膀胱癌指南学习（31）：转移性尿路上皮癌的免疫治疗

膀胱癌指南学习（31）：转移性尿路上皮癌的免疫治疗

Immunotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma Cite this chapter

Adorno Febles, V.R., Balar, A.V. (2021). Immunotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. /10.1007/978-3-030-70646-3_25

转移性尿路上皮癌的免疫治疗

免疫疗法彻底改变了尿路上皮癌的治疗。在过去几年中，已经开发出5 种免疫检查点抑制剂并批准用于治疗晚期尿路上皮癌，这些抑制剂在部分患者中表现出持久反应。鉴于这些药物总体上比化学疗法具有更好的耐受性，因此它们的使用允许治疗其他不适合化学疗法的患者。正在进行的研究将有助于确定这些药物在疾病早期阶段的效用，以及与其他药物或化疗的可能组合。在本章中，我们将回顾目前批准的检查点抑制剂及其治疗晚期尿路上皮癌的适应症以及潜在毒性的管理。

关键词

•免疫疗法

•PD-1

•PD-L1

•纳武利尤单抗

•派姆单抗

•阿特珠单抗

•阿维鲁单抗

•杜瓦鲁单抗

•免疫相关不良事件 (irAE)

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介绍

过去十年中，免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗的格局，并已成为多种癌症治疗标准的一部分。在免疫疗法出现之前，过去 30 年来，尿路上皮癌 (UC) 在延长生命的治疗方面没有取得重大进展。对于患有局部晚期或转移性疾病的患者，首选的一线治疗包括以顺铂为基础的化疗，这是在一线治疗中唯一能延长总生存期 (OS) 的治疗。如前所述，治疗通常由吉西他滨联合顺铂或剂量密集的M-VAC 组成。这些化疗组合与 50-60% 范围内的反应率和 12-15 个月的中位生存期相关。然而，膀胱癌患者通常是老年患者，其中许多以前或现在的吸烟者有多种其他合并症，因此许多人不适合以顺铂为基础的治疗。不符合顺铂治疗条件的患者是东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态≥2、肌酐清除率低于60 mL/min、≥2 级听力损失、≥2 级神经病变和/或纽约心脏协会分级III心力衰竭或更高]。对于这些患者，治疗选择通常包括基于卡铂的方案、单药化疗或单独的最佳支持治疗。与基于顺铂的治疗相比，基于卡铂的治疗方案的 OS 较短，约为 9 个月 [ 3]。高达 50% 的患者可能不适合任何类型的全身化疗，因此仅提供支持性治疗。自1970 年代首次研究BCG 用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC) 以来，已知尿路上皮癌是一种免疫反应性肿瘤。美国食品和药物管理局(FDA) 于 1990 年批准了 BCG，并且仍然是管理高级别 NMIBC 最有效的局部疗法[ 5]。然而，现代免疫疗法专注于开发检查点抑制剂以增强免疫系统的全身活性。PD-1 受体在活化的效应 T 细胞上过度表达，是 T 细胞功能的负调节剂。肿瘤微环境中的肿瘤细胞和抑制性免疫细胞表达 PD-1 配体 (PD-L1) 并激活 PD-1 受体，从而抑制 T 细胞功能。PD-L1 经常在尿路上皮癌中过度表达，并且已经开发出阻断这种相互作用的抗体，以重新激活耗尽的 T 细胞，从而产生抗肿瘤免疫反应。

