EPO信号通路在肾间质纤维化中的研究进展
促红细胞生成素的研究进展_廖飞龙
gen 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 批 准 。 rHuEPO 主要用 于 治 疗 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引 起 的 贫 血、 癌 症 及 骨 髓 衰 竭 导 致 的 贫 血、 失血后贫血 ［2］ 等 。 rHuEPO 的应 用 减 少 了 贫 血 患 者 的 输 血 次 数， 但 rHuEPO 的体内消除半衰期较短 ， 需要频繁 给药 ， 开发具有更长体内消除半衰期的 rHuEPO 逐 渐成为研究热点 。 近 10 年来多种新型 EPO 药物 EPO 药物不断更新换代 ， 见表 1 。 本文 获批上市 ， 将对 EPO 的发展 、 长效 EPO 的设计方法和新进展 进行综述 。
EPOＲ 的多个酪氨酸残基被磷酸化， 从而激活多个 下游信号通路。 下游信号通路包括磷脂酰肌醇 3JAK2激酶 （ PI3K / Akt ） 、 信号转导子和转录因子 5 （ STAT5 ） 、 促分裂原活化蛋白激酶 （ MAPK ） 、 核转录 G 蛋白 （ ＲAS ） 、 因子κB （ NFκB ） 、 钙离子通道及蛋
Ｒesearch advances of erythropoietin
2 LIAO Feilong1， ，YANG Zhongfan2 ，LIU Yu1 ，WU Yanzhuo2 （ 1 College of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009 ， China； 2 Beijing SL Pharmaceutical Co． ， Ltd． ，Beijing 100143 ，China）
［作者简介］ 廖飞龙， 男， 硕士研究生， 研究方向： 微生物与生化药 Email： flliaocpu@ 163． com。 学。联系电话： 15501190548 ， ［通讯作者］ 刘煜， 女， 博士， 教授， 研究方向： 单抗药物研制。 联系 Email： liuyuyaoda@ 163． com。 吴彦卓， 电话： （ 025 ） 83271298 ， 男， 博 Email： 士， 研究员， 研究方向： 生物制药。联系电话： （ 010 ） 88627879 ， yanzhuowu@ 163． com。
219486447_罗沙司他在慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中的效果评价
系统医学 2023 年 3 月第 8 卷第 5期罗沙司他在慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中的效果评价钱娜，刘晓东，何传梅，李慧连云港市第二人民医院肾内科，江苏连云港222000[摘要]目的探讨在慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中采用罗沙司他的效果。
方法选择2022年1月—2023年1月连云港市第二人民医院收治的慢性肾脏病合肾性贫血患者80例，按随机数表法分为对照组（40例，重组人促红素治疗）与研究组（40例，罗沙司他治疗），比较两组治疗前后贫血指标、铁代谢指标、血脂代谢指标及不良反应情况。
结果与治疗前相比，治疗后两组Hb、Hct、RBC水平均升高，且研究组Hb、Hct、RBC水平为（117.35±9.62）g/L、（38.07±3.51）%、（3.04±0.56）×1012/L，均高于对照组的（106.42±8.46）g/L、（30.63±3.16）%、（2.36±0.47）×1012/L，差异有统计学意义（t=5.396、9.963、5.883，P<0.05）。
与治疗前相比，两组治疗后TRF、SF、TSAT水平均升高，Hepc水平则下降，且研究组改善幅度高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
与治疗前相比，两组治疗后TCH、LDL水平均下降，且研究组TCH、LDL水平均低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。
与对照组相比，研究组不良反应发生率更低，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论在慢性肾脏病合并肾性贫血患者治疗中采用罗沙司他的效果理想，能够改善机体贫血状态，并调节机体铁代谢与血脂代谢水平，且不良反应少，值得推广。
