钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂最新研究进展
最新：SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展
最新：SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展心力衰竭，简称“心衰”，是心脏疾病的终末阶段，被称为“心血管病的最后战场”。
近期发表的研究[1－2]结果显示，在我国≥35岁居民中，加权后心衰患病率为1.3％，患病总人数高达1370万左右，相较2000 年增加了44％。
心衰的死亡率与常见的恶性肿瘤相当[3]。
虽然自20世纪90年代，“金三角”的出现降低了心衰患者的死亡率，数年前血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ANRI）对比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)使心衰死亡率进一步下降[4]，但心衰死亡率仍很高，预后较差。
钠－葡萄糖协同转运体2抑制剂（SGLT2抑制剂）是一种新型降糖药，主要通过抑制SGLT2减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用。
越来越多的研究显示SGLT2抑制剂具有明显心血管获益，为心衰治疗带来了新的希望。
目前上市的SGLT2抑制剂主要有恩格列净、卡格列净和达格列净。
它们在上市前进行的心血管结局研究（CVOT）中均显示出心血管获益。
DAPA－HF研究进一步证实达格列净对不合并糖尿病的心衰患者也具有保护作用。
本文将对SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展进行概述。
1、SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益口服降糖药种类繁多，但传统降糖药物中，仅二甲双胍具有明确心血管获益。
新型口服降糖药物中，二肽基肽酶4抑制剂（DPP4抑制剂）虽证实了心血管安全性，却未证实心血管获益。
胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1受体激动剂）也仅有部分研究显示了其对心血管的保护作用。
但是，目前上市的所有SGLT2抑制剂相关研究却一致显示SGLT2抑制剂可带来明确心血管获益。
1.1 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究主要包括EMPA－REG OUTCOME[5]、CANVAS Program[6]、DECLARE－TIMI58[7]和CREDENCE[8]研究。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂_心力衰竭治疗领域的“跨界明星”
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂_心力衰竭治疗领域的“跨界明星”钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂：心力衰竭治疗领域的“跨界明星”随着心血管疾病的不断增加，心力衰竭成为世界范围内一种严重的健康问题。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）作为治疗糖尿病的一些药物，最近也在治疗心力衰竭方面收获了巨大的成功，成为了心力衰竭治疗领域的“跨界明星”。
SGLT2抑制剂通过抑制肾脏中的SGLT2通道，从而减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使尿中的葡萄糖排出增加。
然而，研究发现，SGLT2抑制剂不仅仅影响糖代谢，还有助于改善心力衰竭的症状和预后。
作为“跨界明星”，SGLT2抑制剂在心力衰竭患者中的表现非常亮眼。
一项大规模的临床试验DAPA-HF研究表明，达格列净（一种SGLT2抑制剂）与安慰剂相比，能显著降低心衰复合终点事件，如心血管死亡和住院治疗的风险。
此外，SGLT2抑制剂还能降低尿蛋白水平、减轻体重、改善血压控制和减少心衰症状的加重。
相较于传统的心力衰竭治疗药物，SGLT2抑制剂展现出了独特的优势。
尽管心力衰竭和糖尿病之间没有明确的因果关系，但研究显示，SGLT2抑制剂在不论糖尿病患者还是非糖尿病患者中，都能够发挥治疗心力衰竭的作用。
这一发现拓宽了心力衰竭治疗的范围，使得更多的患者能够从中受益。
此外，SGLT2抑制剂还具有良好的耐受性和安全性。
临床试验表明，这类药物的不良反应较少且大多较轻微，例如，尿路感染和生殖器霉菌感染等。
因此，SGLT2抑制剂不仅对心力衰竭患者的治疗效果显著，而且非常安全可靠。
尽管SGLT2抑制剂在治疗心力衰竭中的作用已经得到了广泛的认可，但其具体的作用机制还在深入研究中。
研究人员认为，SGLT2抑制剂通过多个途径发挥作用，包括改善心血管功能、减轻心脏过度负荷、抑制炎症反应和氧化应激等。
此外，SGLT2抑制剂还能调节能量代谢和盐水平衡，从而对心力衰竭的发展产生积极的影响。
尽管SGLT2抑制剂在治疗心力衰竭方面取得了巨大的成功，但还需要进一步的研究来全面了解其效果和安全性。
SGLT-2抑制剂恩格列净在心力衰竭中的应用研究进展
SGLT-2抑制剂恩格列净在心力衰竭中的应用研究进展作者：汤吉超宋小刚陈永清来源：《中国医学创新》2023年第28期【摘要】心力衰竭是各种心血管疾病发生发展的最终阶段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特点。
尽管近年来抗心力衰竭药物不断更新，但心力衰竭仍然无法治愈，因此迫切需要寻找新的治疗靶点以改善HF患者预后。
恩格列净是靶向钠-葡萄糖共转2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制剂，大量研究发现其不仅能够有效的控制血糖水平，还在治疗心力衰竭方面有独特优势，能够对心力衰竭患者产生心血管保护作用，为心力衰竭的治疗提供了新的治疗靶点。
本文就恩格列净在心力衰竭治疗中的作用机制、临床应用进行综述，旨在为恩格列净在心力衰竭患者中的临床应用提供理论依据。
【关键词】恩格列净 SGLT-2抑制剂心力衰竭Research Progress of SGLT-2 Inhibitor Empagliflozin in Patients with Heart Failure/TANG Jichao， SONG Xiaogang， CHEN Yongqing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（28）：-180[Abstract] Heart failure is the final stage of the occurrence and development of various cardiovascular diseases. It has the characteristics of high prevalence， high mortality and high readmission rate. Although anti-heart failure drugs have been updated continuously in recent years，heart failure is still incurable. Therefore， it is urgent to find new therapeutic targets to improve the prognosis of HF patients. Empagliflozin is a sodium-glucose co-transporter 2（SGLT2） inhibitor. A large number of studies have found that it can not only effectively control blood glucose level， but also has unique advantages in the treatment of heart failure. It can have a cardiovascular protective effect on patients with heart failure， which provides a new therapeutic target for the treatment of heart failure. This article reviews the mechanism and clinical application of Empagliflozin in the treatment of heart failure， aiming to provide a theoretical basis for the application of Empagliflozin in patients with heart failure.[Key words] Empagliflozin Sodium-glucose transporter 2 inhibitors Heart failureFirst-author's address： First School of Clinical Medical， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.28.040心力衰竭（heart failure，HF）是一种由心脏器质性和/或功能性异常所导致的一系列临床综合征，同时合并利钠肽水平升高和/或心源性肺淤血/体循环淤血等客观证据[1]。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展摘要】糖尿病在全球范围内，尤其是发展中国家，其发病率呈现逐年增加的趋势。