适应症

目前，五种靶向PD-1 通路的阻断抗体已被批准用于转移性尿路上皮癌患者。在铂类化疗失败后，所有这些药物目前都被批准用于二线治疗。其中两种药物靶向PD-1 受体（nivolumab 和pembrolizumab），另外三种药物靶向PD-L1（atezolizumab、avelumab 和 durvalumab）。Atezolizumab 和 pembrolizumab 现在也被批准用于不符合顺铂条件的患者的一线治疗。最初该适应症适用于所有不符合顺铂条件的患者，但最近在 2018 年 8 月，FDA 将其用于PD-L1 阳性患者或不符合任何含铂化疗条件的患者[ 8]。这发生在两项正在进行的随机 3 期试验 IMvigor 130 和 KEYNOTE-361 的数据监测委员会发现，与接受化疗的患者相比，接受atezolizumab 或pembrolizumab 单药治疗的低PD-L1 表达患者的生存率降低。这种缓解率的下降见于使用atezolizumab 或pembrolizumab 作为一线治疗的患者，这些患者也有基于 Ventana PD-L1 (SP142) 检测或安捷伦 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测的 PD-L1 低或阴性肿瘤，分别。最后，avelumab 现已获得 FDA 批准，用于一线铂类化疗后疾病未进展的晚期尿路上皮癌患者的维持治疗。这一批准是在III 期Javelin Bladder 100 证明该患者群体的 OS 得到改善之后获得的 [ 9 ]。免疫治疗在转移性环境中的成功导致研究这些药物在疾病早期阶段的效用。KEYNOTE-057 是一项 2 期研究，研究 pembrolizumab 200 mg 每3 周一次，持续 24 个月对 BCG 无反应 NMIBC 患者的疗效和安全性。对于这些患者，根治性膀胱切除术（RC）是唯一的标准选择；不愿或不能接受RC 的患者被纳入本研究。来自队列A 的初步数据，包括伴有或不伴有乳头状瘤的原位癌(CIS) 患者，显示3 个月时的完全缓解(CR) 率为 40% [ 10]。在新辅助环境中，最近有两项研究测试了 MIBC 的免疫疗法。PURE-01 是一项包含27 名患者的小型研究，在膀胱切除术前每 3 周研究 3 个周期的pembrolizumab 200 mg。Pembrolizumab 在54% 的患者中实现了肿瘤降期，CR 率为42% [ 11 ]。同样，ABACUS 在RC 前每 3 周研究了 2 个周期的atezolizumab 1200 mg。在这项研究中，39% 的患者在 RC 时肿瘤降期，29% 的患者达到 CR [ 12 ]。这些有希望的数据表明对局部膀胱

癌的疗效，并需要在更大的随机试验中进行进一步测试，这可能会在未来产生新的护理标准。

患者准备

与随机试验中的化学疗法相比，免疫疗法的耐受性相当好，并且与改善生活质量相关 [ 13 , 14 ]。在开始治疗之前不需要大量的准备工作。根据 NCCN 指南，患者应在开始治疗前通过身体成像评估其疾病负担 [ 15 ]。还获得基线实验室数据，包括全血细胞计数 (CBC)、综合代谢组 (CMP) 和促甲状腺激素 (TSH)，以监测毒性。应探查患者的病史以了解自身免疫性疾病的病史，因为人们担心检查点抑制剂治疗可能导致自身免疫性疾病恶化或暴露。虽然免疫治疗试验通常排除有自身免疫性疾病病史的患者，但转移性尿路上皮癌患者的有限选择可能需要考虑这些药物。关于这些患者免疫治疗安全性的数据有限。然而，来自 SAUL（一项针对晚期 UC 患者的 atezoluzimab 多国单臂安全性研究）的结果表明，这种方法可能是安全有效的。该试验的目的是确定atezolizumab 在现实环境中的安全性，因此它包括原本不符合关键 IMvigor 211 资格的患者。在这项研究中，纳入了 35 名患有稳定和控制的自身免疫性疾病的患者。该亚组患者的ORR 为11%，9 名(26%) 名患者出现≥3 级或更高级别的治疗相关 AE，其中 3 名 (9%) 需要停止治疗。一项针对黑色素瘤患者的回顾性研究的其他数据也表明，抗 PD-1 药物 pembrolizumab 或 nivolumab 可以安全地用于一些已存在自身免疫性疾病的患者；然而，这只能在与免疫疾病专家协商并在彻底讨论治疗的潜在风险和益处之后进行 [ 16 ]。临床医生还应密切监测免疫相关不良事件(irAE)。并非所有患者都会从免疫治疗中受益，而开发可预测反应的生物标志物是正在进行的研究的一个活跃领域[ 17 ]。已显示肿瘤细胞或浸润免疫细胞上的 PD-L1 表达与对 PD-1 靶向剂的反应概率相关。在 IMvigor 210 和 Checkmate 275 研究中，PD-L1 在免疫细胞和肿瘤细胞上的表达分别与反应相关 [ 18 , 19]。然而，PD-L1 的低表达或缺失并不排除反应。被认为可以预测反应的其

