调血脂药物
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素诱发了辛伐他汀的这种不良反应呢？
第七节 调血脂药
1．你认为医生用药是否正确？为什么？
医生用药正确
辛伐他汀为HMG-COA还原酶抑制剂，口服
后对肝脏有高度的选择性，在肝脏发挥作用，
抑制内源性胆固醇的合成，副作用轻微而短暂
临床用于治疗原发性、家族性及混合性高胆 固醇血症和冠心病。
第七节 调血脂药
2．什么因素诱发了不良反应呢？
浆甘油三酯。用于高血脂的治疗。
烟酸抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯
不能分解释放出游离脂肪酸。
副作用：面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适
(羧基的刺激作用)等。
第七节 调血脂药
烟酸及前体药物
第七节 调血脂药
5-氟烟酸降脂活性增强 阿昔莫司为氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加
HDL，降胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸 相同，未见烟酸的副作用。
O
P OH
O
P OH
OH
3 st eps
H 3C
O CH 3 CH 3 CH3
2 st eps
鲨烯
异戊烯基焦磷酸酯
焦磷酸法呢酯
2 st eps
HO
20 st eps
H
H H
羊毛甾醇
HO
胆固醇
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
1、羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂
日本－1976年桔青霉菌的培养提取物中，首次分离得
(如膝、髋关节置换术和腹部手术)后深 层静脉血栓的预防。
第八节 抗血栓药
抗血栓药物分类
1、
抗血小板类药物 溶栓药 抗凝血药物
治疗血 栓药物
2、
3、
第八节 抗血栓药
抗血小板类药物
第一代阿司匹林：抑制血小板 的释放反应，抑制血小板的聚集 第二代噻氯匹定
第八节 抗血栓药
抗血小板类药物
第三代血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
柚子
含有一种可使细胞色素P-450亚酶(CYP3A4)失活的化
学物质。
服用他汀类药物的患者同食柚子就会造成药物的血药
浓度升高，生物利用度增加，毒副作用发生率增加。
高脂血症病人
1杯柚子汁 1片洛伐他汀
12~15片洛伐他汀
第七节 调血脂药
洛伐他汀 Lovastatin
(2S)-2-甲基丁酸(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-1, 2, 3, 7, 8, 8a-六氢-3, 7-二甲基-8-[2-[(2R, 4R)-四氢4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯
第八节 抗血栓药 Antithrombotic drugs
第八节 抗血栓药
血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与 闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引
发机能障碍的各种疾病
第八节 抗血栓药
中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260
万以上，存活的患者75%致残，其中40%以
上重残
临床上常见的血栓病主要有急性冠脉综合
第七节 调血脂药
某女性患者，患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服
用辛伐他汀已2年有余。近10天出现下肢肌无力和 肌痛，经医院检查诊断为横纹肌溶解症。进一步 询问病史发现，该患者在入院前2周每天都食用1 个柚子。
问题：
1．你认为医生用药是否正确？为什么？
2．该患者服药已2年余，一直很稳定，是什么因
第七节 调血脂药
吉非贝齐—非卤代的苯氧戊酸衍生物
5-(2, 5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸
第七节 调血脂药
吉非贝齐 Gemfibrozil
显著降低甘油三酯和总胆固醇。 主要降低VLDL，而对LDL则较 少影响，但可提高HDL。 临床主要用于原发性和继发性高 血脂，糖尿病引起的血脂过高等
第七节 调血脂药
环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副
作用极小。
氯贝丁酯
第七节 调血脂药
对氯贝丁酯的结构修饰
• 双贝特：氯贝丁酸的丙二醇酯
• 作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。
• 普拉贝脲(Plafibride)是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物， 降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲 还具有抑制血小板聚集作用，为前体药物。
征(ACS)、急性缺血性脑血管病、深静脉血
栓(DVT)、动脉粥样硬化(ATS)等
第八节 抗血栓药
血栓形成的原因
血管受损 血流淤滞