利用诸如格列本脲等传统药物进行治疗后，患者容易出现体质量增加以及血糖偏低等情况，依从性也相对较差。
同时随着治疗的持续性进行，胰岛β细胞功能可能呈现进行性下降，从而导致药物降糖效果的降低。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可通过对肾脏葡萄糖重吸收的抑制作用，促使葡萄糖经由尿液正常排出的进行，进而降低患者的血糖水平。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也对血压以及体质量的降低具有一定功效，其造成低血糖的情况较为罕见，泌尿生殖道感染是其应用后可能出现的主要不良反应类型。
作为一类降糖机制以非胰岛素依赖型为特点的药物类型，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不失为2型糖尿病治疗的新途径之一。
【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；进展【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）22-0006-02糖尿病(DM)作为一类主要表现为糖代谢紊乱的疾病种类，其主要受到遗传以及环境等多重因素的共同影响[1]。
伴随着社会的发展与进步，人们的生活方式发生了较大程度的改变，而糖尿病的发病率也呈现逐渐增加的趋势，其中以发展中国家为甚[2]。
据不完全统计，全球范围内糖尿病患者人数已超过3亿[1,3]。
我国糖尿病发病率较高，患者总数已经超过世界糖尿病患者35%[3]。
因此采用有效的方式对糖尿病进行预防以及诊治具有重要的临床价值。
目前临床常用的口服药物虽然具有一定的效用，然而患者长期服用后，容易出现低血糖以及体重增加等情况，患者对于长期治疗的依从性也欠佳，同时胰岛β细胞功能会随着服药时间的增加出现进行性降低，从而导致降糖效果受到不良影响[4]。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型的非胰岛素依赖型口服降糖药物，同时其主要作用机制也是与胰岛β细胞呈现独立关系[4]。
钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在急性心肌梗死应用研究进展
◇综述与讲座◇摘要钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂目前已在心力衰竭（合并/不合并糖尿病）治疗中有明确获益。
心肌梗死后心室重构，导致心力衰竭发生和发展，最终导致死亡。
心肌梗死患者应用SGLT2抑制剂的研究相对较少。
本文目的在于综述心肌梗死前后应用SGLT2抑制剂的研究进展。
关键词急性心肌梗死；钠-葡萄糖共转运体2抑制剂；心室重构；心力衰竭中图分类号：R542.2文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0824-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.014急性心肌梗死（acute myocardial infarction ，AMI ）是目前世界范围内危及生命的重大疾病之一。
其主要危险因素包括糖尿病［1］、高血压［2］、吸烟［3］、血脂异常及肥胖［4］等。
AMI 后出现急/慢性心室重构，AMI 后心室重构与心力衰竭（heart fail-ure ，HF ）发生以及疾病预后密切相关［5］。
因此对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，主要治疗目标为延缓动脉粥样硬化进展、预防AMI 发生、降低AMI 后心力衰竭发生率。
近年来，钠-葡萄糖共转运体2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂已在稳定的HF 和肾病合并2型糖尿病的患者中进行研究［6-15］。
这些研究主要观察的是病情稳定患者，伴和不伴冠状动脉粥样硬化性心脏病。
这些研究已证实SGLT2抑制剂可以降低HF 再住院率，减少肾脏疾病恶化，降低死亡率。
但以往的临床观察均着重观察了SGLT2抑制剂对于HF 患者的改善作用。
对于急性心肌梗死患者早期应用SGLT2抑制剂能否获益尚不明确，本文针对这一领域研究进行综述。
1AMI 后心室重构AMI 后心室重构，是指AMI 后心室持续发生的大小、形态、结构和功能的改变过程，可表现为左心室扩张、左室射血分数（left ventricular ejec-tion fraction ，LVEF ）降低和/或局部室壁活动异常，是决定AMI 后心脏事件发生率和远期预后的主要因素［16］。
最新：SGLT2 抑制剂抗恶性肿瘤研究进展
最新：SGLT2 抑制剂抗恶性肿瘤研究进展 摘要 越来越多的证据显示,糖尿病与肿瘤发生、发展密切关联,降糖药物与肿瘤的相关性, 尤其是降糖药物是否同时具备抗肿瘤作用逐渐成为内分泌和肿瘤研究的新热点。近来,一种新型口 服降糖药钠-葡萄糖转运体( SGLT2) 抑制剂被发现同时具备抑制肿瘤发生、发展的作用,该文对 SGLT2 抑制剂与肿瘤的相关性,尤其是 SGLT2 抑制剂抗肿瘤作用机制进行归纳综述,以期为降糖药 物 SGLT2 抑制剂的抗肿瘤相关机制研究提供线索。 关键词：钠-葡萄糖转运体 2 抑制剂;肿瘤;糖尿病
前言 流行病学研究显示,糖尿病患者肿瘤的发生风 险和死亡风险明显增加。糖尿病患者肝癌、胰腺癌 和子宫内膜癌的发生风险是非糖尿病患者的两倍以 上,结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的发生风险是非糖尿 病患者的 1. 2 ~ 1. 5 倍[1] 。故针对同时存在肿瘤和 糖尿病患者的干预研究显得越来越重要。随着二甲 双胍显示出其抗肿瘤作用,降糖药物是否同时具备 抗肿瘤作用成为肿瘤研究的热点。目前临床上用于 治疗糖尿病的药物主要包括双胍类、磺脲类、格列奈 类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素,以及一 些新型降糖药,如胰高血糖素样肽-1 受体激动剂、 二肽基肽酶 4 抑制剂、钠-葡萄糖转运体( sodiumglucose transporter,SGLT) 2 抑制剂。上述降糖药物 中,二甲双胍、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂、二肽 基肽酶 4 抑制剂和 SGLT2 抑制剂因可能存在一定 的抗肿瘤效果而备受关注。二甲双胍可通过 AMP 活化蛋白激酶(AMPK)依赖或非依赖性途径诱导肝 癌细胞凋亡或自噬,从而抑制肝癌的发生[2] 。 胰高 血糖素样肽-1 受体激动剂可通过环磷酸腺苷途径 抑制前列腺癌和胰腺癌细胞增殖,促进癌细胞凋亡[3] 。二肽基肽酶 4 抑制剂可提高肿瘤免疫,对癌 症有潜在的治疗作用[4] 。 SGLT2 是 目 前 发 现 的 除 SGLT1 外 另 一 种 SGLT。 在人类和哺乳动物中,SGLT2 定位在肾近端 小管刷状缘的 S1 和 S2 段,负责重吸收约 90%的从 肾小球过滤的葡萄糖,SGLT1 定位在 S3 段,负责重 吸收剩下的约 10%的葡萄糖。 SGLT2 抑制剂是一 种新型口服降糖药,可选择性作用于肾近端小管上 皮细胞的 SGLT2 受体,抑制肾脏对葡萄糖的重吸 收,增加尿糖排泄,降低血糖[5] 。 研究者们还发现 该抑制剂兼具减重、降压、调脂、降尿酸等多重代谢 获益[6] 。 此外,越来越多的研究发现,SGLT2 抑制 剂具有阻碍肿瘤发生、发展的作用,其在胰腺癌、前 列腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌和乳腺 癌等多种肿瘤中的抑制作用均有报道[7] 。 本综述 对目前 SGLT2 抑制剂与肿瘤关系的临床试验结果 及 SGLT2 抑制剂抗肿瘤作用机制进行归纳总结,以 期为 SGLT2 抑制剂抗肿瘤相关机制研究提供线索。
钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂对心血管保护作用的研究进展
520203962021402近年来，糖尿病在中老年人群中的发病率越来越高，据调查数据显示，全球患有糖尿病者（18~99岁）高达4.51亿，并且这一数据仍在不断增长，预计近30年后糖尿病患者将增至6.93亿[1]。
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生卒中和冠状动脉硬化等心脑血管疾病的风险提高了2～4倍[2]，因此临床上越来越关注糖尿病性心血管并发症的发生、发展。
近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucoseco-transporter-2inhibitors ，SGLT-2i ）作为一种新研发的降糖药，由于具有独立于胰岛素的降糖作用和显著的心脏保护效果而备受关注[3]。
EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示，恩格列净对心血管具有明显的保护作用，它可以明显降低心力衰竭住院率以及心血管事件死亡风险[4]；CDV-REAL 研究结果显示，SGLT-2i 能有效降低糖尿病患者39%心力衰竭住院的风险以及51%全因死亡率[5]。
本文检索近年来国内外相关文献，就有关SGLT-2i 的作用机制和对心血管保护作用的潜在机制作一综述。
1SGLT-2i 的作用机制肾脏是机体维持血糖平衡的主要器官之一，主要通过重吸收葡萄糖发挥作用。
在正常生理状态下，肾小管通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporters ，GLUTs ）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodiumglucose cotransporters ，SGLTs ）可以重吸收99%以上的葡萄糖，其中GLUTs 主要通过易化扩散的方式转运葡萄糖,SGLTs 则通过主动转运的方式转运葡萄糖。
