(欧盟)治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究指南草案介绍讲解

（欧盟）治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究指南草案介绍

实施摘要：

本指导原则旨在协调欧盟各国在治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究立场达成一致。同时应结合2001/83/EC 指示来理解，包括所有其他相关并公布的，目前或将来欧盟和ICH的指导原则或法规，尤其是：

·临床试验一般性考虑指导原则（CPMP/ICH/291/95）

·GCP指导原则（CPMP/ICH/135/95）

·支持药物注册的有关剂量效应信息指导原则（CPMP/ICH/378/95）

·临床试验统计原理指导原则（CPMP/ICH/363/96）

·临床试验对照组选择指南（CPMP/ICH/364/96）

·药物相互作用研究指导原则（CPMP/ICH/560/95）

·在儿童人群中开展医药制剂临床研究的指导原则（CPMP/ICH/2711/99）

·关于暴露人群的指南：人群暴露程度评估药物安全性（CPMP/ICH/375/95）

·关于新药评价中生活质量健康相关量表（HRQL）的使用指南的反映问卷（CPMP/EWP/139391/04）

·Meta分析和关键研究的考虑要点（CHPM/2330/99）

·非劣效界值的选择原则（CHMP/EWP/2158/99）

·儿科人群的药物警戒实施指南（CHMP/PhVWP/235910/05）

1. 前言（背景）

溃疡性结肠炎（UC）是一个发生于结肠的慢性、反复发作的炎性肠病。流行病学估计在15～25岁好发人群中每10万人就有70～150例发生该病。UC也会感染儿童，但是学龄前少见。该病通常包括直肠，但也可就近蔓延至部分甚至全结肠。大约40～50％的患者局限在直肠或乙状结肠部分，30～40％的患者可以蔓延至乙状结肠以上部分但不会包括全结肠，20％的患者为全结肠炎。

轻中度UC的主要治疗药物为柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）和5-氨基水杨酸（5-ASA）。这些药物对于缓解疾病和维持疗效是有效的。多数中、重度活动性UC患者可通过局部、口服或非胃肠途径的糖皮质激素来获益。但是用类固醇治疗并非一直持续缓解。硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羟基嘌呤

（6-mercaptopurine,6-MP）被用作对激素依赖患者的替代药物。一种抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF-α）的药物被批准用于糖皮质激素或AZA/6-MP无法控制的UC治疗。外科结肠切除也是一种治疗手段，但仅用于严重爆发型或顽固性病例以及一些为预防肿瘤发生的病例。憩室炎是发生于回肠袋的炎症，有20～30％的患者发生在回肠肛门吻合术的结合部。UC作为一种癌前病变，常规肠镜监测提示该病8～10年后有恶化可能。总体来说UC的死亡率并不高，但该病往往因爆发型结肠炎而影响生活质量。UC的肠外表现有原发性硬化性胆管炎和眼、关节以及皮肤表现。

2．适用范围

本指南意在帮助申请人在研发UC治疗药物期间，不会因没有相应指南而受局限。但它仅仅是指南，任何偏离指南的研究需证明是恰当合理的。本指南不用于指导某个UC具体药物的研发。

3.临床试验

3.1患者特征和选择标准

3.1.1定义和诊断标准

UC是发生于大肠和直肠的节段性病变，主要表现为大便次数增多和血性腹泻。UC的诊断是基于病史（腹泻和出现粘液脓血便）、肠镜检查（持续水肿、质脆、粘膜颗粒状和结肠粘膜溃疡）、组织学检查（隐窝结构紊乱或脓肿、溃疡。结肠炎感染因素和恶性病变应排除。基于病变程度，患者可被分类为①远端病变：只包括直肠（直肠炎）或直肠、乙状结肠部分（直肠乙状结肠炎）；②左侧病变：从直肠向结肠脾曲蔓延；

③广泛病变：包括从直肠到结肠肝曲病变；④全结肠炎：包括整个大肠病变）。大约远端病变的半数患者将随时间推移逐渐向近端病变。从治疗角度看，UC若被诊断为“远端病变”则意味着可采用直肠纳栓的方