血液及血浆粘稠度增高
血小板改变
血液改变
凝血因子异常 纤溶活性减低
第八节 抗血栓药
抗血栓药主要用于血栓栓塞性疾病的预 防与治疗，且以预防为主。
目前增长较快的适应症是整形外科手术
洛伐他汀说明书
【药物相互作用】 1.本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间 延长，使出血的危险性增加。 2.本品与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素、 克拉霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、 吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急 性肾功能衰竭发生的危险。 3.考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用 度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。
通常所说的高脂血症含义为：
血浆胆固醇 > 230 mg/100ml (5.7 mM)
甘油三酯 > 140 mg/100ml (1.7 mM)
后果：脂质在血管内皮沉积所引
起的动脉粥样硬化。
第七节 调Biblioteka Baidu脂药
动脉粥样硬化
血脂过高，脂质沉于主、冠、脑、肾动脉的
细胞或内膜下，导致动脉弹性下降，动脉管
第七节 调血脂药
拜斯亭事件解读
诱因：合并使用吉非贝齐。
死因：严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞 肾
小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。
解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症
死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类
药物高10～50倍，体内药物浓度越高，发生横
纹肌溶解的几率越高。
第七节 调血脂药
第七节 调血脂药
血
脂
内源性：由肝、脂肪细胞以及其它组
织合成后释放入血液。
供应人体热能的主要来源，构成细胞的基础原料，
还参与体内的激素等重要生命物质的合成，是人 体必需的营养成份之一 。
第七节 调血脂药
血
脂
外源性：从食物中摄取的脂类经消
化吸收进入血液。
第七节 调血脂药
脂蛋白
包括：乳糜微粒(体积最大)、极低密度
O OH
第七节 调血脂药
烟酸及其衍生物
烟酸：吡啶-3-甲酸 也称为维生素B3、维生素PP
它是人体必需的13种维生素之一
内转化为烟酰胺：辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参
与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧 分解的过程。
缺乏时可以起糙皮病。
第七节 调血脂药
烟酸的降血脂作用
1955年发现高剂量烟酸可以降低胆固醇和血
在2位引 入甲基可 增加活性 六氢萘环可被苯环、 喹啉、吲哚、茚环， 若以环己烷基取代 则活性降低
可用-OH取代， 为β-OH时可增 加亲水性，对某 些细胞显专属性
第七节 调血脂药
影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
第七节 调血脂药
苯氧乙酸类药物
氯贝丁酯 Clofibrate
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
到美伐他汀
临床前研究中，致狗的肠形态学发生改变，因此未在
临床上使用。
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
Merck公司后来从红曲霉菌、土曲霉菌培养
液发现了Lovastatin，1987年在美国上市，第 一个上市的他汀类药物。
辛伐他汀：活性强一倍
第七节 调血脂药
作用机制
HO O H 3C CH 3 R O H O H CH 3 O
第七节 调血脂药
氯贝丁酯 Clofibrate
前药，水解为氯贝酸起作用。 副作用：长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率 已超过使用clofibrate后改善冠心病的死亡率；目前已 少用。
第七节 调血脂药
对氯贝丁酯的结构修饰
氯原子：为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。
以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的 降脂活性。
替罗非班
第八节 抗血栓药
氯吡格雷 clopidogrel
(S)-α-(2-氯苯基)-6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]
脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋 白(体积最小)。
人体高脂血症主要是VLDL和LDL增多，
而血浆中的HDL则有利于预防动脉粥 样硬化
第七节 调血脂药
高密度脂蛋白HDL
将胆固醇、低密度脂蛋白等从周围组织转
运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，