在目前已知的12种SGLTs 中，分布在肾近端小管S1段的SGLT-2是介导葡萄糖在肾脏重吸收的主要蛋白之一[6]。
研究发现2型糖尿病（type 2diabetes ，T2DM ）患者的肾小管过度表达SGLT-2，使肾脏重吸收葡萄糖的能力增强，血糖显著升高。
钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病患者中用药安全性的研究进展
㊃综述㊃通信作者:陈珺,E m a i l :694500182@q q.c o m 钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病患者中用药安全性的研究进展陈 珺(重庆市九龙坡区中医院骨科,重庆400080) 摘 要:钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(S G L T 2i )是治疗2型糖尿病(T 2D M )的新型口服降糖药,其通过抑制肾脏对葡萄糖近端小管的重吸收,增加尿糖排泄以降低血糖㊂但该药在发挥稳定疗效的同时,可能带来一些特定的风险,如糖尿病酮症酸中毒㊁泌尿生殖系统感染㊁骨折㊁截肢㊁肿瘤,以及急性肾损伤等㊂本文根据最新的文献和临床研究对T 2D M 患者使用S G L T 2i 相关的安全性问题进行综述,旨在为临床用药提供参考㊂关键词:钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂;钠-葡萄糖转运体2;糖尿病,2型;安全性;药物相关性副作用和不良反应中图分类号:R 977.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)11-1042-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.11.016 2型糖尿病(t y pe 2d i a b e t e sm e l l i t u s ,T 2D M )是在胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e ,I R )的基础上,胰岛β细胞分泌相对不足,以慢性高血糖为主的代谢性疾病[1]㊂国际糖尿病联盟(i n t e r n a t i o n a ld i a b e t e sf e d e r a t i o n ,I D F )数据[2]显示,2030年,全球糖尿病总人数将增至6.43亿,预计到2045年中国糖尿病患者数量将达1.74亿人㊂理想的药物治疗有助于改善T 2D M 患者的预后㊂钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(s o d i u m -g l u -c o s e c o t r a n s p o r t e r 2i n h i b i t o r s ,S G L T 2i )是全新的口服降糖药,其通过抑制肾脏对葡萄糖近端小管重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄以降低高血糖;同时,可减少尿蛋白,降低血压㊁血尿酸水平,调节脂代谢并减轻体重[3]㊂目前,美国食品药品监督管理局(f o o da n d d r u g ad m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准治疗T 2D M 患者的S G L T 2i 包括卡格列净(c a n a g l i f l o z i n )㊁达格列净(d a p a g l i f l o z i n )㊁恩格列净(e m p a g l i f l o z i n )及艾格列净(e r t u g l i f l o z i n )㊂随着用药日渐广泛,越来越多的安全性问题也随之备受关注㊂1 糖尿病酮症酸中毒(d i a b e t i c k e t o a c i d o s i s ,D K A )近年,国内外指南均已将S G L T 2i 列为T 2D M的二㊁三线用药㊂然而,有报告指出[4],S G L T 2i 可能会提高D K A 的发病风险㊂2015㊁2016年,F D A 和欧洲药品管理局(E u r o p e a n m e d i c i n e s a g e n c y,E MA )[5]分别发布了S G L T 2i 可能导致D K A 的风险警告㊂S G L T 2i 可降低血清胰岛素水平,使升糖激素释放,脂肪加速分解后生成酮体,而肝外细胞对葡萄糖利用减少,酮体蓄积过多造成D K A [6]㊂F r a l i c k等[7]进行的随机对照双盲试验观察了9964例首次使用S G L T 2i 和二甲双胍治疗的T 2D M 患者,排除1年内接受过糖尿病药物治者后,观察D K A 的安全性㊂结果发现,S G L T 2i 组和二甲双胍D K A 为32例(4.25/1000人年)和23例(2.32/1000人年)㊂L i n 等[8]研究纳入2013-2020年10项随机对照试验(r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l ,R C T s )共71533例与S G L T 2i 相关的不良反应,平均随访0.75~3.5年,结果发现,D K A 的风险增高了2倍㊂进一步亚组分析结果仍一致㊂Q i u 等[9]大型M e t a 分析评估了T 2D M 患者使用4种S G L T 2i (卡格列净㊁达格列净㊁恩格列净及艾格列净)的8个安全性,结果发现,与安慰剂相比,4种S G L T 2i 均能增加D K A 风险(P <0.01)㊂另一项为期3年的多中心观察性上市后中期分析发现[10],通过电子病例报告表入组的7519例使用恩格列净的T 2D M 患者中,26例(0.34%)出现血酮升高,但均未发生D K A ㊂在使用S G L T 2i 治疗相关的D K A 中,部分患者血糖水平可能<13.9mm o l /L ,被称为血糖正常型D K A (e u g l y c e m i c d i a b e t i ck e t o a c i d o s i s ,e u -D K A )[11]㊂e u -D K A 往往不易被诊断,这可能依赖于S G L T 2i 本身具有降糖因素,加之渗透性利尿使机体脱水,导致肾脏对酮体清除功能受损,钠浓度升高和酮体进一步增加有关㊂一项药物警戒研究[12]分析了8种类型S G L T 2i (n =1680)相关的e u D K A 病例报告,结果发现,与其他降糖药相比,S G L T 2i 与e u D K A 有相关性,报告数量更多,发病年龄趋于年轻化,死亡率较D K A 更高㊂B l a u 等[13]从F A E R S 数据库中提取的192份与S G L T 2i 相关的D K A 报告中71%为e u -D K A ,其中,卡格列净导致的e u -D K A 最常见㊂恩格列净和达格㊃2401㊃‘临床荟萃“ 2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2023,V o l 38,N o .11列净也有类似的病例报道[14-15]㊂感染㊁手术㊁禁食时间长及胰岛素剂量突然减少等更易触发e u-D K A的发生[16]㊂上述多项研究提示,T2D M患者使用S G L T2i 时可能有D K A发生风险㊂因此,用药期间出现不明原因恶心㊁呕吐㊁腹痛及呼吸困难等症状,应及时评估是否出现D K A,警惕及注意与e u-D K A鉴别,探索诱因,对症治疗㊂S G L T2i的半衰期约12h,建议剧烈运动前48h应停用,大型手术前72h应停用,且注意观察停药后的药理后续效应㊂同时合理使用胰岛素,保持剂量稳定,避免大量饮酒或极低碳水化合物饮食㊂2泌尿系统感染和生殖道感染据报道[16],S G L T2i可使泌尿㊁生殖道感染风险增加2~4倍,但与之相关的尿路感染风险尚未完全明确㊂S G L T2i在促进尿糖排泄的同时也增加了泌尿生殖道区域的葡萄糖浓度,这为微生物繁殖提供了潜在的可能㊂L i n等[17]回顾性队列研究调查了12757例S G L T2i使用者泌尿生殖道感染发生率及其高危因素,结果发现,首次发生尿路感染438例(3.43%),复发尿路感染33例;生殖道感染5例(0.04%),未发生复发生殖道感染㊂可见,首次使用S G L T2i尿路感染风险更显著,复发率更高㊂Z h a n g 等[18]M e t a分析涉及10项研究共13233例T2D M患者,设对照组(n=4416)和艾格列净组(n=8807) [5m g组(n=4447)和15m g组(n=4360)],随访超过3个月,2种剂量的艾格列净生殖器霉菌感染风险均增加,尿路感染风险无变化㊂K a k u等[10]发现, 7519例使用恩格列净的T2D M患者生殖器感染(0.53%)和尿路感染(0.62%)发生率均很低,且女性尿路感染和生殖器感染的发生率高于男性㊂F r a l i c k等[7,16]分别将S G L T2i与二甲双胍或二肽基肽酶4(d i p e p t i d y l p e p t i d a s e-4,D P P-4)抑制剂使用者进行对比,结果显示,生殖道感染风险显著增加㊂A l k a b b a n i等[19]另一项队列研究对比了胰升血糖素样肽1激动剂(g l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1a g o n i s t s, G L P-1R A)㊁磺酰脲类机噻唑烷二酮类,结果显示, S G L T2i的尿路感染风险与使用其他降糖药类似㊂使用S G L T2i生殖道感染风险更为常见㊂用药期间保持外阴部清洁卫生,多饮水,保持小便通畅可降低泌尿生殖系统感染风险㊂既往有生殖道霉菌感染史或反复发生尿路感染者应慎重用药㊂福尼尔坏疽(f o u r n i e r s g a n g r e