[关键词]慢性肾脏病；肾性贫血；罗沙司他；铁代谢；血脂代谢；不良反应[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）03(a)-0101-05Evaluation of the Effect of Roxadustat in the Treatment of Renal Anemia in Patients with Chronic Kidney DiseaseQIAN Na, LIU Xiaodong, HE Chuanmei, LI HuiDepartment of Nephrology, Lianyungang Second People's Hospital, Lianyungang, Jiangsu Province, 222000 China[Abstract] Objective To investigate the effect of using roxadustat in the treatment of renal anemia in patients with chronic kidney disease. Methods Eighty patients with chronic kidney disease combined with renal anemia admitted to the Second People's Hospital of Lianyungang City from January 2022 to January 2023 were divided into control group (40 cases treated with recombinant human erythropoietin) and study group (40 cases treated with rosalrestat) according to random number table method. Anemia indexes, iron metabolism indexes, lipid metabolism indexes before and after treatment and adverse reactions of the two groups were compared. Results Compared with before treatment, the Hb, Hct and RBC levels in both groups increased after treatment, and the Hb, Hct and RBC levels in the study group were (117.35±9.62) g/L, (38.07±3.51) %, (3.04±0.56)×1012/L, respectively, which were higher than those in the control group (106.42±8.46) g/L, (30.63±3.16) %, (2.36±0.47)×1012/L,the difference was statistically significant(t=5.396, 9.963, 5.883,P<0.05). Compared with before treatment, TRF, SF and TSAT levels increased in both groups after treat‐ment, while Hepc levels decreased, and the improvement was higher in the study group than in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Compared with before treatment, TCH and LDL levels decreased in both groups after treatment, and TCH and LDL levels in the study group were lower than those in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Adverse reaction rate were lower in the study group compared with those in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion The use of roxadustat in DOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.05.101[作者简介] 钱娜（1985-），女，本科，主治医师，研究方向为IgA肾病的发病机制和治疗。