可以减少脂质在血管壁的沉积。
第七节 调血脂药
高脂血症与其后果
第七节 调血脂药
洛伐他汀临床应用
竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速 酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇 的合成减少 降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂 蛋白水平 用于治疗高胆固醇血症和 混合型高脂血症
第七节 调血脂药
洛伐他汀稳定性
二酮吡喃衍生物
羟基酸
第七节 调血脂药
洛伐他汀的代谢
第七节 调血脂药
H 3C
CO2 H OH H S- CoA
HO
HMG CoA Reduct ase
H 3C
CO 2 H OH
Meval oni c aci d
HMG CoA
中间状态
第七节 调血脂药
天然的HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀
辛伐他汀
普伐他汀
第七节 调血脂药
人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂
氟伐他汀
拜斯亭事件解读
事件的罪魁祸首 —药物相互作用：
代谢酶(CYP2C8)：吉非贝齐为CYP2C8抑制剂，
而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使 用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；
有机阴离子转运肽(OATP2)：吉非贝齐抑制了有
机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他 汀的摄取，减少首过效应，使药物浓度升高。
HMG CoA 还原酶抑制剂的构效关系
C2与环系之间以 乙基活性最强， 乙烯基也有活性； 如改变距离会使 活性减弱或消失
3, 5-二羟基的 绝对构型必须 与洛伐他汀的 构型一致(R,R)
3, 5-二羟基 羧酸是产生 酶抑制活性 的必需结构
第七节 调血脂药
HMG CoA 还原酶抑制剂的构效关系
酯侧链的立体化 学对活性影响不 大，若酯转换为 醚则活性降低
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
第七节 调血脂药
胆固醇合成
O H 3C SCoA
乙酰辅酶A
O
2 st eps
O HO
CH 3 O OH
羟甲戊二酰辅酶A还原酶 O
SCoA HO O O O OH P P OH OH
CH 3 OH OH
羟甲戊二酰辅酶A
O
3 st eps
甲羟戊酸
H 3C CH 2
3,5- 二羟基羧酸
O
HO
3 21 4 5
体内
水解
R=H,美伐他汀 R=CH3,洛伐他丁
H3 C CH 3 R
8' H 1' CH 3 2' 7' 3' 6' 5' 4'
O
7
6
CO 2H OH H
非活性的前药
活性形式
HO H 3C CO 2 H O S- CoA
HO
HMG CoA Reduct ase
第七节 调血脂药 Lipid regulators
第七节 调血脂药
第七节 调血脂药
血
中性
脂
O
甘油三酯
O R2
CH2O C R1 O CH2O C R3
C O CH
参与能量代谢
脂肪
血 脂
胆固醇
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
参与合成细 胞浆膜、类 固醇、胆汁 酸
类脂
磷脂、糖脂、固 醇、类固醇
阿托伐他汀
西立伐他汀钠
第七节 调血脂药
合成抑制剂的构效关系
W、X、Y可以为碳或氮，n为0或1 4-氟苯基与中心芳环不能共平面 R为芳烃时较烷烃亲脂性增强、活性增强
第七节 调血脂药
拜斯亭事件解读
“拜斯亭”1997年4月14日在英国注册上市
2001年进入我国的新处方药 40例患者死于副作用 拜尔公司2001年8月在全球范围内停止销售西立 伐他汀的所有制剂
第七节 调血脂药
事件引发的思考—药物相互作用
药物相互作用(Drug Interaction)是指两种或两种以上
的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同
(增效)、相加(增加)、拮抗(减效)作用。
联合用药数 (种) 2-5 不良反应发生率 (%) 4 8 25 40
6-10
11-15 16-20
第七节 调血脂药
吉非贝齐的代谢
第七节 调血脂药
吉非贝齐的合成
第七节 调血脂药
苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系
芳基部分保证了亲 脂性；增加苯基数 目，增强活性 以硫取 代可提 高降血 脂作用 3个及以上碳 原子为最佳
H 3C
[Aromatic ring]-O-[Spacer group]
H 3C
对位有取代 可防止和减 缓苯环发生 羟基化代谢 异丁酸结构是苯 氧乙酸酯药物具 有活性的必要条 件(游离或成酯)
腔变窄以及所支配的器官缺血等病变。
应用血脂调节药，可减少血脂的含量，缓解动
脉粥样硬化病症状
第七节 调血脂药
血脂调节药物的分类
按照作用效果分类
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂 胆汁酸结合树脂 苯氧乙酸类和烟酸类