n e,F G)是一种严重且发展迅速的会阴部坏死性筋膜炎(n e c r o t i s i n g f a s c i t i s,N F),常表现为会阴和肛周区域疼痛㊁肿胀㊁红斑及脓性分泌物等[20]㊂H u等[21]一项药物警戒研究主要评估S G L T2i与F G的相关性,结果发现,使用恩格列净(n=232)F G风险最高,且男性(64.3%)高于女性(27.9%)㊂F a d i n i等[22]利用F A E R S数据(2004年1月至2018年9月)对纳入的47例F G进行不相称分析,结果显示,与其他降糖药比,SG L T2i相关的F G事件呈持续性增加㊂E l b e d d i n i等[23]报告了1例72岁男性T2D M患者,既往有前列腺癌放疗病史,在使用卡格列净后发生F G的病例㊂服用S G L T2i时,应考虑发生F G的可能,早期识别㊂可采用静脉输注抗菌药物,争取最佳清创时机(14h内),必要时切开引流和皮肤移植等协同治疗㊂3骨折与骨代谢风险S G L T2i是否会增加T2D M患者骨折发生风险,目前仍存争议㊂S G L T2i可能会改变电解质稳态,增加尿磷酸盐的再摄取,促进甲状旁腺激素释放,激活成纤维细胞生长因子-23,导致骨损害[24]㊂近期,一项基于真实世界的M e t a分析纳入了14项队列研究和4项病例对照研究[25],观察使用S G L T2i㊁D P P-4抑制剂和G L P-1R A与骨折的相关性,并对年龄㊁性别㊁骨折部位行分层分析,3类药物与骨折发生风险均无相关性㊂一项随机双盲对照研究评估了T2D M患者使用S G L T2i联合二甲双胍对骨折发生风险的影响[26-27],中位随访61周,与对照组(n=79)比较,S G L T2i联合二甲双胍(n=88)组骨折发生风险未增加㊂而一项新用户回顾性队列研究在T r u v e nH e a l t h M a r k e t S c a n(2009-2015)数据库采用高维倾向评分1:1匹配了使用S G L T2i者30549例,中位随访219d后发现745例发生骨折事件,起始治疗2周内骨折发生风险增加82%,以足部骨折最多见(32.7%),治疗2周后则无明显差异[28]㊂一项真实世界的药物警戒研究从美国F A E R S数据库中提取了317例疑似与使用S G L T2i骨折相关的报告发现[29],卡格列净报告的骨折事件最多㊂L o u 等[30]荟萃分析表明,与对照组相比,未发现达格列净和恩格列净增加骨折发生风险㊂随访52周,亚组分析S G L T2i组骨折发生率降低了29%,但使用超过1年后则无明显优势㊂S G L T2i导致的体重下降可能影响骨转换,过度的容量消耗和降压效应可能会间接发生跌倒和骨折㊂S G L T2i与骨折发生风险相关性的观点尚未统一,对于骨折高风险者,如高龄㊁骨质疏松㊁体重指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)异常㊁绝经后妇女等人群,应综合评估,谨慎用药㊂㊃3401㊃‘临床荟萃“2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2023,V o l38,N o.114截肢有研究显示[31],卡格列净有增加小腿以下部位截肢的风险㊂但F D A于2020年8月26日删除了卡格列净增加下肢截肢(l o w e r e x t r e m i t y a m p u t a t i o n s, L E A)风险的警告[32]㊂目前,S G L T2i与截肢风险是否相关,机制尚不明确,各研究结果也不一致㊂一项随机对照研究评估了T2D M患者使用S G L T2i的安全性[33],结果显示,与其他降糖药相比,截肢风险降低(P<0.01)㊂Q i u等[34]大型网络M e t a分析比较了T2D M患者使用S G L T2i与安慰剂或其他降糖药的截肢风险,结果显示,与其他降糖药相比,卡格列净与截肢发生显著相关,与安慰剂对比时风险相当㊂H e y w a r d等[35]未观察到达格列净或恩格列净能增加截肢风险㊂Z e r o v n i k等[36]进行了一项新用户主动对照的回顾性队列研究,与D P P-4抑制剂比较,新使用S G L T2i的患者截肢发生率更高,超过80%的截肢在脚踝以下,L E A发生风险随用药时长而增加,且高龄男性是L E A的高风险因素,这与以往研究结果不一致㊂M i z u t a n i等[37]纳入107296例使用S G L T2i 者,与二甲双胍组比较,截肢风险差异无统计学意义,而女性患者截肢发生风险显著增加㊂一项纳入2354266例患者的M e t a分析结果显示[38],使用S G L T2i㊁D P P-4抑制剂和G L P-1R A组比较,L E A 发生率差异均无统计学意义(合并H R=1.1, 95%C I:0.98~1.23)㊂既往研究认为,外周动脉疾病或心血管疾病患者更易发生L E A㊂最近,基于欧洲真实世界队列的最新数据也证实[39],患有外周动脉疾病者L E A发病率可增高5倍㊂尽管F D A删除了卡格列净相关的截肢风险警告,但在使用过程中仍需密切监测,谨防L E A事件发生㊂对截肢高风险者应提前告知可能出现的不良反应,谨慎使用诱导血浆容量收缩的药物㊂指导患者加强日常足部护理,选择宽松舒适鞋袜,正确处理足部伤口,定期进行足底风险筛查㊂若出现下肢皮肤溃疡㊁感染㊁坏疽等,应考虑停用S G L T2i并及时治疗㊂5急性肾损伤研究显示[40],S G L T2i可能因钠尿增加致密斑钠的输送,引起肾小动脉血管收缩和肾小球内压力降低,导致肾损伤㊂E M P A-R E G O U T C OM E[41]㊁C A N V A SP r o g r a m[31]及D E C L A R E–T I M I58均显示[42],S G L T2i组急性肾损伤(a c u t e k i d n e y i n j u r y,A K I)发生风险低于安慰剂组㊂对于S G L T2i 相关的A K I发生风险尚无定论㊂2019年,T h e L a n c e tD i a b e t e s&E n d o c r i n o l o g y随机对照荟萃分析评估S G L T2i对38723例T2D M患者主要肾脏结局的影响[43],发现A K I发生风险降低了25%㊂一项使用M e d i c a lD a t aV i s i o n(M D V)数据库的回顾性队列研究发现[44],2008年4月至2019年10月(n= 171622)接受S G L T2i治疗的T2D M患者A K I发生率为0.3%(n=476),合并慢性心力衰竭㊁脑卒中或使用利尿剂者A K I发生风险显著增加㊂A l k a b b a n i 等使用加拿大阿尔伯塔省(a l b e r t a,A B)医疗数据库和英国临床实践研究数据链(c l i n i c a l p r a c t i c e r e s e a r c hd a t a l i n k,C P R D)进行了一项回顾性队列研究[45],A B组(n=20564)和C P R D组(n=8901)在研究日期内使用S G L T2i或D P P-4抑制剂,以A K I 的安全性结局为主要研究终点,结果显示,与D P P-4抑制剂比较,S G L T2i未增加A K I发生风险㊂在> 66岁以上的老年T2D M患者中,也并未观察到A K I 发生风险增加㊂敏感性和亚组分析显示[46],对于既往有A K I病史者,A K I发生风险也未增加㊂基于真实世界的一项药物警戒研究利用F A E R S数据库提取2004年1月至2020年12月2483例使用S G L T2i 相关的A K I报告[47],比较S G L T2i与A K I的相关性,结果显示,卡格列净(n=1650,66.45%)与A K I 相关性最强㊂T2D M患者在S G L T2i用药初始阶段会因为 管-球反馈 机制导致血流动力学不稳定而出现轻度可逆性的肾小球滤过率(g l o m e r u a r f i l t r a t i o nr a t e, G F R)下降,通常>10%无需特殊处理,但短期内e G F R降幅较基线水平>30%,应注意调整用药剂量[48]㊂在使用有肾损伤风险药物时应尤其注意监测肾功能,如出现A K I相关症状和体征或e G F R<30 m l/(m i n㊃1.73m2)时应停用㊂根据e G F R水平及时调整用药,平衡疗效与风险㊂6肿瘤风险目前,关于S G L T2i与恶性肿瘤风险的研究数据有限㊂D i c e m b r i n i等[49]随机对照M e t a分析纳入27项研究评估S G L T2i对恶性肿瘤总发生率和对不同癌症类型的影响,对使用S G L T2i的T2D M患者随访超过1年,排除T1D M或非糖尿病及短期试验研究,结果显示,与对照组相比,未发现与S G L T2i相关的恶性肿瘤风险增加㊂一项基于多国多中心随机双盲对照试验分析了10~416周的77项R C T s,88973例患者被随机分为S G L T2i组(n=45162)和对照组(n=43811),结果显示,S G L T2i总体上与恶性肿瘤风险不相关;与对照组相比,艾格列净肿瘤风险增加;与安慰剂比较,恩格列净增加消化系统恶性肿瘤风险,且研究结果不受用药时长及随访时间的干㊃4401㊃‘临床荟萃“2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2023,V o l38,N o.11扰[50]㊂一项对匈牙利全国性研究的事后分析选取了2014年8月至2017年7月使用S G L T2i或D P P-4抑制剂的T2D M患者[51],倾向性评分匹配每组各18583例,S G L T2i组恶性肿瘤334例,D P P-4抑制剂组450例㊂S G L T2i组恶性肿瘤发生率更低,尤其在降低泌尿和血液系统肿瘤方面S G L T2i优势显著㊂G a r cía等[52]仅评估膀胱癌与S G L T2i的相关性,利用E u d r a V i g i l a n c