他标志物包括肿瘤突变负荷 (TMB) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 膀胱癌亚型。尽管研究的生物标志物与反应率相关，但它们未能识别出不会从免疫治疗中受益的患者。

选择

在支持其批准的各个 I、II 和 III 期研究中，观察到的 5 种批准的靶向PD-1 途径的药物的反应率和存活率具有可比性。由于尚未进行比较试验来正式评估这些药物之间的安全性或有效性差异，因此选择哪种药物主要取决于患者和医生的偏好、给药时间表和保险/处方限制。阿特珠单抗

Atezolizumab 是一种PD-L1 抑制剂，是第一个基于IMvigor 210 批准用于尿路上皮癌的免疫治疗药物，IMvigor 210 是一项纳入两个患者队列的 2 期研究。队列 2 患者的结果导致该药物在二线环境中的加速批准[ 18]。310 名铂类预处理的转移性尿路上皮癌患者接受了 atezolizumab 1200 mg IV 每 3 周一次的治疗。该队列由经过大量预处理的患者群体组成，其中约 40% 的患者接受过两种以上的先前治疗方案。atezolizumab 的客观缓解率 (ORR) 为 15%，与之前的标准单药化疗相关的10% 的历史缓解率有所提高。通过SP142 测定法测量的 PD-L1 水平较高的患者子集的反应丰富。然而，在 PD-L1 水平低的患者中也观察到了持久的反应。队列 1 招募了 119 名被认为不符合顺铂治疗条件的患者，每3 周接受一次atezolizumab 治疗，直至RECIST 进展 [ 20 ]。整个研究的 ORR 为 23%，其中 9% 的患者达到完全缓解 (CR)。反应持久，该队列的 OS 为 16 个月。基于这些结果，atezolizumab 于 2017 年 4 月获得 FDA 批准，用于不适合顺铂治疗的患者。IMvigor 211 将成为 atezolizumab 的确认性 3 期试验。该研究的主要终点未达到，因为它未能显示 PD-L1 阳性人群的 OS 改善[ 14]。在肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1 表达≥5% 的患者亚组中，使用atezolizumab 的中位OS 为11.1 个月，而使用研究者选择的化疗

（长春氟宁、紫杉醇或多西他赛）为10.6 个月。在这项研究中，PD-L1 阳性亚组从化疗中获益相似，阿特珠单抗的 ORR 为 23%，而化疗的 ORR 为 22%。然而，与化疗相比，atezolizumab 的反应持续时间明显更长（15.9 个月 vs 8.3 个月）。对治疗人群意图的探索性分析显示ORR 没有差异，但阿特珠单抗的反应持续时间再次更长（21.7 个月 vs 7.4 个月）。在意向治疗人群中也观察到风险比为 0.85 的生存获益，在这些研究中，atezolizumab 的不良事件非常相似。大多数AE 的严重程度为轻度至中度，最常见的是疲劳、恶心、食欲下降和瘙痒。

3 级和

4 级不良反应的发生率在 15% 到 20% 之间，明显低于化疗所见的发生率。

派姆单抗

Pembrolizumab 是最后一个被批准用于转移性尿路上皮癌患者二线治疗的药物。KEYNOTE-045 是一项随机 III 期临床试验，将每 3 周一次的派姆单抗 200 mg 与研究者选择的化疗进行比较 [ 13]。美国患者的化疗选择包括紫杉醇或多西他赛；长春氟宁也是在欧盟登记的患者的一种选择。共有542 名在铂类治疗后疾病进展的患者参加了该试验。Pembrolizumab 的中位 OS 显着更高，为 10.3 个月，而化疗为7.4 个月。与化疗相比，派姆单抗还与改善的反应率相关（分别为21% 和 11%）。有趣的是，通过 223C 测定法测量的 PD-L1 阳性并不能预测本研究中的反应。无论 PD-L1 表达如何，对 pembrolizumab 的反应率都是相同的，但与接受化疗的患者预后较差有关。Pembrolizumab 还在KEYNOTE-052 试验[ 21 ] 中对不符合顺铂条件的患者进行了一线研究。在这项研究中，370 名患者每3 周接受200 mg 派姆单抗治疗。本研究中患者的中位年龄为 74 岁，其中 85% 患有内脏疾病，21% 患有肝转移。整个队列的主要终点 ORR 为 29%。7% 的患者达到CR。同样，响应是持久的，在分析时未达到响应持续时间(DoR)。一项更新的长期随访分析显示，整个队列的中位OS 为11.5 个月。然而，在 PD-L1 表达的患者中，联合阳性评分(CPS) ≥10 ORR 为 47.3%，中位 OS 为 18.5 个月 [ 22 ]。派姆单抗的不良事件与用于其他恶性肿瘤时所见的相似。一般来说，在KEYNOTE-045 研究