集落刺激因子研究进展
集落刺激因子研究进展集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)是在进行造血细胞体外研究中发现的一类细胞因子，能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落。
从广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可以统称为CSF随着研究的深入，发现集落刺激因子可以动员骨髓中中性粒细胞迁移至外周血中；促进骨髓中中性粒细胞前体分化和增殖；增强中性粒细胞的功能。
主要包括IL-3、IL-7、Flt3L、GM-CSFM-CSF G-CSF SCF EPO和TPO 等。
白介素IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TC a B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻值肥大细胞发生程序性死亡。
干细胞因子(Stem Cell Factor, SCF)又称肥大细胞因子，是c-kit的配体，主要以跨膜型、分泌型形式存在。
SCF主要由骨髓基质细胞产生。
SCF促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，促进肥大细胞增殖，促进黑色素母细胞的增殖。
Flt3配体存在形式分为跨膜型、分泌型，主要来自基质细胞。
Flt3配体刺激原始造血干细胞的增殖和分化。
红细胞生成素(Erythropoietin , EPO是一种刺激红细胞产生的糖蛋白，主要源自肾小管周围间质细胞。
EPO促进骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。
EPO特异的作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。
EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。
血小板生成素(Thrombopoietin , TPO)，主要来自平滑肌细胞及内皮细胞。
TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。
表：集落刺激因子基本概述名称分子量细胞来源靶细胞主要功能T细胞未成熟祖细胞诱导多能和定向干细胞的增殖和分化，IL-320-26诱导中性粒、嗜碱性粒、单核细胞活化、增殖、分化纤维母细胞，骨髓基质未成熟祖细胞促进淋巴细胞的生长和分化IL-725细胞T细胞，内皮细胞，单未成熟祖细胞，刺激骨髓各系前体细胞生长分化，刺激核吞噬细胞，纤维母细定向祖细胞，单骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分GM-CSF22胞核吞噬细胞化，促进粒细胞和单核吞噬细胞分化，促进肿瘤细胞生长M-CSF40单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞刺激骨髓单核吞噬细胞分化成熟胞，纤维母细胞单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞促进粒细胞分化G-CSF19胞，纤维母细胞EPO肾细胞刺激红细胞前体细胞分化成熟SCF24骨髓基质细胞激活多能干细胞，诱导肥大细胞分化TPO60平滑肌细胞，内皮细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟巨噬细胞集落刺激因子(Marcrophage CSF, M-CSF),又称为CSF-1最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生。
最新尿毒症毒素的认知进展2023
最新尿毒症毒素的认知进展2023尿毒症毒素是急性或慢性肾功能不全时蓄积在个体体液中并具有毒性的有机或无机化学物质［1］。
随着对尿毒症毒素认识的不断深入，人们越来越多地意识到现有的透析处方可能无法有效清除这些物质［2］。
为促进个性化和有针对性的毒素清除以改善患者生活质量、降低病死率，识别不同类别尿毒症毒素及其与临床症状的相关性非常重要。
因此，本文将对尿毒症毒素新型分类和治疗进展进行系统介绍。
一、尿毒症毒素的定义与分类进展自1847年法国人Piorry和Pierre首次提出尿毒症概念以来，人们对尿毒症毒素提出过不同的分类方法。