e可疑药物不良反应数据库提取膀胱癌报告6602份,S G L T2i使用者155例,达格列净(n=89)报告最多,当与其他降糖药对比时,则未发现S G L T2i与膀胱癌的关联性㊂2012年11月至2020年5月9日,与S G L T2i相关的膀胱癌报告持续增加,因此认为,S G L T2i与膀胱癌发生风险可能存在一定相关性㊂而以往其他研究则显示[50,53-55],膀胱癌㊁肾癌㊁胰腺癌㊁结直肠癌及乳腺癌发生风险均未增加㊂恶性肿瘤的发病率低且潜伏期长,由于样本量小,可能存在一定的偶然性,因此,需长期针对S G L T2i与恶性肿瘤风险相关的前瞻性研究,以及对药物反应的持续监测㊂综上所述,虽然S G L T2抑制剂在治疗T2D M方面具有显著效果,但在使用中仍存在一些安全性问题,值得关注㊂其中,D K A㊁生殖道感染㊁尿路感染㊁F G及A K I等不良反应是关注的重点㊂然而,目前对于这些不良反应的研究不够深入,S G L T2抑制剂的安全性还需进一步研究㊂首先,S G L T2抑制剂在特定人群,如老年㊁妊娠和肾功能受损患者的反应与一般人群有所不同;其次,目前大部分研究均基于短期临床试验,对于长期使用效果和安全性尚缺乏足够的数据支持;最后,对于一些罕见但严重的不良反应,如F G,还需进一步深入研究㊂今后,需从多个角度对S G L T2抑制剂的安全性深入研究,以便为临床提供更多的指导㊂同时,也需强调其临床应用的重要性,提出在使用S G L T2抑制剂的同时应注意的安全性问题,以及如何监测和管理风险,以确保用药安全㊂参考文献:[1]中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中国糖尿病杂志,2022,30(1):2-51.[2] F o r o u h i N G,M i s r a 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n a r y t r a c t i n f e c t i o ni n p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a be t e s t r e a t e dw i t h S G L T2i n h i b i t o r s:Ar e t r o s p e c t i v e c o h o r ts t u d y[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2022,186:109816. [18] Z h a n g F,W a n g W,H o u X.E f f e c t i v e n e s s a n d s a f e t y o f㊃5401㊃‘临床荟萃“2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2023,V o l38,N o.11e r t u g l if l o z i n f o r t y p e2d i a b e t e s:A m e t a-a n a l y s i s o f d a t a f r o mr a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s[J].JD i a b e t e s I n v e s t i g,2022,13(3):478-488.[19] A l k a b b a n iW,Z o n g o A,M i n h a s-S a n d h uJ K,e ta l.S o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r-2i n h i b i t o r s a n du r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n s:A p r o p e n s i t y s c o r e-m a t c h e d p o p u l a t i o n-b a s e d c o h o r t s t u d y[J].C a nJD i a b e t e s,2022,46(3):392-403,e13.[20] H u a y l l a n iM T,C h e e m a A S,M c G u i r e M J,e ta l.P r a c t i c a lr e v i e wo f t h ec u r r e n tm a n a g e m e n to f f o u r n i e r's g a n g r e n e[J].P l a s tR e c o n s t r S u r g G l o bO p e n,2022,10(3):e4191. [21] H uY,B a iZ,T a n g Y,e ta l.F o u r n i e r g a n g r e n ea s s o c i a t e dw i t h s o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r-2i n h i b i t o r s:Ap h a r m a c o v i g i l a n c es t u d y w i t h d a t a f r o m t h e U.S.F D Aa d v e r s ee v e n tr e p o r t i n g s y s t e m[J].J D i ab e t e s R e s,2020,2020:3695101.[22] F a d i n i G P,S a r a n g d h a r M,D e P o n t i F,e t a l.P h a r m a c o v i g i l a n c e a s s e s s m e n t o f t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e nf o u r n i e r'sg a n g r e n ea n do th e rs e v e r e g e ni t a la d v e r s ee v e n t sw i t hS G L T-2i n h i b i t o r s[J].B M J O p e n D i a b e t e sR e sC a r e, 2019,7(1):e000725.[23] E l b e d d i n iA,G a l l i n g e r J,D a v e y M,e t a l.Ac a s eo f f o u r n i e r'sg a n g r e n e i na p a t i e n t t a k i n g c a n a g l i f l o z i nf o r t h e t r e a t m e n to ft y p e I I d i a b e t e sm e l l i t u s[J].A mJC a s eR e p,2020,24(21): e920115.[24] D o n g B,L v R,W a n g J,e ta l.T h ee x t r a g l y c e m i ce f f e c to fs g l t-2i s o nm i n e r a l a n d b o n em e t a b o l i s ma n d b o n e f r a c t u r e[J].F r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),2022,7(13):918350.[25] H i d a y a tK,D u X,S h iB M.R i s ko f f r a c t u r e w i t hd i p e p t i d y lp e p t i d a s e-4i n h i b i t o r s,g l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1r e c e p t o ra g o n i s t s,o r s o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r-2i n h ib i t o r s i nr e a l-w o r l d u s e:S y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s o f o b s e r v a t i o n a l s t u d i e s[J].O s t e o p o r o sI n t,2019,30(10): 1923-1940.[26] Q i a n B B,S o n g P C,N i e H X,e ta l.A s s o c i a t i o n b e t w e e nc o m b i n ed t re a t m e n tw i t hS G L T2i n h i b i t o r s a n dm e tf o r m i n f o rt y p e2d i a b e t e s m e l l i t u so nf r a c t u r er i s k:A m e t a-a n a l y s i so f r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s[J].O s t e o p o r o sI n t,2020,31(21):2313-2320.