线粒体基因组与癌症
线粒体稳态失衡的原因
线粒体稳态失衡的原因Mitochondrial Homeostasis Imbalance.Mitochondria are essential organelles that play a crucial role in cellular respiration, energy production, and numerous other metabolic processes. Mitochondrial homeostasis is a delicate balance that is maintained through a complex interplay of various factors, including mitochondrial biogenesis, dynamics, mitophagy, and redox signaling. Disruptions in this homeostasis can lead to mitochondrial dysfunction, which is implicated in a wide range of human diseases, including neurodegenerative disorders, cardiovascular diseases, and cancer.Causes of Mitochondrial Homeostasis Imbalance.Several factors can contribute to mitochondrial homeostasis imbalance, including:1. Mitochondrial Biogenesis Defects:Mitochondrial biogenesis, the process of generating new mitochondria, is essential for maintaining mitochondrial homeostasis. Dysregulation of biogenesis, either due to excessive or insufficient production, can lead to mitochondrial dysfunction. Defects in mitochondrial DNA (mtDNA) replication and transcription, as well asalterations in nuclear genes encoding mitochondrial proteins, can impair biogenesis.2. Mitochondrial Dynamics Perturbations:Mitochondria are highly dynamic organelles that undergo constant fusion and fission events. These processes are crucial for maintaining mitochondrial morphology,distributing mitochondrial content, and removing damaged mitochondria through mitophagy. Alterations in fusion and fission dynamics, such as excessive fragmentation or fusion, can disrupt mitochondrial homeostasis.3. Mitophagy Impairments:Mitophagy is a selective autophagy process responsible for degrading damaged or dysfunctional mitochondria. Impaired mitophagy can lead to the accumulation of damaged mitochondria, further exacerbating mitochondrial dysfunction. Defects in mitophagy can arise due to mutations in genes encoding mitophagy receptors or components of the autophagy machinery.4. Redox Signaling Dysregulation:Mitochondria are the primary source of reactive oxygen species (ROS) production in cells. ROS signaling plays a crucial role in cellular physiology, but excessive ROS production or impaired antioxidant defense systems can lead to oxidative stress and mitochondrial damage. Dysregulation of redox signaling can disrupt mitochondrial homeostasis and contribute to mitochondrial dysfunction.5. Environmental Factors:External factors such as hypoxia, toxins, and nutrient deprivation can also disrupt mitochondrial homeostasis.Hypoxia can lead to a decrease in mitochondrial respiration, while toxins can directly damage