2003年,欧洲尿毒症毒素研究组（EUTox ）根据尿毒症毒素的理化特性将其分为3类:（1 ）水溶性小分子毒素（＜ 500 Da）;（2）中大分子毒素（＞ 500 Da ）; （ 3 ）蛋白结合类毒素四.随着人们对尿毒症毒素理解的进步和血液透析膜材料及溶质去除技术的改进，EUTox认识到基于毒素物理化学特性的尿毒症毒素分类方法已经不能充分反映积聚溶质的毒性（生物学后果）及其临床相关性，并在2021年提出基于尿毒症毒素的毒性、来源和毒理进行病理生理分类。
具体包括3个建议：（1 ）在已发表的同行评审文献基础上，用已知潴留溶质的毒性程度定义每种尿毒症毒素的病理生理作用，并定期更新；（2）毒素的来源和病理生理作用应尽可能说明；（3 ）应将重点放在最突出的关键器官/系统的影响上（如心血管疾病、感染易感性和神经系统损伤）［4］。
基于近年来有关尿毒症毒素来源的新研究不断涌现，EUTox专家组根据尿毒症毒素的来源分为外源性尿毒症毒素和内源性尿毒症毒素［5］,而Ying Xu等人也在2023年提出关于尿毒症毒素的"肠-肝-肾轴"概念［1］。
EUTox专家组认为，外源性尿毒症毒素是由肠道生态失调和在慢性尿毒症炎症状态下产生的细胞因子驱动的。
事实上，外源性尿毒症毒素的积累主要是生成量过高所致。
促红细胞生成素在慢性心力衰竭中的应用进展
促红细胞生成素在慢性心力衰竭中的应用进展韦杨【摘要】Anemia is a very common complication in patients with chronic heart failure(CHF).It is closely related with the prognosis of CHF,such as the effect of the treatment,the rate of re-hospitalization and mortality.The use of erythropoietin (EPO) in patients with chronic heart failure patients with anemia,can significantly improve the cardiac function,clinical symptoms and the quality of life,however EPO may elevate bloodpressure,thrombosis,seizures and other side effects in the treatment process.The cmrent clinical research shows that the use of EPO in the treatment of CHF is safe,This article reviews the clinical application of EPO in CHF.%贫血是慢性心力衰竭患者非常常见的并发症,它与慢性心力衰竭疗效、再住院率、病死率等预后密切相关.促红细胞生成素治疗合并贫血的慢性心力衰竭患者,可显著改善心功能、临床症状及提高生活质量,但促红细胞生成素在治疗过程中可能出现血压升高、血栓形成、癫痫发作等不良反应.就目前的临床研究表明促红细胞生成素治疗慢性心力衰竭是安全的.现就促红细胞生成素在慢性心力衰竭中的临床应用做一综述.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2017(038)003【总页数】4页(P285-288)【关键词】促红细胞生成素;慢性心力衰竭;贫血【作者】韦杨【作者单位】重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R541.6+1心力衰竭已成为一个全球性的健康问题，全球确诊心力衰竭患者大约有3 800万，并在持续上升中，是全世界死亡的重要原因[1]。
SGLT-2抑制剂的作用机制及其对血糖和肾脏等影响研究的进展
linresistance[J]Diabetes，2013，62(11)：3887-3900 [15]MoraA，DaviesAM，BertrandL，etal Deficienc y ofPDK1incardiacmuscleresults：inheartfailureandincreasedsensitivi-tytohypoxia[J]EMBOJ，2003，22(18)：4666-4676 [16]Ito K，Akazawa H，Tama g awa M，etal PDK1coordinatessurvivalpathwaysand P-adrenergicresponseintheheart[J] Proc Natl Acad Set USA,2009,106(21)：8689-8694. [17]叶婷，马国庆,牛世煜.