[27] H aK H,K i m D J,C h o iY J.S o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r sd on o t i n c r e a s et h er i s ko ff r a c t u r e si nr e a l-w o r l dc l i n i c a l p r a c t i c e i n k o r e a:An a t i o n a l o b s e r v a t i o n a l c o h o r t s t ud y[J].JD i a b e t e s I n v e s t i g,2022,13(6):986-996. [28] A d i m a d h y a m S,L e eT A,C a l i p G S,e t a l.S o d i u m-g l u c o s e c o-t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s a n d t h e r i s k o f f r a c t u r e s:A p r o p e n s i t y s c o r e-m a t c h e d c o h o r t s t u d y[J].P h a r m a c o e p i d e m i o l D r u g S a f, 2019,28(12):1629-1639.[29] Z h a o B,S h e n J,Z h a o J,e t a l.D o s o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s l e ad t o f r a c t u re r i s k ap h a r m a c o v i g i l a n c er e a l-w o r l ds t u d y[J].JD i a b e t e sI n v e s t i g, 2021,12(8):1400-1407.[30] L o uY,Y uY,D u a n J,e t a l.S o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r sa n df r a c t u r er i s ki n p a t i e n t s w i t ht y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s:A m e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s.[J].T h e rA d vC h r o n i cD i s,2020,26(11):2040622320961599.[31]中国老年2型糖尿病防治临床指南编写组.中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中国糖尿病杂志,2022,30(01):2-51.[32]刘少华,蒋王艳,郭洁茹,等.基于美国F A E R S数据库的卡格列净不良反应信号挖掘[J].中国医院药学杂志,2022,42(13):1365-1370.[33] L iC X,L i a n g S,G a o L,e ta l.C a r d i o v a s c u l a r o u t c o m e sa s s o c i a t e d w i t h S G L T-2i n h ib i t o r s v e r s u s o t h e r g l uc o s e-l o w e r i n g d r u g s i n p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s:Ar e a l-w o r l d s y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].P L o SO n e,2021,16(2):e0244689.[34] Q i u M,D i n g L L,Z h a n g M,e t a l.C o m p a r i s o no f t h er i s ko fS G L T2i s a n d N o n S G L T2i s i n l e a d i n g t o a m p u t a t i o n:An e t w o r km e t a-a n a l y s i s[J].JD i a b e t e sC o m p l i c a t i o n s,2021,35(2):107803.[35] H e y w a r d J,M a n s o u rO,O l s o nL,e t a l.A s s o c i a t i o nb e t w e e ns o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r2(S G L T2)i n h i b i t o r s a n d l o w e re x t r e m i t y a m p u t a t i o n:As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].P L o SO n e,2020,15(6):e0234065.[36] Z e r o v n i k S,K o s M,L o c a t e l l iI.R i s k o fl o w e r e x t r e m i t ya m p u t a t i o n s i n p a t i e n t s w i t ht y p e2d i ab e t e su s i n g s o d i u m-g l u c o s e c o-t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s[J].A c t aD i a b e t o l,2022,59(2):233-241.[37] M i z u t a n iG,H o r i iT,O i k a w a Y,e ta l.R e a l-w o r l dr i s ko fl o w e r-l i m b a m p u t a t i o n a s s o c i a t e d w i t h s o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s v e r s u s m e t f o r m i n:A p r o p e n s i t ys c o r e-m a t c h e dm o d e l a n a l y s i s i n J a p a n[J].JD i a b e t e s I n v e s t i g, 2022,13(12):2000-2009.[38] D uY,B a i L,F a nB,e t a l.E f f e c t o f S G L T2i n h i b i t o r s v e r s u sD P P4i n h i b i t o r s o r G L P-1a g o n i s t s o n d i a b e t i cf o o t-r e l a t e de x t r e m i t y a m p u t a t i o n i n p a t i e n t sw i t hT2D M:A m e t a-a n a l y s i s[J].P r i m C a r eD i a b e t e s,2022,16(1):156-161. [39] R o d i o n o vR N,P e t e r sF,M a r s c h a l lU,e t a l.P e t e r s f r e d e r i k,m a r s c h a l l u r s u l ae t a l.i n i t i a t i o no fS G L T2i n h i b i t o r s a n d t h e r i s ko f l o w e r e x t r e m i t y m i n o r a n dm a j o r a m p u t a t i o n i n p a t i e n t sw i t h t y p e2d i a b e t e sa n d p e r i p h e r a l a r t e r i a l d i s e a s e:A h e a l t hc l a i m sd a t a a n a l y s i s[J].E u r JV a s cE n d o v a s c S u r g,2021,62(6):981-990.[40] C o p u rS,Y i l d i z A,B a s i l e C,e ta l.I st h e r e a n y r o b u s te v i d e n c es h o w i n g t h a t S G L T2i n h i b i t o r u s e p r e d i s p o s e st oa c u t ek i d n e y i n j u r y?[J].JN e p h r o l,2023,36(1):31-43.[41] Z i n m a n B,W a n n e r C,L a c h i n J M,e t a l.E m p a g l i f l o z i n,c a rd i o v a s c u l a r o u t c o me s,a n dm o r t a l i t y i n t y p e2d i a b e t e s[J].NE n g l JM e d,2015,373(2):2117-2728.[42] W i v i o t t S D,R a zI,B o n a c a M P,e ta l.D a p a g l i f l o z i n a n dC a r d i o v a s c u l a r o u t c o m e s i n t y p e2d i a b e t e s[J].NE n g l JM e d,2019,380(4):347-357.