mitochondrial components. Nutrient deprivation can impair mitochondrial biogenesisand function.Consequences of Mitochondrial Homeostasis Imbalance.Mitochondrial homeostasis imbalance can have profound consequences for cellular function and overall health. Impaired mitochondrial respiration and energy productioncan lead to cellular energy crisis and dysfunction. Dysregulation of redox signaling can promote oxidativestress and DNA damage. Accumulation of damaged mitochondria can trigger cell death pathways.Mitochondrial dysfunction is implicated in the pathogenesis of various human diseases, including:Neurodegenerative Disorders: Mitochondrial dysfunctionis a key player in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Accumulation of damaged mitochondria and impaired energy productioncontribute to neuronal death and cognitive decline.Cardiovascular Diseases: Mitochondrial dysfunction is associated with cardiovascular diseases such as heartfailure and ischemic heart disease. Impaired mitochondrial respiration and increased ROS production can damage cardiomyocytes and contribute to contractile dysfunction.Cancer: Mitochondrial dysfunction can promote cancer development and progression. Alterations in mitochondrial metabolism, biogenesis, and dynamics can support tumor growth, metastasis, and resistance to therapy.中文回答：线粒体稳态失衡的原因。
病毒致癌过程中的线粒体糖酵解代谢重编程机制研究进展
470CARCINO GENESIS ，TERATO GENESIS &MUTA GENESIS病毒致癌过程中的线粒体糖酵解代谢重编程机制研究进展兰尤1，陈圆圆1,2，林忠宁1，林育纯1,*(1．厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室，福建厦门361102；2．中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所，北京100021)收稿日期：2021-01-30；修订日期：2021-09-11基金项目：国家自然科学基金(81773465，81874272）作者信息：兰尤，E-mail ：*****************。
*通信作者，林育纯，E-mail ：**************.cn【摘要】病毒感染诱发癌症是公共卫生关注的问题之一。
病毒基因编码的致癌蛋白，可诱发宿主细胞基因组的不稳定和原癌/抑癌基因的突变，促进宿主细胞恶性转化。
代谢重编程指细胞在恶性转化过程中有一套异于正常细胞的代谢模式，涉及糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等过程，是致癌过程前(早)期阶段的标志之一。
线粒体作为真核细胞重要的供能细胞器，在维持机体能量稳态过程中发挥重要作用，其中线粒体质量控制是线粒体稳态调节的重要方式之一。
本文阐述I 类致癌病毒表达的致癌蛋白诱导宿主细胞糖酵解代谢重编程相关的线粒体调节机制，以及靶向病毒感染和糖酵解代谢重编程的干预研究，为病毒致癌作用的预防和干预提供依据。
【关键词】病毒致癌蛋白；糖酵解代谢重编程；致癌过程；线粒体质量控制；靶向干预中图分类号：R730.2文献标志码：A文章编号：1004-616X(2021)06-0470-05doi ：10.3969/j.issn.1004-616x.2021.06.013癌症的发生是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。
国际癌症研究机构估计2020年全球有1930万癌症新发病例和1000万死亡病例，严重威胁全球人群健康[1]。
病毒感染是诱发特定肿瘤致癌过程的重要外源因素，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus ，HCV)与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma ，HCC)；EB 病毒(Epstein-Barr virus ，EBV)与鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma ，NPC)；人乳头瘤病毒(human papilloma virus ，HPV)与宫颈癌等的发生发展密切相关。