糖尿病心肌病动物模型的研究进展[].西部医学，2018,30(10):1558-1561.[8]Holscher ME,Bode C,Bugger H .Diabetic Cardiomyopa-th y：Doesthe T yp eof Diabetes Ma t er[J]IntJ MolSci，2016，17(12)：2136[19]Flarsheim CE，Gru pp IL，Matlib MA Mitochondriald y sfunc-tionaccom p aniesdiastolicd y sfunctionindiabeticratheart[J] AmJPhysiol，1996，271(1Pt2)：H192-H202[20]Gl y nJS，Son g S，Black MA，etal Transcri p tomicanal y sisofthecardiacleftventricleinarodentmodelofdiabeticcardiomy-o p ath y：Molecularsna p shotofaseverem y ocardialdisease[J] Ph y siolGenomics，2007，28(3)：284-293(收稿日期：2019-09-06)SGLT-2抑制剂的作用机制及其对血糖和肾脏等影响研究的进展姜莫荣，项莹摘要：通过抑制葡萄糖在肾脏中的重吸收，产生葡萄糖尿，从而直接降低血糖，似乎是治疗1型或2型糖尿病的一个非常简单的方法。
超大剂量氯沙坦对肾间质纤维化中TGF—β1表达的影响
Ｐ Ｒ按照逆转录试剂盒说 明书进行 。Ｔ Ｆ一１ Ｃ Ｃ Ｇ ３ Ｐ Ｒ反 应 １
条件 ：５ 预 变性 ５ ｍ ｎ ９ ℃ 变 性 ３ ｓｅ５ ℃退 火 ３ ｓｅ ９℃ ｉ，４ ０ ｅ ，４ ０ｅ ， ７ ℃延 伸 ４ ｓｅ３ ２ ５ ｅ ，２个 循 环 ， 最后 ７ ℃ 保温 １ ｍｎ Ａ Ｄ ２ ０ ｉ。Ｇ Ｐ Ｈ Ｐ Ｒ反应条件 ：５ Ｃ ９ ℃预变 性 ５ ｍｎ ９ ℃变性 ３ ｓｅ ５ ℃退 ｉ， ４ ０ｅ ， １ 火 ３ ｓｅ７ ℃延伸 ４ ｓｃ ３ ０ｅ ，２ ５ｅ ，０个循 环。产物 经 １２ 琼脂 糖 ．％
ＨＵ ＡＮＧ ｕ ｕ，ＸＵ Ａｎ ｎ Ｙｙ ｐｉ ｇ，ＺＨＯＵ ｈ ｎ ｈ ｎ Ｓ ａ ｓａ
【 要】 目的 观察血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦对大鼠单侧输尿管梗 阻（ Ｕ ） 摘 Ｕ Ｏ 模型肾间质纤维
化 中 Ｔ Ｆ一１ Ｇ ３ １的影响 ， 讨超大剂量能否优 于常规剂量起到 更多的 肾脏保 护作 用。方法 探 建立 大鼠 Ｕ Ｏ模 Ｕ
黄玉 宇 徐安平 周珊珊
ＥＦ Ｅ Ｔ Ｘ Ｆ Ｃ Ｓ ＯＦ Ｅ ＴＲＥ Ｅ ＇ ＨＩ Ｍ Ｌｒ ＧＨ ＤＯＳＥ ＯＦ Ｌ ＡＲ ＡＮ ＯＮ Ｅ ＲＥ ＳＩ ＯＳ Ｔ ＸＰ Ｓ ＯＮ ＯＦＴＧＦ—Ｂｌ Ｉ Ｎ
ＲＥ ＮＡＬ Ｉ ＮＴＥ Ｓ Ｔ Ｄ Ｆ ＢＲ Ｉ Ｒ ＴＩＩ Ｉ ＯＳ Ｓ
性进展性 肾病 的重要组织学表现 ， 是导致终末期肾功能衰竭 的最终共 同通 道 … ， 因此 防止 肾 间质纤 维 化意 义重 大。在 １３ 组织病理 学观察 ． 石蜡组织切片行 Ｈ Ｐ Ｓ和 Ｍ ｓｏ Ｅ、Ａ ａｓｎ 染色。对 肾小管损害程度采用百分 比评分法进 行评估 ， 算 计
慢性肾脏病肾性贫血的中西医诊断与治疗
-92•中国中西医结合肾病杂志202、年、月第22卷第、期CJITWN Jaouag252、,Vol.22,No.1 -肾海探J论坛•慢性肾脏病肾性贫血的中西医诊断与治疗郭立中①谢院生②方敬爱③“刘伟敬④“刘玉宁⑤“肾性贫血是慢性肾脏病（chronic Pidnep disease,CKD）常见的并发症，其不但加重肾脏病的进展、降低患者的生活质量，还是CKD患者心血管并发症的独立危险因素。
因此，要高度重视和纠正CKD患者的肾性贫血。
鉴此,本期论坛特邀请南京中医药大学郭立中教授，中国人民解放军总医院谢院生教授和北京中医药大学东直门医院刘玉宁、刘伟敬教授等国内中医、中西医结合肾脏病领域著名专家，以CKD肾性贫血的诊断、中西医发生机制与治疗为题展开讨论，以期为临床诊治肾性贫血提供思路。
1CKD肾性贫血的诊断肾性贫血是指各种肾脏疾病导致肾功能下降时，肾脏促红细胞生成素（EPO）生成减少或（和）血浆中一些代谢废物（毒性物质）干扰红细胞生成或缩短红细胞寿命而导致的贫血。
也就是说肾性贫血必须具备两个条件31）贫血;（5）慢性肾衰竭。
世界卫生组织（WHO）推荐,居住与海平面水平地区的成年男性血红蛋白（Hb）<134g/T,非妊娠女性Hb<122g/L,妊娠女性<114U蛋即可诊断贫血。