[43] N e u e nB L,Y o u n g T,H e e r s p i n kH J L,e t a l.S G L T2i n h i b i t o r sf o r t h e p r e v e n t i o no fk i d n e y f a i l u r ei n p a t i e n t s w i t ht y p e2d i a be t e s:A s y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].L a n c e tD i a b e t e sE n d o c r i n o l,2019,7(11):845-854.[44] H o r i i T,O i k a w aY,K u n i s a d aN,e t a l.A c u t e k i d n e y i n j u r y i n㊃6401㊃‘临床荟萃“2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2023,V o l38,N o.11J a p a n e s et y p e2d i a b e t e s p a t i e n t s r e c e i v i n g s o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s:A n a t i o n w id ec o h o r ts t u d y[J].JD i a b e t e s I n v e s t i g,2022,13(1):42-46.[45] A l k a b b a n i W,Z o n g o A,M i n h a s-S a n d h u J K,e ta l.R e n a le f f e c t i v e n e s s a n ds a f e t y o f t h e s o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r-2i n h i b i t o r s:A p o p u l a t i o n-b a s e dc o h o r ts t u d y[J].B M J O p e nD i a b e t e sR e sC a r e,2021,9(2):e002496[46] Z h u oM,P a i kJ M,W e x l e rD J,e ta l.S G L T2i n h i b i t o r sa n dt h e r i s k o fa c u t ek i d n e y i n j u r y i n o l d e ra d u l t s w i t ht y p e2d i a be t e s[J].A mJK i d n e y D i s,2022,79(6):858-867,e1.[47] C h e nG,L iX,C u iQ,e ta l.A c u t ek i d n e y i n j u r y f o l l o w i n gS G L T2i n h i b i t o r s a m o n g d i a b e t i c p a t i e n t s:Ap h a r m a c o v i g i l a n c es t u d y[J].I n t U r o l N e p h r o l,2022,54(11):2949-2957.[48] C h a nY H,C h e nS W,C h a o T F,e ta l.I m p a c to f t h e i n i t i a ld e c l i n e i ne s t i m a t e d g l o m e r u l a rf i l t r a t i o nr a t eo nt h er i s ko fn e w-o n s e ta t r i a lf i b r i l l a t i o n a n d a d v e r s e c a r d i o v a s c u l a r a n d r e n a le v e n t si n p a t i e n t s w i t h t y p e2d i a b e t e st r e a t e d w i t h s o d i u m-g l u c o s ec o-t r a n s p o r t e r-2i n h i b i t o r s[J].D i a b e t e s O b e sM e t a b,2021,23(9):2077-2089.[49] D i c e m b r i n i I,N r e uB,M a n n u c c i E,e t a l.S o d i u m-g l u c o s e c o-t r a n s p o r t e r-2(S G L T-2)i n h i b i t o r s a n d c a n c e r:A m e t a-a n a l y s i so fr a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s[J].D i ab e t e s O b e sM e t a b,2019,21(8):1871-1877.[50]S h iN,S h iY,X u J,e t a l.S G L T-2i a n d r i s ko fm a l i g n a n c y i nt y p e2d i a b e t e s:A m e t a-a n a l y s i s o fr a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s[J].F r o n tP u b l i cH e a l t h,2021,7(9):668368. [51] R o k s z i n G,K i s s Z,SütöG,e t a l.S o d i u m-g l u c o s e c o-t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r sm a y c h a n g e t h e d e v e l o p m e n t o f u r i n a r y t r a c t a n d h e m a t o l o g i c a l m a l i g n a n c i e s a s c o m p a r e d w i t hd i pe p t i d y l p e p t i d a s e-4i n h i b i t o r s:D a t a of t h e p o s t-h o c a n a l y s i so fa n a t i o n w i d e s t u d y[J].F r o n t O n c o l,2021,28(11): 725465.[52] G a r cíaM,A r t e c h e-M a r t i n e zU,L e r t x u n d iU,e ta l.S G L T2i n h i b i t o r s a n db l a d d e r c a n c e r:A n a l y s i s o f c a s e s r e p o r t e d i n t h ee u r o p e a n p h a r m a c o v i g i l a n c ed a t a b a s e[J].JC l i nP h a r m a c o l,2021,61(2):187-192.[53] U e d a P,S v a n s t röm H,H v i i d A,e t a l.S o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r s a nd r i s ko f b l a d de r a n d r e n a l c a n c e r:S c a n d i n a v i a nc o h o r t s t u d y[J].D i a b e t e sC a r e,2022,45(5): e93-e96.[54] T a n g H,Y a n g K,L iX,e ta l.P a n c r e a t i cs a f e t y o fs o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r2i n h i b i t o r si n p a t i e n t s w i t h t y p e2d i a be t e sm e l l i t u s:As y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i s[J].P h a r m a c o e p i d e m i o lD r u g S a f,2020,29(2):161-172.[55] C h a n R N C,C h a n R N F,C h o u O H I,e ta l.L o w e rr i s k so fi n c i d e n t c o l o r e c t a l c a n c e r i nS G L T2i u s e r s c o m p a r e d t oD P P4iu s e r s:A p r o p e n s i t y s c o r e-m a t c h e ds t u d y w i t hc o m p e t i n g r i s ka n a l y s i s[J].E u r J I n t e r n M e d,2023,110:125-127.收稿日期:2023-06-20编辑:张婷婷㊃7401㊃‘临床荟萃“2023年11月20日第38卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2023,V o l38,N o.11。
