硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研究

第二部分 硫酸氯吡格雷肠溶片的制剂学研究
一 所选剂型：肠溶片 理由：⑴ 硫酸氯吡格雷肠溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一层包衣（肠溶衣）使它到 达肠道后肠溶衣被破坏，药物再溶解被吸收。由于肠液是碱性的可以中和酸， 从而可以避免对胃的损伤。并且酸性药物在碱性环境更易被吸收。 ⑵ 有片剂的一般优点：剂量准确，质量稳定，便于识别，服用、携带和运输方
三 鉴别 取本品，除去包衣后，研细，照以下方法试验。
(1)取本品的细粉适量(约相当于氯吡格雷 50mg)，加水 2ml，振摇溶解，取上清液 1～2 滴，置盛有硫酸甲醛溶液(取 37％～40％甲醛溶液 1 滴加到硫酸 1ml 中，摇匀)1ml 中，表面 即显紫红色。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与对照品主峰的保留时间一致（中国 药典 2010 年版二部附录ⅣC）。 四 检查 1 重量差异
第一部分
立项依据
一 知识产权 通用名 商 英文名
品 名
剂 规格 型
价 用 生产商 格量
批准文号
硫酸氢 波
氯吡格 立
雷片维硫酸氢 Fra bibliotek 氯吡格 嘉 雷片
Clopidogrel HydyogenSulfate Tablets
ClopidogrelBisulfate Tablets
片 75mg/片 152 1 片/ 杭 州 赛 诺 菲 安 国 药 准 字
片剂取出即得。
三 制备工艺研究
工艺流程: 湿法制粒压素片(片芯) → 喷包衣液→缓慢干燥→ 固化→ 缓慢干燥→ 肠
溶包衣片
四 包装材料的选择
铝塑泡罩装，此包装采用聚偏二氯乙烯 (PVDC)或其复合材料制成，对湿气、光线透过
率的阻隔性能好。
五 质量研究和稳定性研究
质量研究：性状：本品为肠溶包衣片，除去包衣后显白色。
取本品，除去包衣，照以下方法检查 取 20 片，精密称定每片的片重，求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较， 按《中国药典 2010 年版》规定，20 片中超出重量差异限度的药片不得多于 2 片，并不得有 1 片超出限度的 1 倍。 包衣后的重量差异检查同上。 2 溶出度 取本品 2 片，照溶出度测定法(中国药典 2010 年版二部附录ⅩC 第三法)，以盐酸溶液 (0.9→1000)150ml 为溶剂，转速为每分钟 75 转，依法操作，经 30 分钟时，取溶液 20ml， 滤过。照分光光度法(中国药典 2010 年版二部附录Ⅳ A)，在 270nm 的波长处测定吸收度； 另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液，同法测定吸收度，测定结果与 0.7664 相乘，计算出每片的溶出量。限度为标示量 的 75％，应符合规定。 3 释放度 取本品 1 片，照释放度测定法(中国药典 2010 年版二部附录ⅩD),采用溶出度测定法第 一法装置，以 0.1mol/L 盐酸溶液 750ml 为溶剂，转速为每分钟 100 转，依法操作，经 120 分钟时，取溶液 10ml 滤过，作为供试品溶液(1)。然后加入 37℃的 0.2mol/L 磷酸钠溶液 250ml， 混匀，用 2mol/L 盐酸溶液或 2mol/L 氢氧化钠溶液调节溶液的 pH 值为 6.8±0.05，继续溶 出 45 分钟，取溶液 10ml 滤过，作为供试品溶液(2)。取供试品溶液(1)，以 0.1mol/L 盐酸 溶液为空白，在 280nm 波长处测定吸收度，吸收值不得大于 0.25。另取阿司匹林对照品 21mg，置 100ml 量瓶中，加磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)（量取 0.2mol/L 磷酸钠溶液 250ml 与 0.1mol/L 盐酸溶液 750ml，混合，pH 值为 6.8±0.05）适量使溶解，并稀释至刻度，作 为对照品溶液。取供试品溶液(2)和对照品溶液，以磷酸钠缓冲液（0.05mol/L）为空白， 在 270nm 波长处测定吸收度，计算出每片的释放量。限度为标示量的 75％，应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典 2010 年版二部附录ⅠA)。 五 含量测定 照高效液相色谱法(中国药典 2010 年版二部附录Ⅴ D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节 pH 值至 3.8]为流动相；检测波长为 270nm。