贫血的诊断主要依靠Hb测定，但同时需要考量其他指标以评估贫血的原因和严重程度，如Hb浓度、红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量及平均血红蛋白浓度；白细胞计数和分类;血小板计数；网织红细胞计数;血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度;血清叶酸、维生素B19；粪便隐血;必要时做骨髓穿刺检查等。
导致CKD肾性贫血的肾脏病通常是各种原因所致的慢性肾衰竭，尤其是慢性肾小管间质损害。
5中西医对肾性贫血发生机制的认识谢院生教授强调西医学认为肾性贫血的发生原因主要有以下四个方面：（1）慢性肾小管间质损害，促红细胞生成素（EPO）不足:EPO主要在肾脏合成,是促进骨髓红细胞分化成熟的重要细胞因子。
VEGF对肾脏调节作用的研究进展
VEGF对肾脏调节作用的研究进展蒋慧;丁国华【摘要】肾脏疾病在全球范围内发生率逐年升高,严重危害人类健康.肾组织中,血管内皮生长因子(VEGF)由足细胞和肾小管上皮细胞产生,在保证肾小球滤过膜结构完整、维持肾小管管周毛细血管网结构与功能稳定、抗间质纤维化等方面发挥重要作用.同时也与糖尿病肾病及其他肾脏疾病的发生、发展密切相关,本文就VEGF在肾脏疾病中的表达及调节作用进行综述,为肾脏疾病的治疗提供新思路.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2017(046)011【总页数】4页(P182-185)【关键词】血管内皮生长因子;肾脏疾病【作者】蒋慧;丁国华【作者单位】430060 武汉大学人民医院;430060 武汉大学人民医院【正文语种】中文【中图分类】R5近年来，全球慢性肾脏病(CKD)发生率逐年攀升，已经成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病等疾病后又一威胁人类健康的全球性公共卫生问题。
早在2012年，国内一项历时4年的针对中国成年人群的流行病学研究发现：我国成年人群中慢性肾脏病的发生率是10.8%，CKD患者约1.2亿人[1]。
肾脏是机体排泄代谢废物的器官，血液循环流经肾小球，经毛细血管滤过膜结构筛选，排出水分及代谢废物。
肾脏疾病的发生多源于肾小球结构的损伤，尤其是内皮结构的破坏。
目前，许多研究证实血管内皮生长因子(VEGF)通过与受体VEGF-R结合调节血管内皮的生成、增殖、分化和迁移，参与滤过膜结构形成及各个组分间的相互联系，对维持肾脏稳态有着重要意义。
本文将目前关于VEGF在肾脏疾病中的研究进行综述。
VEGF最早是由Ferrara从牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化而来，由二硫键共价相连的同源二聚体所构成一类糖蛋白[2]。
VEGF属于血小板源生长因子超基因家族成员，因其对血管及淋巴管的生成和调节意义重大而在各个器官中参与多种生物学效应的发生。
哺乳动物的VEGF家族包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等多种类型，其中研究最为广泛的为VEGF-A，它在胚胎早期的血管生成中不可或缺，无论是VEGF-A纯合子基因敲除小鼠还是杂合子敲除小鼠在胚胎期均不能存活，文中所提VEGF均指此分型。
慢性肾脏病研究进展
慢性肾脏病研究进展标签：慢性肾脏病; 研究进展; 综述慢性肾脏病(CKD)在我国的患病率呈逐年上升趋势,现代公认CKD是一组进行性发展的慢性非感染性疾病,成为全世界国家必须面临的严重挑战。
影响慢性肾脏病进程的因素很多,本文就慢性肾脏病的研究进展做一综述。
1 慢性肾脏病的流行病学特点慢性肾脏病已成为21世纪人类面临的主要公共健康问题之一。
我国流行病学调查显示,20岁以上成年人CKD的患病率在10%左右[1]。
有学者研究结果表明,我国某地方慢性肾脏病患病率为13.5%,知晓率为12.5%[2]。
2 慢性肾脏病的可逆性危险因素2.1 高血压高血压是加速CKD进展的最重要危险因素。
肾脏病变时,肾脏对高血压的调节能力下降,使全身性高血压易传入肾小球内,导致肾小球硬化。
动物实验证实,暴露于全身性高血压,更易出现肾脏进行性损害[3]。
2.2 蛋白尿蛋白尿可以启动与促进肾间质的纤维化,直接参与慢性肾功能衰竭的进展。
2.3 肥胖肥胖可以通过一系列代谢紊乱和血流动力学机制介导肾脏损害,已成为慢性肾功能衰竭的主要危险因索[4]。
2.4 贫血与促红细胞生成素产生减少EPO减少以及造血原料的缺乏,使肾性贫血加重。
EPO减少及贫血本身可以促进慢性肾功能衰竭进展。