中，与化疗相比，使用派姆单抗观察到严重不良事件的频率较低。最常见的不良事件是瘙痒、疲劳和恶心 [ 13 ]。在接受派姆单抗治疗的患者中观察到≥3 级治疗相关事件的发生率为15%，而接受化疗的患者为 49%。在 KEYNOTE-052 中观察到类似的副作用，报告的 irAE 为17%。这些结果表明，即使对于功能状态较差的患者，派姆单抗也是一种可耐受的药物。

纳武利尤单抗

Nivolumab 是一种 PD-1 抑制剂，在 CheckMate-275 中进行了测试，这是一项针对先前治疗过的转移性膀胱癌患者的单臂II 期研究[ 19]。共有 270 名患者入组，每 2 周接受一次 nivolumab 3 mg/kg 治疗。整个队列的 ORR 为 19.6%，尽管 PD-L1 表达水平较高的患者OS 较长，但在PD-L1 水平低的患者中也观察到反应。纳武单抗的安全性与其他免疫治疗药物相似。约20% 的患者发生≥3 级治疗相关不良事件。最常见的不良事件包括疲劳和腹泻。在该试验中发生了三例归因于治疗的死亡，各有肺炎、急性呼吸衰竭和心血管衰竭。出于这个原因，对irAE 保持警惕至关重要，因为早期识别可以防止更高级别和潜在致命的毒性。

阿维鲁单抗

Avelumab 是一种完全人源化的抗 PD-L1 抗体。该药物首先作为JAVELIN 试验的一部分进行了测试，该试验是 avelumab 在多种疾病中的多臂、多队列 1 期研究 [ 23]。膀胱癌队列中的患者在接受铂类治疗后每 2 周接受 10 mg/kg 的 avelumab 治疗。Avelumab 的 ORR 为 18%，与该类别中的其他药物相似。该组的 irAE 发生率也相似。约8% 的接受治疗的患者出现 3 级以上不良事件。最常见的不良事件包括疲劳和输液相关反应，这些反应是该药物独有的，可能与它是一种完全人源化的抗体有关。有了这些结果，avelumab 于2017 年被FDA 批准用于二线转移性尿路上皮癌患者。最近，在JAVELIN Bladder 100 III 期试验 [ 9 ]中，当用作开关维护时，avelumab 也被证明可以改善结果。在这项研究中，668 名晚期尿路上皮癌患者接受了标准的铂类一线化疗4-6 个周期。然后将有反应或稳定疾病的患者随机分配

接受每2 周一次的avelumab 10 mg/kg IV 或单独的最佳支持治疗(BSC)。与单独使用 BSC 的 14.3 个月相比，维持 avelumab 与 21.4 个月的OS 相关。基于这些数据，FDA 于2020 年6 月批准将avelumab 用于维持治疗。

杜瓦鲁单抗

Durvalumab 是一种 PD-L1 抑制剂，作为一项针对 17 种不同肿瘤类型的多队列1 期研究的一部分进行了测试。在铂类治疗中出现进展的转移性尿路上皮癌患者每 2 周接受一次10 mg/kg 的durvalumab 治疗。在这项 I/II 期研究的扩展队列中，共有 191 名尿路上皮癌患者接受了 durvalumab 治疗。在 17.8% 的患者中观察到确认的客观反应，其中 7 名患者达到 CR [ 24]。伴随诊断 SP263 评估的那些具有高 PD-L1 表达的患者的反应更高。尽管 PD-L1 表达低的患者的反应率较低，但这并不排除反应。基于这些结果，FDA 于2017 年批准了 durvalumab 用于 UC 患者的二线治疗。该药物的安全性与其他免疫治疗药物报告的安全性相似。7% 的患者出现 3 级和 4 级不良事件。发生了两个 5 级 irAE——一个是自身免疫性肝炎，另一个是肺炎。