降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物
第七节 调血脂药
1．你认为医生用药是否正确？为什么？
医生用药正确
辛伐他汀为HMG-COA还原酶抑制剂，口服
后对肝脏有高度的选择性，在肝脏发挥作用，
抑制内源性胆固醇的合成，副作用轻微而短暂
临床用于治疗原发性、家族性及混合性高胆 固醇血症和冠心病。
第七节 调血脂药
2．什么因素诱发了不良反应呢？
浆甘油三酯。用于高血脂的治疗。
烟酸抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯
不能分解释放出游离脂肪酸。
副作用：面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适
(羧基的刺激作用)等。
第七节 调血脂药
烟酸及前体药物
第七节 调血脂药
5-氟烟酸降脂活性增强 阿昔莫司为氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加
HDL，降胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸 相同，未见烟酸的副作用。
O
P OH
O
P OH
OH
3 st eps
H 3C
O CH 3 CH 3 CH3
2 st eps
鲨烯
异戊烯基焦磷酸酯
焦磷酸法呢酯
2 st eps
HO
20 st eps
H
H H
羊毛甾醇
HO
胆固醇
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
1、羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂
日本－1976年桔青霉菌的培养提取物中，首次分离得
(如膝、髋关节置换术和腹部手术)后深 层静脉血栓的预防。
第八节 抗血栓药
抗血栓药物分类
1、
抗血小板类药物 溶栓药 抗凝血药物
治疗血 栓药物
2、
3、
第八节 抗血栓药
抗血小板类药物
第一代阿司匹林：抑制血小板 的释放反应，抑制血小板的聚集 第二代噻氯匹定
第八节 抗血栓药
抗血小板类药物
第三代血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
柚子
含有一种可使细胞色素P-450亚酶(CYP3A4)失活的化
学物质。
服用他汀类药物的患者同食柚子就会造成药物的血药
浓度升高，生物利用度增加，毒副作用发生率增加。
高脂血症病人
1杯柚子汁 1片洛伐他汀
12~15片洛伐他汀
第七节 调血脂药
洛伐他汀 Lovastatin
(2S)-2-甲基丁酸(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-1, 2, 3, 7, 8, 8a-六氢-3, 7-二甲基-8-[2-[(2R, 4R)-四氢4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯
第八节 抗血栓药 Antithrombotic drugs
第八节 抗血栓药
血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与 闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引
发机能障碍的各种疾病
第八节 抗血栓药
中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260
万以上，存活的患者75%致残，其中40%以
上重残
临床上常见的血栓病主要有急性冠脉综合
第七节 调血脂药
某女性患者，患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服
用辛伐他汀已2年有余。近10天出现下肢肌无力和 肌痛，经医院检查诊断为横纹肌溶解症。进一步 询问病史发现，该患者在入院前2周每天都食用1 个柚子。
问题：
1．你认为医生用药是否正确？为什么？
2．该患者服药已2年余，一直很稳定，是什么因
第七节 调血脂药
吉非贝齐—非卤代的苯氧戊酸衍生物
5-(2, 5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸
第七节 调血脂药
吉非贝齐 Gemfibrozil
显著降低甘油三酯和总胆固醇。 主要降低VLDL，而对LDL则较 少影响，但可提高HDL。 临床主要用于原发性和继发性高 血脂，糖尿病引起的血脂过高等
第七节 调血脂药
环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副
作用极小。
氯贝丁酯
第七节 调血脂药
对氯贝丁酯的结构修饰
• 双贝特：氯贝丁酸的丙二醇酯
• 作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。
• 普拉贝脲(Plafibride)是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物， 降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲 还具有抑制血小板聚集作用，为前体药物。
征(ACS)、急性缺血性脑血管病、深静脉血
栓(DVT)、动脉粥样硬化(ATS)等
第八节 抗血栓药
血栓形成的原因
血管受损 血流淤滞
血液及血浆粘稠度增高
血小板改变
血液改变
凝血因子异常 纤溶活性减低
