤之一。我国是肝癌的高发区，发病 人数居首位，死亡率在各种恶性肿瘤中占据第二位。它是一 种容易侵袭转移的恶性肿瘤，临床就诊者多属中晚期病人， 手术切除率低。未经治疗的肝癌患者５年生存率极低，大约 ０—１４％…，即使早期切除，术后５年复发率也在６０％以上， 小肝癌仍达４０％一５０％ 。其主要发病原因是肝炎病毒 （ＨＢＶ、ＨＣＶ）感染，黄曲霉毒素、过量酒精摄入及遗传性肝 硬化也可导致肝癌发生，但发病机制尚不清楚。过去认为 【作者单位】安徽医科大学第一附属医院肝胆外科，合肥２３００２２ 【通讯作者】钱叶本。 环境因素作用导致遗传学改变是肿瘤发生的主要原因，但大 量的研究表明，在肝癌发生过程中，只有少数癌基因或抑癌 基因发生突变。近年来，表观遗传学（Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）的兴起为 解答这些问题提供了新思路。本文就ＤＮＡ甲基化、组蛋白 修饰和ｍｉＲＮＡ调控与肝癌关系的研究进展作一综述。 １表观遗传学的概念 随着人类对于肿瘤发病机制研究的深入，已经清楚地认 识到肿瘤的发生和发展不仅与细胞内的基因突变和缺失等 因核苷酸序列改变导致的遗传调控紊乱有关，还和表观遗传 的调控失衡有关。Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ 在１９３９年首先提出了表观 遗传改变的现象，现今，表观遗传学已成为肿瘤研究中的热 点问题。目前较认可的表观遗传学定义是指在细胞分裂增 ３９２ 肝胆外科杂志２０１３年１０月第２１卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ厂Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．５，Ｏｃｔ．２０１３ 殖过程中，不改变相关基因的ＤＮＡ序列而影响相关基因表 达变化，并且这种改变还能通过有丝分裂和减数分裂进行 遗传的学科 Ｊ。主要研究与ＤＮＡ序列变异无关的基因表 达，可遗传性现象的本质、功能、形成机制及其在疾病发生和 发展过程中的作用。ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰、ｍｉＲＮＡ调 控、染色体重塑、基因印记等都是肿瘤细胞异常表观遗传谱 的明显特征，它们参与了生物体的细胞分化、形态发生、变异 性和适应性，能够被基因和环境的因素所影响。目前研究热 点领域为ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰和ｍｉＲＮＡ调控，它们在 哺乳动物基因表达调控中起到了重要的作用。 １．１ ＤＮＡ甲基化 ＤＮＡ甲基化（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）是最早发现的表观遗传 改变现象之一，也是目前人类惟一发现的ＤＮＡ自然修饰方 式。ＤＮＡ甲基化的主要机制是由甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌ— ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮＭＴｓ）催化ｓ一腺苷甲硫氨酸作为甲基供体， ＤＮＡ的ＣＧ两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形 成５一甲基胞嘧啶，这常见于基因的５＂－ＣＧ一３序列。甲基化位 点可随ＤＮＡ的复制而遗传，因为ＤＮＡ复制后，甲基化转移 酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。ＤＮＭＴｓ在哺 乳动物细胞中已知有活性的有四种，按其生物学功能又分为 两类：（１）ＤＮＭＴ１：作用于仅有一条链甲基化的ＤＮＡ双链， 使其完全甲基化，可参与ＤＮＡ复制双链中的新合成链的甲 基化。与组蛋白去乙酰基转移酶（ＨＤＡＣ）联合作用阻断基 因的表达；（２）ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＮＭＴ３Ｌ：它们可甲基化 ＣｐＧ岛，使其半甲基化，继而全甲基化，并参与细胞生长和 分化调控，在肿瘤基因甲基化中起重要作用 。启动子区 ＣｐＧ岛（ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ）的甲基化状态是当前ＤＮＡ甲基化研究 的热门领域之一。