管理所有上述免疫治疗剂均以预先指定的剂量和时间表静脉内给药。Avelumab 是唯一一种需要在首次输注前使用苯海拉明和对乙酰氨基酚进行术前用药以防止输注反应的药物。其余药剂不需要任何额外的术前用药：

•Atezolizumab：每 3 周 1200 毫克 [ 18 , 20 ]。

•Pembrolizumab：每三周 200 毫克 [ 13 , 21 ] 或每 6 周 400 毫克。

•Nivolumab：每 2 周 3 mg/kg [ 19 ]。然而，该药物已朝着每2 周 240 mg 或每 4 周 480 mg 的固定剂量方向发展。

•Avelumab：每 2 周 10 mg/kg [ 23 ]。

•Durvalumab：每 2 周 10 mg/kg [ 24 ]。

毒性管理

免疫疗法导致了一类新的副作用的发展，称为irAEs [ 25 ]。由于基本上任何器官系统都可能受到免疫系统的影响，因此对常见和不常见的免疫相关毒性的广泛知识基础对于这些药物的安全给药至关重要。最重要的irAE 通常是呼吸道和胃肠道毒性。然而，也可能发生其他严重但罕见的毒性，例如心脏或神经毒性。鉴于可能发生致命的毒性，及时识别和开始治疗至关重要。美国临床肿瘤学会(ASCO) 提出了与免疫治疗相关的irAE 管理的一般指南[ 26 ]。与倾向于随时间累积的化疗毒性不同，irAEs 的发生时间是高度不可预测的，并且可能随时发生，尽管它们在治疗的前6 个月中最常见。此外，在停止治疗几个月后报告了晚期发生的毒性，这突出了持续监测的重要性[ 27 ]。管理irAE 的算法取决于观察到的毒性的严重程度；然而，皮质类固醇是主要的管理手段。通常可以观察和监测具有1 级毒性的患者是否有恶化的副作用。对于那些有2 级毒性的患者，应停止使用皮质类固醇（通常剂量为每天 1 至 2 mg/kg 泼尼松或等效剂量），直到症状改善至 1 级或更少且类固醇逐渐减量至 10 mg 泼尼松后才恢复每天或更少。即使有更高级别的irAE，症状通常在开始使用皮质类固醇后 1-2 天内消退，通常应在至少4 周内逐渐减少。对于出现严重或危及生命的irAE （≥3 级毒性）的患者，应永久停止使用检查点抑制剂进行治疗，并应立即开始使用大剂量的皮质类固醇。应继续使用皮质类固醇，直至症状改善至 1 级毒性或更少，然后应在 4-6 周内逐渐减量。如果大剂量静脉注射类固醇 3 天后症状没有改善，应考虑 5 mg/kg 剂量的英夫利昔单抗，因为它已被证明可有效控制对类固醇无反应的某些irAE。疲劳是最常见的副作用之一，16-24% 的患者使用靶向 PD-1 轴的药物进行治疗 [ 28 ]。尽管已经报道了严重的疲劳，但这种情况很少见，并且通常与治疗相关的疲劳通常是轻微的，很少需要中断治疗。鉴于内分泌疾病的发病率相对常见，因此在出现疲劳的患者中排除肾上腺功能不全或甲状腺功能障碍是很重要的。与检查点抑制相关的最常见的irAE 是皮肤毒性，在大约30-40% 的接受治疗的患者中可见[ 26 ]。