第八节 抗血栓药
抗血栓药主要用于血栓栓塞性疾病的预 防与治疗，且以预防为主。
目前增长较快的适应症是整形外科手术
洛伐他汀说明书
【药物相互作用】 1.本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间 延长，使出血的危险性增加。 2.本品与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素、 克拉霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、 吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急 性肾功能衰竭发生的危险。 3.考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用 度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。
通常所说的高脂血症含义为：
血浆胆固醇 > 230 mg/100ml (5.7 mM)
甘油三酯 > 140 mg/100ml (1.7 mM)
后果：脂质在血管内皮沉积所引
起的动脉粥样硬化。
第七节 调Biblioteka Baidu脂药
动脉粥样硬化
血脂过高，脂质沉于主、冠、脑、肾动脉的
细胞或内膜下，导致动脉弹性下降，动脉管
第七节 调血脂药
拜斯亭事件解读
诱因：合并使用吉非贝齐。
死因：严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞 肾
小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。
解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症
死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类
药物高10～50倍，体内药物浓度越高，发生横
纹肌溶解的几率越高。
第七节 调血脂药
第七节 调血脂药
血
脂
内源性：由肝、脂肪细胞以及其它组
织合成后释放入血液。
供应人体热能的主要来源，构成细胞的基础原料，
还参与体内的激素等重要生命物质的合成，是人 体必需的营养成份之一 。
第七节 调血脂药
血
脂
外源性：从食物中摄取的脂类经消
化吸收进入血液。
第七节 调血脂药
脂蛋白
包括：乳糜微粒(体积最大)、极低密度
O OH
第七节 调血脂药
烟酸及其衍生物
烟酸：吡啶-3-甲酸 也称为维生素B3、维生素PP
它是人体必需的13种维生素之一
内转化为烟酰胺：辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参
与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧 分解的过程。
缺乏时可以起糙皮病。
第七节 调血脂药
烟酸的降血脂作用
1955年发现高剂量烟酸可以降低胆固醇和血
在2位引 入甲基可 增加活性 六氢萘环可被苯环、 喹啉、吲哚、茚环， 若以环己烷基取代 则活性降低
可用-OH取代， 为β-OH时可增 加亲水性，对某 些细胞显专属性
第七节 调血脂药
影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
第七节 调血脂药
苯氧乙酸类药物
氯贝丁酯 Clofibrate
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
到美伐他汀
临床前研究中，致狗的肠形态学发生改变，因此未在
临床上使用。
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
Merck公司后来从红曲霉菌、土曲霉菌培养
液发现了Lovastatin，1987年在美国上市，第 一个上市的他汀类药物。
辛伐他汀：活性强一倍
第七节 调血脂药
作用机制
HO O H 3C CH 3 R O H O H CH 3 O
第七节 调血脂药
氯贝丁酯 Clofibrate
前药，水解为氯贝酸起作用。 副作用：长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率 已超过使用clofibrate后改善冠心病的死亡率；目前已 少用。
第七节 调血脂药
对氯贝丁酯的结构修饰
氯原子：为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。
以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的 降脂活性。
替罗非班
第八节 抗血栓药
氯吡格雷 clopidogrel
(S)-α-(2-氯苯基)-6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]
脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋 白(体积最小)。
人体高脂血症主要是VLDL和LDL增多，
而血浆中的HDL则有利于预防动脉粥 样硬化
第七节 调血脂药
高密度脂蛋白HDL
将胆固醇、低密度脂蛋白等从周围组织转
运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，
可以减少脂质在血管壁的沉积。
第七节 调血脂药