2.5 高血糖有研究表明,积极降糖可以使糖尿病肾病发生的风险下降25%,随访15年,蛋白尿患者也明显下降[5]。
2.6 血脂脂质代谢紊乱引起肾功能损害。
主要通过动脉硬化和增加炎症因子产生、肾小球血流动力学等多种机制介导肾脏损害[6]。
3 中医对慢性肾脏病的认识慢性肾脏病在中医也无一个特定的病名相对应,但可在“关格”、“溺毒”、“水肿”等论述中找到类似记载。
程锦国[7]认为,慢性肾脏病表现为肺、脾、肾虚损,又表现为风邪、水湿、湿热,瘀血、痰浊与湿浊夹杂。
孙伟教授[8]认为,CKD属本虚标实之证,肾虚为本,外感、湿(热)、瘀血为标。
黄春林[9]认为,肾病的证候特征以虚损为主。
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EPO信号通路在肾间质纤维化中的研究进展【关键词】 EPO 信号通路肾间质纤维化肾脏内分泌缺氧肾性贫血研究进展【摘要】慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在全球范围内发病率逐年递增，肾脏疾病进展至终末期肾衰竭可呈现共同的肾脏病理表现：肾小球硬化，肾小管萎缩伴肾单位丢失，管周毛细血管破坏，炎症细胞聚集以及纤维化。
肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是肾功能改变的最重要影响因素。
深入研究肾脏纤维化的发病机制是获取慢性肾脏疾病治疗靶点，延缓肾脏病进展的重点。
近年来，促红细胞生成素（erythropotin，EPO）信号通路在肾间质纤维化中的作用受到了越来越多的关注，本文就EPO信号通路的特点以及其参与肾间质纤维化的可能机制加以综述，探寻EPO信号通路作为靶点治疗肾间质纤维化的价值。
一．EPO在肾纤维化的发病机制中对信号通路的调控作用EPO是一种n-链糖蛋白，由166个aa组成，在成年期在肾脏中产生，同时作为一种肽激素和造血生长因子(Hematopoietic Growth Factor，HGF)，刺激骨髓红细胞生成。
EPO是一种肽激素，在早期发育过程中由胎儿肝脏产生，在成人体内由肾脏产生。
EPO受体(EPOR)在多种细胞类型中表达，包括神经元、内皮细胞和心肌细胞。
在体外，EPO可减少细胞凋亡、氧化应激和炎症反应。
根据Lee M, Kim SH研究结果表明，hEPO-MPs通过Smad2、Smad3和p38MAPK通路调节TGF-β1诱导的MDCK细胞EMT，并显著减弱单侧输尿管梗阻肾脏的肿瘤抑制因子（tumor-inhibiting factor，TIF）【1】。
肾间质成纤维细胞(Renal interstitial fibroblast，RIFs)转化为α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，其缺氧诱导的EPO表达缺失，被认为是TIF合并肾性贫血的中心机制。
在Takeshi Wakashima的研究中证明了JTZ-951，一种新发现的抑制剂，可以稳定RIFs中的HIF（Hypoxia-inducible factors）蛋白，抑制RIFs的转化，并维持其缺氧诱导的EPO表达JTZ-951还抑制了FGF2、FGF7和FGF18的表达，这些基因在RIF转化过程中表达上调[2]。
研究表明，缺氧诱导因子(HIF)-脯氨酸羟化酶抑制剂对肾小管间质纤维化(TIF)具有治疗潜力。
肾间质成纤维细胞(RIFs)转化为α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，其缺氧诱导的促红细胞生成素(EPO)表达缺失，被认为是TIF合并肾性贫血的中心机制。
Takeshi Wakashima的研究证明了JTZ-951，一种新开发的HIF-ph抑制剂，可以稳定RIFs中的HIF蛋白，抑制RIFs的转化，并维持其缺氧诱导的EPO表达【3】。
JTZ-951还抑制了FGF2、FGF7和FGF18的表达，这些基因在rif转化过程中表达上调。
此外，Fgf2、Fgf7和Fgf18的表达与TIF相关。
二．EPO在肾性贫血发病机制中的作用持续性EPO受体激活剂是第三代红细胞生产刺激剂。
持续性EPO受体激活剂通过影响肾肌成纤维细胞的生成来减弱小鼠模型肾纤维生成【4】。
持续性EPO受体激活剂作为一种抗纤维化药物的机制似乎是多方面的：1持续性EPO受体激活剂抑制了产生基质的肌成纤维细胞的生成；2.持续性EPO受体激活剂提高了组织修复的能力。
持续性EPO受体激活剂抑制细胞因子TGF-β1的肾脏表达可以解释这些机制。
促红细胞生成素缺乏是慢性肾脏疾病贫血的主要原因，也是慢性炎症和癌症贫血的一个促成因素。
肾脏中促红细胞生成素(EPO)的产生受到氧敏感转录因子HIF-1α的调控，该转录因子在常氧条件下被HIF-脯氨酸羟化酶(HIF-PHD)降解。