式治疗；“直肠乙状结肠病变”则可便于采用灌肠剂局部治疗；病变超过乙状结肠以上部分则需全身治疗。基于疾病的活动程度，患者可被分为缓解期和轻、中、重度活动性病变，如根据Truelove和Witts标准。爆发型溃疡性结肠炎患者是一组特别的重度患者亚组人群。

难治性疾病

若尽管采用足够剂量和足够疗程的糖皮质激素治疗，但患者并无明显改善（根据采用的活动度量表判断），此时可定义这类患者为类固醇药物治疗无效。精确的剂量和疗程需预先设计且应合理。如果患者一开始采用足量的硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羟基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）治疗3～6月并无疗效，则认为这部分患者对硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）和6-羟基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）无效。

激素依赖

患者表现出对类固醇治疗应答，但逐渐减量后又加重，此时被认为是激素依赖。为采用最短疗程和最小剂量治疗的精确标准应事先确定并证明其合理性。基线仅使用糖皮质激素不等同于激素依赖。

3.1.2纳入标准/排除标准

患者一经确认为UC就应纳入试验。病变范围和病变程度需根据近期的临床表现以及肠镜评估来确定。除了之前和现在的治疗情况外，纳入标准应根据病变范围和病情程度界定好研究人群。研究人群应能体现特定的治疗目的（诱导缓解还是持续缓解），以及研究药物的治疗途径（全身还是局部给药）。总体而言，研究是相关性的，要么是远端病变（直肠炎或直肠乙状结肠炎），要么是更近端大肠病变（左侧、广泛和全结肠炎），前者主要采用直肠局部治疗，而后者要求全身治疗可伴或不伴局部治疗。通常轻、中、重度疾病作为标准治疗时应分别予以研究，因此参比制剂的选择组间应有不同区别。基于治疗水平（一线、二线或加载），也可以排除或特别纳入那些先前治疗失败的患者。如果治疗是专门针对激素无效或激素依赖的患者，则需清楚界定这些条件，纳入/排除标准也应反映出这些定义。同样地，如果受试药被用于治疗那些对免疫调节剂无效或不耐受的患者，应提供不耐受或未能充分应答的定义。

若患者疑似Crohn’s小肠结肠炎、未定型性结肠炎（indeterminate colitis）、缺血性结肠炎(ischaemic colitis)、放射性结肠炎（radiation colitis）和显微镜下结肠炎应排除。对于采用免疫抑制的新治疗，有必要筛选特定的胃肠感染者并排除有这类感染证据的患者。

3.1.3基线特征

另外标准的基线特征如象年龄、性别、体重、病程、病情程度和范围应被记录，伴随治疗和先前治疗应祥细登记。

3.2有效性评价方法

3.2.1探索性研究的有效性标准

不应偏离主要的治疗研究。

3.2.2主要治疗研究的有效性标准

主要有效性终点指标

无论病变范围如何所用的终点指标都是一样的，但是应区分像难治性或激素依赖亚组人群。主要终点指标应能反映UC的疾病活动度。有大量的临床活动度量表用在UC临床试验中。一般而言，这些量表没必要进行严格验证。量表所包括的体征和症状应是较适宜的。肠镜可成为量表的一部分，也可不包括肠镜。由于肠镜表现与症状体征以及反映炎性活动度的生化指标密切相关，在主要有效性评分中并非一定要包括肠镜（肠镜检查的潜在偏倚、时间延迟和观察者变化）。但是肠镜表现是一个合适的次要终点指标（具体见下）。·活动性疾病的治疗：治疗目标是诱导缓解。除表现大便次数正常且无粘液脓血便外，还需基于采用的量表或标尺法来准确定义缓解。作为建议，根据受试药的药效学特征通过4～8周获得初始治疗效应。在使用类固醇治疗患者的加载试验中，应必须考虑一个预期的激素减量。对于研究那些在常规性治疗中失败的活动性重度患者，12个月的结肠切除术发生率是一个适宜的参数。对于激素依赖性患者，疾病缓解或能够终止类固醇治疗可作为一个复合主要终点指标。对于类固醇治疗无效的患者，主要终点指标应是诱导缓解。·维持缓解：入组时应纳入临床和肠镜均表现为缓解的患者。其主要有效性指标应是整个试验期间维持缓解的患者比例。临床复发应同急性感染性疾病鉴别，但没必要通过肠镜证实。根据前期制定的时间表，入