高脂血症与其后果
第七节 调血脂药
洛伐他汀临床应用
竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速 酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇 的合成减少 降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂 蛋白水平 用于治疗高胆固醇血症和 混合型高脂血症
第七节 调血脂药
洛伐他汀稳定性
二酮吡喃衍生物
羟基酸
第七节 调血脂药
洛伐他汀的代谢
第七节 调血脂药
H 3C
CO2 H OH H S- CoA
HO
HMG CoA Reduct ase
H 3C
CO 2 H OH
Meval oni c aci d
HMG CoA
中间状态
第七节 调血脂药
天然的HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀
辛伐他汀
普伐他汀
第七节 调血脂药
人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂
氟伐他汀
拜斯亭事件解读
事件的罪魁祸首 —药物相互作用：
代谢酶(CYP2C8)：吉非贝齐为CYP2C8抑制剂，
而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使 用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；
有机阴离子转运肽(OATP2)：吉非贝齐抑制了有
机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他 汀的摄取，减少首过效应，使药物浓度升高。
HMG CoA 还原酶抑制剂的构效关系
C2与环系之间以 乙基活性最强， 乙烯基也有活性； 如改变距离会使 活性减弱或消失
3, 5-二羟基的 绝对构型必须 与洛伐他汀的 构型一致(R,R)
3, 5-二羟基 羧酸是产生 酶抑制活性 的必需结构
第七节 调血脂药
HMG CoA 还原酶抑制剂的构效关系
酯侧链的立体化 学对活性影响不 大，若酯转换为 醚则活性降低
第七节 调血脂药
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
第七节 调血脂药
胆固醇合成
O H 3C SCoA
乙酰辅酶A
O
2 st eps
O HO
CH 3 O OH
羟甲戊二酰辅酶A还原酶 O
SCoA HO O O O OH P P OH OH
CH 3 OH OH
羟甲戊二酰辅酶A
O
3 st eps
甲羟戊酸
H 3C CH 2
3,5- 二羟基羧酸
O
HO
3 21 4 5
体内
水解
R=H,美伐他汀 R=CH3,洛伐他丁
H3 C CH 3 R
8' H 1' CH 3 2' 7' 3' 6' 5' 4'
O
7
6
CO 2H OH H
非活性的前药
活性形式
HO H 3C CO 2 H O S- CoA
HO
HMG CoA Reduct ase
第七节 调血脂药 Lipid regulators
第七节 调血脂药
第七节 调血脂药
血
中性
脂
O
甘油三酯
O R2
CH2O C R1 O CH2O C R3
C O CH
参与能量代谢
脂肪
血 脂
胆固醇
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
参与合成细 胞浆膜、类 固醇、胆汁 酸
类脂
磷脂、糖脂、固 醇、类固醇
阿托伐他汀
西立伐他汀钠
第七节 调血脂药
合成抑制剂的构效关系
W、X、Y可以为碳或氮，n为0或1 4-氟苯基与中心芳环不能共平面 R为芳烃时较烷烃亲脂性增强、活性增强
第七节 调血脂药
拜斯亭事件解读
“拜斯亭”1997年4月14日在英国注册上市
2001年进入我国的新处方药 40例患者死于副作用 拜尔公司2001年8月在全球范围内停止销售西立 伐他汀的所有制剂
第七节 调血脂药
事件引发的思考—药物相互作用
药物相互作用(Drug Interaction)是指两种或两种以上
的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同
(增效)、相加(增加)、拮抗(减效)作用。
联合用药数 (种) 2-5 不良反应发生率 (%) 4 8 25 40
6-10
11-15 16-20
第七节 调血脂药
吉非贝齐的代谢
第七节 调血脂药
吉非贝齐的合成
第七节 调血脂药
苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系
芳基部分保证了亲 脂性；增加苯基数 目，增强活性 以硫取 代可提 高降血 脂作用 3个及以上碳 原子为最佳
H 3C
[Aromatic ring]-O-[Spacer group]
H 3C
对位有取代 可防止和减 缓苯环发生 羟基化代谢 异丁酸结构是苯 氧乙酸酯药物具 有活性的必要条 件(游离或成酯)
腔变窄以及所支配的器官缺血等病变。
应用血脂调节药，可减少血脂的含量，缓解动
脉粥样硬化病症状
第七节 调血脂药
血脂调节药物的分类
按照作用效果分类
降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂 胆汁酸结合树脂 苯氧乙酸类和烟酸类
降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物