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SGLT2i影响促红素的机制
对骨代谢的作用
✓SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠 共转运蛋白重吸收增多，尿钙排泄增加
✓较高的血清磷酸盐浓度刺激调节体内磷酸盐稳态和维生素D代谢的FGF23 ✓为保持磷酸盐平衡，升高的血清FGF23抑制1,25-二羟基维生素D的产生 ✓1,25-二羟基维生素D浓度的降低会减少胃肠道的钙吸收，从而损害骨骼矿化 ✓由于尿钙排泄增多导致钙浓度降低导致继发性甲状旁腺功能亢进的发展，刺
✓ SGLT2is可通过阻止心血管疾病和慢性肾脏病来降低糖尿病的靶器官损伤和死亡率 ✓SGLT2is在非糖尿病患者中的作用是当前医学界最热门的话题之一
✓ 最近的临床试验DAPA-HF试验显示，dapagliflozin可阻止非糖尿病患者的心力 衰竭进展并降低心血管死亡率
✓ 肾脏疾病(DAPA-CKD)的类似研究由于“dapagliflozin在CKD患者中具有压倒 性的疗效”而被提前终止
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i和管球反馈机制
✓ ②尿液中葡萄糖和钠 排泄↑
✓ ③由于失去体内盐， 细胞外液体积收缩
✓ ④致密斑部感受的 Na +浓度增加↑ ，激 活NKCC2
✓ ⑤腺苷介导的信号 级联反应引起导致入 球小动脉收缩
✓ ⑥球外系膜细胞分泌 肾素被抑制
SGLT2i和管球反馈
✓这种现象在SGLT2i的临床试验 中可以看到，在治疗的最初几 周中GFR急剧下降，随后趋于 稳定。单剂量SGLT2i显示肾小 管肾小球反馈的急性改变，表 现为GFR的急剧下降。试验数 据表明，这种效果在停药30天 后是完全可逆的。
SGLT2i和袢利尿药的不同
✓前者↑ vs 后者↓管 球反馈
SGLT2i在肾脏疾病的应用
✓由于其对肾小管的独特作用，SGLT2i在中度或重度慢性肾脏疾病患者中功 效降低。因此，推荐将SGLT2i用于肾小球滤过率(eGFR)>60的患者，但 canagliflozin和empagliflozin可以以较低的剂量用于eGFR在45-75之间的患者。
基于肾功能风险分层的SGLT2i使用推荐
膜微血管的损伤 ➢视网膜细胞中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 激活，高血压不受控制和血脂
异常，恶化细胞毒性反应 ✓血管生成，血管通透性，血管闭塞和神经变性的增加呈现出相关病理变化
糖尿病视网膜病变发生的病理机制
对视网膜病变的影响
✓在EMPA-REG OUTCOME临床试验中对于视网膜病变的结局分析发现 ➢视网膜病病变结局是指需要进行视网膜光凝治疗，玻璃体出血，糖尿病相关
预防建议
➢在临床应用时，为减少副作用的产生，建议： ✓预防尿路感染 ✓预防性局部抗真菌治疗 ✓减少利尿剂的使用 ✓监控PTH/VitD
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i的 起始治疗
糖尿病肾病患者 SGLT2i治疗处方
转运蛋白接近饱和状态，从而导致多余的过滤葡萄糖从尿中排泄 ✓ 与健康个体相比，2型糖尿病患者在肾脏中表达的SGLT2数量增多，从而使葡萄糖的重吸收
率提高了约20％ ✓ SGLT2i作为抗糖尿病药物，通过抑制葡萄糖在肾脏内重吸收而起到降糖作用
SGLT1与SGLT2
SGLT2i的作用机制
不同的SGLT2i对SGLT1/2选择性差异
的失明或玻璃体内药物治疗 ➢Empagliflozin组在76位患者中发生率为1.6% ➢安慰剂组在48位患者中发生率为2.1% ➢虽有下降趋势，但两组之间无统计学差异 ➢且与HbA1C下降无关 因此对于视网膜病变的影响尚不清楚
对房颤/房扑的影响
✓在DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events– Thrombolysis in Myocardial Infarction 58)试验中发现
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i的降糖外作用
SGLT2i的降糖外作用
对电解质的作用
✓SGLT2表达于小管的上皮细胞，必然会影响各种电解质的排出和重吸收。
钠
✓ 正常情况下，60-80%的钠在近端肾小管被重吸收 ✓ 右图显示抑制近端小管SGLT2后
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2) 抑制剂
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
背景
✓近期大量的临床试验均证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)对心血管和肾脏 的保护作用，特别是在患者已经使用ARB/ACEI的基础上仍具有保护作用
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i相关临床研究
✓目前开展了5项SGLT2i相关的临床研究。 ✓下表为各项临床试验发布的时间和使用的药物
终点总结
其主要终点事 件是预防心血 管疾病，肾脏 疾病进展或心 力衰竭事件， 基本都是阳性 结果
镁
✓临床试验提示SGLT2抑制后引起血镁轻度增加 ✓下表显示不同SGLT2i对血镁的影响的Meta分析
DM患者血镁的变化机制
✓胰岛素调节远曲小管中 TRPM6镁通道的表达
✓胰岛素抵抗导致TRMP6活性 下降，肾脏镁丢失增多，导 致低镁血症
SGLT2i引起血镁升高的机制
磷
✓ 临床试验提示SGLT2抑制后引起血磷轻度增加
PGP9.5阳性小神经丢失
图示非糖尿病和糖尿病大鼠背部表皮内神经纤维密度和蛋白质基因产物(PGP)9.5阳性小神经纤维表 达变化。糖尿病(DM)组的PGP-9.5免疫阳性性小神经纤维明显减少。Empagliflozin治疗减少了神经 纤维的损失
糖尿病视网膜病变发生的病理机制
✓细胞内高血糖导致 ➢糖基化终末产物(AGEs)形成增加 ➢己糖胺途径上调 ➢多元醇途径上调 ➢蛋白激酶C(PKC)的活化增加 ✓由于以上多个毒性途径 ➢活性氧增加，从而增加了氧化应激，触发了炎症蛋白和生长因子的表达，引起视网
激PTH的分泌，抑制1,25-二羟基维生素D的产生 ✓SGLT2i可通过减肥间接增加骨骼更新 ✓血糖水平降低也会改善糖尿病患者的骨代谢 对骨骼的最终影响还没有定论
动物和人类试验 关于SGLT2i对 骨代谢的总结
SGLT2i对骨骼代谢的潜在机制
对神经病变的作用
✓改善糖尿病周围神经病变 ✓显著降低超敏反应 ✓Empagliflozin治疗显著改善
Empagliflozin反应更显著
钾
✓临床试验提示SGLT2抑制(Pillcanagliflozin)后引起血钾轻度增加 ✓右图示对于不同肾功能患者， pillcanagliflozin对血钾的影响
SGLT2i引起血钾升高的机制
血钾监测
✓虽然血钾的改变很轻微，但对于CKD患者需要严密检测血钾的变化，特别是 服用增高血钾药物的患者(如保钾利尿剂和RAAS抑制剂)
✓前者↓vs 后者↑交 感神经活动
✓前者↓vs 后者 ↑RAAS（肾素-血 管紧张素-醛固酮 系统）
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
对促红素的作用
✓与安慰剂相比，SGLT2i治疗与血细胞比容的适度增加(2％–4％)相关 ✓而且对于4种SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin)，
✓SGLT2is已成为近30年来，继血管紧张素系统抑制剂之后，治疗慢性肾病的又一神 器
SGLT2和SGLT2i
✓ SGLT（包括SGLT1和SGLT2）位于近曲小管细胞的管腔侧，负责葡萄糖的重吸收 ✓ SGLT2是一种高容量，低亲和力的转运蛋白，主要存在于近曲小管的S1片段中(负责90％的
葡萄糖重吸收) ✓ SGLT1是一种低容量，高亲和力的转运蛋白，位于S2/S3片段中并吸收剩余的10％的葡萄糖 ✓ 正常情况下，每天在肾小球自由过滤的约180g葡萄糖几乎全部被SGLT完全吸收 ✓ 葡萄糖的最大吸收速率约为375mg/min。当血浆葡萄糖超过200-250mg/100ml的极限时，共
EuDKA发生机制
EuDKA易发因素
✓大多数患者使用SGLT2i后并不会发生EuDKA ✓饥饿或低碳水化合物饮食，尿道感染，脱水，严重急性疾病，剧烈运动或过
量饮酒，胰岛素减少或终止使用时，易发生EuDKA ✓ 然而，对于大多数病例，仍无法确定触发因素
EuDKA诊断
✓ EuDKA患者可能由于没有明显的高血糖症而没有典型的DKA临床症状和体 征，易错过诊断
100mg和300mg的canagliflozin，每1000名患者/年的发生率分别为0.52和0.76
EuDKA与I型和II型DM引起的DKA比较
EuDKA发生机制
✓SGLT2is通过抑制近端小管中的葡萄糖重吸收导致尿葡萄糖排泄，适度降低 血糖水平，且酮体重吸收增加
✓血糖降低反过来会减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，并刺激胰岛α细胞的胰高血 糖素分泌
渗透性肾病和急性肾损伤
✓AJKD曾报道过一例与SGLT2i相关 的渗透性肾病和急性肾损伤
患者的病理改变
(A)低倍和(B)高倍镜示渗透性 肾小管病的近端小管(PAS染色) (C) oil red O染色显示近端小管 中存在阳性脂质沉积 (D) 电镜 显示近端肾小管内有明显的液 泡，与脂滴相关 (E) 免疫荧光 显示近端小管醛糖还原酶阳性 (F)免疫荧光示果糖激酶阳性