高密度脂蛋白与动脉粥样硬化

高密度脂蛋白（HDL）是血清蛋白之一，近年来因其作为动脉粥样硬化的保护因子受到重视。而动脉粥样硬化(AS)是当今危害人类健康的重大疾病之一，其所致心脑血管疾病的发病率和死亡率在我国和世界上均非常高。

研究证实，HDL潜在的抗动脉粥样硬化(AS)功能，使其成为As性心血管疾病预防和治疗的主要靶向。高密度脂蛋白是血液中密度最高、颗粒最小的一种脂蛋白，是机体血脂代谢的重要物质。目前研究最多的就是其参与体内胆固醇的逆转运过程。它可作为胆固醇的接受体，通过与受体相互作用介导胆固醇从动脉壁内膜流出并转运之到肝脏进行代谢，从而降低血浆中的胆固醇水平，预防AS的发生。

HDL是血浆中的一种高度异质性的大分子复合物，密度为1.063~1.210，主要由磷脂(PL)、游离胆固醇(FC)、胆固醇酯(CE) 和载脂蛋白A-I (apoA-I) 组成。磷脂和胆固醇的极性基团暴露在HDL颗粒表面，其非极性碳链则朝向核心，有助于HDL颗粒在血浆中的顺利运输。载脂蛋白A带电的亲水性氨基酸残基组成的螺旋极性面暴露在颗粒外，而不带电的疏水氨基酸残基组成非极性面在颗粒内部与脂质相互作用，形成HDL特有的两性α螺旋结构与脂质相互作用，是其稳定存在的结构基础。根据HDL的密度大小，HDL可分为HDLl、HDL2和HDL3 3个亚组。正常人血浆中的主要成分是HDIa和HDLa， HDL的主要组成蛋白一ApoA I，它所载的脂蛋白主要为HDL2。HDL2是外周细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1的游离胆固醇受体，也是肝脏细胞B族I型清道夫受体（SR—B I)的胆固醇酯受体的供体。

HDL主要由肝脏和小肠合成分泌。血浆的乳糜微粒(CM) 和极低密度脂蛋白(VLDL) 在三酰甘油(TG) 水解的过程中，表面组分(apo-A、apo-C、磷脂和胆固醇) 解离也可形成新生的HDL。新生的HDL 呈圆盘状，主要成分为磷脂和apoA-I，其进入血液后在 apo-A 的激活下，卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）作用于其表面胆固醇和磷脂生成胆固醇酯，后者转向其核心部位。HDL 作为胆固醇接受体不断地移走细胞膜上的胆固醇，导致细胞内多余胆固醇的外流，这一过程是由识别apoA-I 的清道夫受体SR-BI介导的。由于卵磷脂胆固醇酰基转移反应使 HDL 核心胆固醇酯的含量逐步增加，使新生圆盘状的HDL 向球型 HDL3转变。HDL3进一步在 LCAT 的作用下，更多的吸收细胞中流出的胆固醇生成胆固醇酯使HDL 核心胆固醇酯含量逐步增加，颗粒增大，最后生成HDL2，这一过程称为 HDL的成熟。

HDL代谢过程复杂：HDL促进外周细胞中多余的胆固醇流出，经过一系列转运，到达肝脏，以胆汁内胆固醇及胆盐的形式排出体外而起保护作用，即HDL 介导的胆固醇逆向转运（RCT)学说；HDL还可介导细胞内胆固醇的外流，通过胆固醇的酯化而摄取更多的胆固醇，达到清除胆固醇的目的。在胆固醇逆向转运中涉及一系列酶、细胞表面蛋白和脂质转运蛋白等基因产物。

第一，胆固醇的逆转运（RCT）。HDL 将多余的胆固醇从周围组织细胞(包括动脉粥样斑块)转运到肝脏进行机体的再循环或以胆酸的形式排泄出体外，这一过程称作胆固醇的逆向转运(RCT)。胆固醇通过RCT这一过程可以减少其在血管壁的沉积，从而阻止动脉粥样硬化的发生。胆固醇的逆转运包括组织细胞胆固

醇的流出、胆固醇的酯化以及清除。

第二，胆固醇的外流。胆固醇外流到HDL有3种途径：①主要途径就是ABCAl 介导途径，ABCAI是一种膜整合蛋白，介导巨噬细胞内游离的胆固醇、磷脂或其它亲脂分子的主动流出。ApoA I介导磷脂酰胆碱特异的磷脂酶C（PC—PLC)去除鞘磷脂后触发产生甘油二酯而引起最初的信号级联激活蛋白激酶C(PKC)和PKC磷酸化ABCAl，从而稳定ABCAl，与细胞胆固醇释放有关；②SR—B I介导途径，SR—B I在巨噬细胞膜表达，能刺激游离胆固醇在细胞和HDL之间双向流出；③水性扩散，细胞膜和HDL之间的胆固醇分子通过吸附和亲水性弥散作用双向流出，这是一个被动的过程，流动方向依赖于胆固醇的浓度。

第三，胆固醇的酯化。即胆固醇自肝外细胞如动脉壁平滑肌细胞及巨噬细胞中迁出。近年来的研究证明HDL是胆固醇从细胞迁出必不可少的受体。胆固醇以游离的非酯化形式离开细胞，而只有细胞间液存在接受体即HDL时，胆固醇才能外移。胞内的胆固醇是处于不断被酯化和酯化的胆固醇被不断水解的动态平衡中，水解的游离胆固醇既可通过细胞膜迁出细胞，又可重新形成胆固醇酯沉积在包浆内。只有当胞外存在其受体HDL时，结合在胞膜上的游离胆固醇才能不断被移出，促使沉积在胞内的胆固醇酯不断水解，也以游离胆固醇的形式移出胞外。

第四，胆固醇的清除。胆固醇逆转运的最终步骤发生在肝脏，将胆固醇酯运送到肝脏，完成胆固醇从非肝细胞到肝细胞的转移。正如本文中胆固醇回收入肝的三个途径所叙述，通过HDL的运输，被其携带的胆固醇酯经过肝细胞表面的HDL受体、LDL受体、清道夫受体SR-BI等介导最后被肝细胞回收，达到清除血液和周围细胞中多余胆固醇的目的。

HDL抗AS可能有几种不同机制。包括：①促进胆固醇逆转运，减少胆固醇在外周组织和血管的沉积；②抑制LDL的物理和化学修饰从而减少泡沫细胞的形成；③通过降低黏附分子和巨噬细胞趋化蛋白的活性而抑制慢性炎症；④减少脂蛋白的停留；⑤减轻内皮功能的紊乱。

总之，经过HDL参与的胆固醇的逆转运过程，胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞和巨噬细胞中流出，经一系列的代谢转化后，转移到全身唯一可以清除胆固醇的肝脏中被降解，使之随胆汁排出体外或转移到性腺等器官合成激素等。由此可见，HDL能阻止胆固醇在动脉壁的沉积，促进其从动脉壁细胞的流出，从而预防动脉粥样硬化。