理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于 5000，硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 ： 取本品 10 片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于氯吡格雷 20mg)，置 50ml 量瓶中， 加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 20μl 注 入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷 20mg)， 精密称定，置 50ml 量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰 面积计算，即得。 六 含量限度 本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算，应为标示量的 90.0％～110.0％。
剂 *7
元 天 万 特 民 生 制 药 H20056410
有限公司
(法国授权)
片 25mg/片 132 2 片/ 深 圳 信 立 泰 药 国 药 准 字
剂 *10
元 天 业有限公司
J20080090
二 销售情况： 硫酸氯吡格雷是 Sanofi-Avetnis 公司开发的新型噻吩吡啶类药物，属抗血小板药物 1998 年 6 月在美国首次上市 。2007 年，Sanofi-Avetnis 公司的 Plavix（“波立维”），全球销售额 达 73 亿美元，列单产品销售额第 1 位。硫酸氯吡格雷 2001 年进入我国，目前在国内抗血栓 畅销药物中，硫酸氢氯吡格雷的市场份额增长迅速，2005 年的市场份额达到了 24.49％，排 名由 2001 年的第七位上升至 2004 年的第一位，目前成为我国抗凝血类药物中市场份额最 大的一个产品。2007 年按进口额推算，硫酸氯吡格雷的市场总额约为 8.66 亿元。
素片制备：将氯吡格雷与淀粉混匀，加适量淀粉浆和 L-HPC 制成软材，用 16 目筛
制粒，置 80℃干燥，然后用 14 目筛整粒，加入滑石粉混匀后，压片，得素片；
片剂包衣：按处方量配置好包衣液后，将片蕊放入包衣锅中，设置仪器参数，使包
衣液均匀的喷散到片芯的表面，控制包衣锅的转速进行包衣，待一定时间后将包好衣的
硬度：用孟山都硬度计测定，一片能承受>40N 的压力为合格。
脆碎度：用罗氏脆碎仪测，脆碎度＜1%为合格。
溶出度：限度为标示量的 75％。
释放度: 限度为标示量的 75％。
含量：规格为 75mg/片。
稳定性研究
1 对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验，结果表明：经光照、高温（60℃） 10 天后，样品外观变化明显，有关物质增加，含量下降，表明强光照射、高温对本品稳定 性有影响。高湿条件下，样品的外观变化明显，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下 降，表明高湿对本品的稳定性和质量略有影响。故本品应遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 2 三批样品在模拟上市包装下加速试验 6 个月（40℃、相对湿度 75%条件下），样品外观 发生变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明样品已部分降解，故本品在密封条件下 对湿热较敏感，但皆符合质量标准草案。样品在 12 个月时有关物质已接近质量标准（草案）
上限，含量接近质量标准（草案）下限。
第三部分
硫酸氯吡格雷肠溶片的质量标准
一 名称 通用名：硫酸氯吡格雷肠溶片 拼音名：Liusuan Lubigelei Chang-rong Pian 英文名：Clopidogrel Bisulfate Enteric-coated Tablets
二 性状 本品为肠溶包衣片，除去包衣后显白色。
便。 二 处方设计与制备 1 处方 片芯处方：
氯吡格雷 淀粉 L-HPC 10%淀粉浆 滑石粉
75g 96g 12g 适量 适量
主药 稀释剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂
包衣液处方：
丙烯酸树脂Ⅱ号
30g
肠溶衣材料
蓖麻油
6g
增塑剂
滑石粉
适量
润滑剂
95%乙醇
加至 600ml
溶剂
共制 1000 片
2 制备方法