症状通常包括瘙痒和躯干或四肢的网状或斑丘疹性红斑。已经报道了随着 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症发展的严重毒性，但这种情况很少发生。对于表现出轻度毒性的患者，通常可以通过局部类固醇和口服双重抗组胺药来控制这些。对于那些对这种初始治疗没有反应的患者，可以考虑转诊进行皮肤病学评估 [ 26 ]。在接受免疫治疗的患者中，腹泻是另一种相当常见的副作用。早期发现和治疗可以减少更严重毒性的发展。轻度1 级腹泻患者可以使用抗动力药物对症治疗。然而，2 级或更高的毒性可能需要大剂量类固醇，因此当诊断有疑问时可以考虑进行结肠镜检查[ 26]。肝毒性也有报道，通常表现为肝酶升高，伴有或不伴有胆红素升高。在PD-1 阻断剂的初始1 期研究中，据报道肝炎发病率低于5%。治疗基于毒性的严重程度，但大多数发作是无症状的。肺炎是另一种不常见但可能致命的irAE。一项荟萃分析报告称，PD-1 单药治疗期间肺炎的总发病率为2.7% [ 29 ]。最常见的症状包括呼吸困难和咳嗽，但考虑到这些症状也可能代表疾病进展，通常获得 CT 成像以排除其他原因。根据 ASCO 指南 [ 26 ]，管理再次涉及使用皮质类固醇进行治疗。内分泌疾病也与检查点抑制剂治疗有关，免疫相关的甲状腺功能减退症是最常见的，临床上类似于桥本氏甲状腺炎。患者最初可能会出现症状性甲状腺功能亢进，然后会发展为需要永久性甲状腺激素替代的甲状腺功能减退。也报告的不太常见的内分泌疾病包括垂体炎、肾上腺功能不全和罕见的1 型糖尿病。与免疫治疗相关的内分泌疾病被认为是永久性的，通常需要终生激素替代治疗，因此应告知患者这些风险。一项包括 7551 名患者的系统评价报告称，出现临床显着内分泌病的患者的发病率约为10% [ 30 ]。其他器官的其他不太常见的副作用，如肾脏、神经毒性和心脏毒性（表现为心肌炎），已被报道，尽管使用大剂量皮质类固醇进行了积极治疗，但在极少数情况下可能是致命的。这再次强调了密切监测和早期治疗 irAE 的重要性。

肿瘤监测

与其他癌症导向治疗一样，应监测患者的毒性以及对治疗的反应。治疗耐受性对于评估每个治疗周期很重要，尤其是在治疗过程的早期，同时还要仔细区分可归因于疾病的症状。应在每个周期检查常规血细胞计数和完整代谢组，每隔一个周期检查甲状腺功能（大约每6 周）。在导致atezolizumab 获批的研究中，患者在基线时接受了反应评估，每9 周一次，持续12 个月，然后每12 周一次，直到疾病进展[ 18 , 20 ]。在KEYNOTE-045 和052 中，患者在第一次pembrolizumab 给药后 9 周接受 CT 或 MRI 肿瘤反应评估，然后第一年每 6 周一次，然后第二年每 12 周一次 [ 13 , 21 ]。应在每 3 个周期后评估对治疗的反应，对于已达到持续主要反应并持续超过治疗第一年的患者，可以考虑更长的成像间隔。

定义和评估复发

连续成像的肿瘤学监测用于评估疾病反应和评估进展性疾病。对于达到 CR 的患者，我们将根据临床实践指南继续进行临床监测 [ 15 ]。如果在任何时候影像学显示疾病进展的证据或与复发有关的新病变，则可以考虑进行活检，特别是在诊断存在疑问的情况下。与接受化疗的患者不同，接受免疫治疗的患者可以在影像学上形成疾病进展的初步证据，然后达到反应。这被称为假性进展，发生在大约1.5% 至17% 的尿路上皮癌患者中 [ 31 ]。例如，在 IMvigor 210 II 期试验中，如果获得治疗研究者确定的临床益处，则允许患者在进展后继续治疗。在这项研究中，310 名患者中有 120 名接受了治疗，超过了进展，其中20 名（6%）达到了延迟反应[ 18]. 重要的是要认识到单药PD-1/L1 阻断的假性进展很少发生在尿路上皮癌中，因此，初始成像中发现的绝大多数进展是真实的，因此需要改变治疗方法。假性进展仅在实验室指标和疾病相关症状改善但影像学检查结果不一致的患者中出现。在这些情况下，应在4-6 周的短时间内重复成像，以确认随后的进展与治疗反应。

Conclusion

检查点抑制剂治疗已经改变了晚期尿路上皮癌的治疗，预计在不久的将来可能会获得 FDA 对早期疾病的额外批准。随着免疫治疗转移到一线转移环境，在选择合适的一线治疗时，需要仔细考虑肿瘤因素（如疾病体积、PD-L1 表达和其他生物标志物）以及患者因素（如合并症和患者偏好）治疗 [ 32 ]。鉴于需要更好地确定可能从一线免疫治疗与化疗或联合治疗中获益最大的患者，正在进行进一步的研究。