ＣｐＧ岛是由基因组中长度为３００～３０００ ｂｐ的富含ＣｐＧ二核苷酸的一些区域组成，主要存在于基因 的启动子区和第一外显子区域。启动子区中ＣｐＧ岛的未甲 基化状态是基因转录所必需的，而ＣｐＧ岛序列中的胞嘧啶 甲基化可导致基因转录被抑制。肿瘤细胞在基因组整体低 甲基化（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）的水平上，启动子区ＣｐＧ岛区域却 表现出高甲基化（ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）状态，这导致肿瘤发生 过程中某些基因表达沉默，尤其表现在抑癌基因和错配修复 基因 ］。 １．２组蛋白修饰 组蛋白（ｈｉｓｔｏｎｅｓ）是存在于真核生物体细胞染色质中的 一组进化上非常保守的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等 碱性氨基酸较多，约占总氨基酸２５％左右。组蛋白分为５ 种类型：Ｈ １、Ｈ２Ａ、Ｈ ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ ４，后４种各２个形成组蛋白 八聚体，构成核小体的核心，占核小体质量的１／２。２０世纪 ９０年代组蛋白一般被认为是ＤＮＡ的包被蛋白，在基因的调 节表达的方面没有作用。现在普遍认为组蛋白在调节基因 表达、ＤＮＡ损伤修复、复制和重组等方面发挥重大作用。组 蛋白的Ｎ一端尾部暴露在核小体的表面可发生共价修饰，从 而对基因表达发挥调控作用。常见的组蛋白尾部修饰方式 有：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚ＡＤＰ糖基化等。 其中乙酰化和甲基化是组蛋白的重要修饰方式，乙酰化受组 蛋白乙酰基转移酶（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＨＡＴｓ）和组蛋 白去乙酰化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）的共同调控，这 两种酶对组蛋白进行町逆性修饰调节组蛋白的乙酰化水平， 从而来调控转录的起始和延伸，乙酰化促进转录，而去乙酰 化为抑制转录 。组蛋白的甲基化主要发生在Ｈ３和Ｈ４ 的赖氨酸和精氨酸的残基上，由组蛋白甲基转移酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＨＭＴｓ）和组蛋白去甲基化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍ— ｅｔｈｙｌａｓｅｓ，ＨＤＭＴｓ）共同调控。赖氨酸残基可被单甲基化、双 甲基化和三甲基化，但精氨酸残基仅能被单甲基化和双甲基 化“ 。单一组蛋白修饰往往意义不大，多个组蛋白发生多 种共价修饰组合在一起，形成一个修饰的级联，共同发挥作 用。 １．３ ｍｉＲＮＡ调控 ｍｉＲＮＡｓ是一类短序列、非编码、具有调控功能的单链小 分子ＲＮＡ，长约２２ｎｔ，广泛存在于真核和原核细胞中。ｍｉＲ— ＮＡ起始于ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ，ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ在核内被ＲＮＡａｓｅ—ｍ：Ｄｒｏ— ｓｈｅ加工成长约７０ｎｔ的ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ；ｐｒｅ—ｍ ｉＲＮＡ在转运蛋白 Ｅｘｐｏｒｔｉｎ－５的作用下，从核内运输到胞质，在另一种 ＲＮＡａｓｅ—ｍ：Ｄｉｃｅｒ的作用下，ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ被切割成ｍｉＲＮＡ。 ｍｉＲＮＡ发挥生物学作用主要是结合到ＲＮＡ诱导的基因沉 默复合物（ＲＮＡ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）中，形成非 对称ＲＩＳＣ复合物，称为微小核糖核蛋白（ｍｉＲＮＰ），与靶基因 的ｍＲＮＡ碱基互补配对，导致靶基因ｍＲＮＡ降解或抑制翻 译。最近的研究发现，ｍｉＲＮＡ表达与多种癌症相关，绝大 多数的ｍｉＲＮＡ在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点 （ｆｒａｇｉｌｅ ｓｉｔｅ）。这说明ｍｉＲＮＡ在肿瘤发生过程中起至关重 要的作用，这些ｍｉＲＮＡ所起的作用类似于抑癌基因和癌基 因的功能 Ｉ。