贫血是一种已知的缺氧诱导因子(HIF)的驱动因素，它会导致肾促红细胞生成素(EPO)的合成增加。
研究表面抑制HIF-PHD可增加EPO的产生，改善铁的吸收，并改善慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者的贫血【5】。
骨髓(bone marrow,BM)促红细胞生成素受体(EPOR)信号通过JAK2-STAT5转导途径。
在多个组织（大脑、心脏、骨骼肌）中检测到EPO-R的异二聚体复合物(包括一个EPO-R链和CSF2RBβ-链，CD131)解释了EPO的多效性作用是几种细胞的保护因子，包括多能间充质干细胞以及调节先天和适应性免疫臂的细胞。
然而，CKD 患者伴有肾性贫血直到用缺氧模拟剂治疗后促红细胞生成素能快速升高。
对动物模型的研究结果表明，HIF稳定剂可减轻缺血-再灌注损伤，并对代谢性疾病发挥保护作用。
三．EPO对肾脏内分泌的调控作用肾分泌的促红细胞生成素通过激活脂肪组织中的JAK2-STAT5信号通路来降低血脂水平。
血脂异常常见于多种肾脏疾病，肾脏特异性分泌型促红细胞生成素(EPO)可能参与了这一过程。
在机制上，循环EPO调节JAK2-STAT5信号通路，进而增强外周脂肪组织中的脂质分解代谢，并导致血脂失调。
研究表明循环EPO通过靶向外周脂肪组织中的JAK2-STATA5信号通路刺激脂质分解代谢，为血脂异常的治疗提供了新的治疗靶点【6】。
慢性肾病患者最明显的内分泌异常是：骨化三醇、睾酮、胰岛素样生长因子和促红细胞生成素(EPO)的缺乏【7】。
四．EPO在缺氧状态下对信号通路的调控作用肾脏对氧浓度的变化非常敏感，这种敏感性的优点是促进肾脏调节促红细胞生成素(EPO)的产生，以适应氧气供应的变化。
HIF由一个构成型亚基和一个替代氧调节HIF亚基(HIF-1、HIF-2和HIF-3）组成，HIF-2负责促红细胞生成素的生成。
然而，对氧张力变化的高敏感性也使肾脏容易发生缺氧损伤。
通过激活COX-2和NF-B信号通路，炎症小体相关因子(NLRP1、NLRP3和caspase-1裂解)的表达显著降低。
CD73+、Gli1+、腱素C+和间质SMMHC+细胞被鉴定为PDGFR-β+细胞的区域分布亚群。
研究表明在所有PDGFR-β+亚pop中，Vhl的缺失均可诱导EPO 的表达。
因此，存在不同的肾间质PDGFR-β+亚群，能够在不同的刺激下产生EPO【8】。
细胞中缺氧信号通路的激活也诱导了可能有助于改善肾间质组织氧合的因素。
研究表明严重缺氧(7%o2,4小时)导致大鼠肾脏去糖基化Epo表达增加400倍，这与Epo基因表达和血浆Epo浓度的增加相一致【9】。
五EPO通过抑制氧化应激反应减轻糖尿病肾脏损伤氨甲酰化促红细胞生成素通过抑制氧化应激来减轻糖尿病大鼠的肾脏损伤。
氧化应激反应在糖尿病肾脏疾病(DKD)的发生发展中起着重要作用。
研究结果显示，CEPO治疗可降低氧化应激并减弱肾功能不全。
然而，与CEPOtr相比，使用CEPO和EPOR阻断肽或CD131阻断肽联合治疗的糖尿病大鼠显示氧化应激增加，肾功能降低【10】。
这些结果表明，CEPO可以通过EPOR-CD131异源二聚体抑制氧化应激损伤，从而保护DKD的肾脏损伤。
促红细胞生成素可通过增加Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活来减轻缺血/再灌注引起的肾损伤。
掌握保护肾脏免受损伤的机制是非常重要的，目前没有有效的治疗方法来促进修复，而且肾脏往往修复不足。
有证据表明，促红细胞生成素(EPO)具有重要的肾保护作用，独立于其促红细胞生成作用。
研究表明给予EPO 可显著改善肾功能，减少肾小管损伤。
与载体相比，促红细胞生成素显著抑制巨噬细胞浸润。
此外，用EPO治疗可显著预防微血管系统的丧失。
我们还发现，与载体相比，EPO给药增强了Wnt7b和β-连环蛋白的表达，并下调了miR-21、-214、-210和-199a。
促红细胞生成素通过减轻肾微血管和小管上皮细胞的损伤，通过促进Wnt/β-连环蛋白通路的激活，以及通过调节miRNA来保护肾脏免受IRI的损伤表达【11】。
六．总结综上所述，信号通路在肾纤维化的发生发展中发挥着巨大的作用,降低一些信号在一定程度上确实有抑制肾纤维化的效果,但是同时也会带来其他一些问题.由于肾纤维化的发生是一个复杂的过程，受多种细胞因子和信号通路的调节,单一地研究其中一条信号通路并不能很好地治疗肾纤维化,进一步研究各信号通路之间的交叉信号或可成为肾纤维化治疗的突破口。
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