线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展
能力较低ꎬ但 ＭＦＮ２ 与 Ｓｉｒｔｕｉｎ１( ＳＩＲＴ１) 被证明参与了
ｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｓｓｉｏｎ ｆａｃｔｏｒꎬ ＭＦＦ ) 、 线 粒 体 动 力 学 蛋 白
ＭＩＤ４９) 、线粒体动力学蛋白 ５１ｋＤａ ( ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙ￣
顺铂的耐药性ꎮ 尽管与 ＭＦＮ１ 相比ꎬＭＦＮ２ 的促融合
水平下调ꎬ导致 ＲＯＳ 的产生增多ꎬ导致线粒体分裂融
驱动剪切ꎮ ＤＲＰ１ 受体主要包括线粒体裂变因子( ｍｉ￣
合比增加ꎬ卵巢癌细胞株的顺铂耐药性增强ꎮ 随后ꎬ
Ｍｄｉｖｉ － １ 处理抑制线粒体分裂ꎬ抑制了两种细胞系对
４９ｋＤａ ( ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ４９ｋＤａꎬ
替循环ꎮ 面对内源性和外源性刺激ꎬ线粒体能够不断
ꎬ其功能与所有
调整其结构、分布及整体适应性ꎬ达到融合和裂变机制
其他细胞器密切相关ꎬ影响细胞基因表达、调节细胞周
之间的动态平衡ꎮ 例如ꎬ在营养缺乏过程中ꎬ线粒体融
细胞对生物能量需求
[１]
已经成为真核细胞的中心信号枢纽
[２]
期、维持 Ｃａ 稳态、参与细胞凋亡、调控细胞对环境不
能量需要区域移动ꎬ或有丝分裂后线粒体向子细胞均
胞的能量和生理需求ꎬ形成一个活跃的网络ꎬ提示其结
匀分布 [１０] ꎮ 因此ꎬ线粒体动力学调控的线粒体融合、
构的变化与功能的实现密不可分ꎮ 在细胞内ꎬ线粒体
分裂及二者的动态平衡ꎬ决定线粒体形状、丰度和质
不断进行分裂与融合ꎬ从而维持线粒体形态和网络结
量ꎮ
构稳定的动态平衡过程ꎬ被称为线粒体动力学ꎮ 近年
在嵴生物发生中的作用类似ꎬ将 Ｓ － ＯＰＡ１ 添加到反式
线粒体功能障碍与发病机制
线粒体功能障碍与发病机制线粒体是细胞中的重要器官，其主要功能是参与细胞能量代谢和细胞凋亡等重要生命过程。
线粒体功能障碍是很多人不太熟悉的一个概念，但是它却与很多疾病的发生和发展密切相关。
本文将从线粒体功能障碍的定义、发生机制、疾病与治疗等方面进行阐述。
一、线粒体功能障碍的定义线粒体的主要功能是合成和供应能量，对于人体而言，线粒体是不可或缺的。
线粒体功能障碍是指线粒体内发生一系列异常变化，导致能量合成和供应能力下降的一种生理现象。
随着年龄的增长和各种环境因素的影响，人体内线粒体往往会出现功能障碍，从而影响身体的健康。
二、线粒体功能障碍的发生机制线粒体功能障碍的发生机制较为复杂，主要包括以下几个方面：1.线粒体DNA（mtDNA）异常：人体内的线粒体DNA紧密地包裹在线粒体内，在复制过程中很容易出现异常。
mtDNA异常是导致线粒体功能障碍发生的主要原因之一。
2.ROS（活性氧）产生增加：ROS是一种有氧氧化产物，在身体内参与多种生物过程。
但是，过多的ROS会直接损伤线粒体的膜和酶系统，从而引发线粒体功能障碍。
3.线粒体膜的功能改变：线粒体膜在整个线粒体功能过程中扮演着至关重要的角色。
线粒体膜的功能改变会影响细胞的代谢和能量供应。
三、线粒体功能障碍与疾病线粒体功能障碍与很多疾病的发生和发展密切相关。
以下是一些常见的疾病：1.脑血管意外：脑部的细胞依靠线粒体合成能量，但是如果线粒体功能障碍，就会引起脑部器官的损伤，进而导致脑血管意外。
2.肥胖：肥胖人士的线粒体功能一般较差。
线粒体功能障碍会导致身体脂肪的堆积，进而导致肥胖。
3.2型糖尿病：线粒体功能障碍还会引起胰岛素分泌异常，进而导致2型糖尿病。
4.癌症：线粒体功能障碍与癌症的关系非常密切。
研究发现，癌细胞的线粒体功能受到了很大损害，影响了癌细胞的生长和存活。
四、线粒体功能障碍的治疗线粒体功能障碍是一个比较新的研究领域，目前还没有对应的特效药物。
不过，对于一些可逆的线粒体功能障碍，可以通过药物干预和改变生活方式等方式进行治疗。
分子细胞生物学——线粒体
Molecular Cell Biology
3、膜间隙(intermembrane space)
膜间隙是内外膜之间的腔隙，延伸至嵴的轴心部， 腔隙宽约6-8 nm。由于外膜具有大量亲水孔道与细胞 质相通，因此膜间隙的pH值与细胞质的相似。 标志酶为腺苷酸激酶。
Yunnan Agricultural University. Llian
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Molecular Cell Biology
F1由 5 种多肽α3 β3γδε组成复合体，α和β亚基交替 排列如同桔瓣。 α和β亚基上均有核苷酸结合位点，其中β亚基的结 合位点具有催化ATP合成或水解ATP的活性。
Yunnan Agricultural University. Llian
Molecular Cell Biology
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Molecular Cell Biology
电子传递
◆四类电子载体：黄素蛋白、细胞色素、Fe-S中心、 酶Q。前三种与蛋白质结合，辅酶Q为脂溶性醌。 ◆电子传递起始于NADH脱氢酶催化NADH氧化，形 成高能电子 (能量转化)， 终止于O2形成水。 ◆电子传递方向按氧化还原电势递增的方向传递 (NAD+/NAD最低，H2O/O2最高)。 ◆高能电子释放的能量驱动线粒体内膜三大复合物 (H+-泵)将H+从基质侧泵到膜间隙， 形成跨线粒体内 膜H+梯度(能量转化)。
Molecular Cell Biology
γ贯穿αβ复合体(相当于发电机的转子)，并与F0接 触。 ε帮助γ与F0结合，并有抑制水解ATP的活性， 同时有减少H+泄漏的功能 δ与F0的两个b亚基形成固定αβ复合体的结构(相当 于发电机的定子)。
线粒体dna名词解释细胞生物学
线粒体dna名词解释细胞生物学
线粒体DNA（mtDNA）是一种位于线粒体内的环状双链DNA，其主要功能是编码产生线粒体所需的一些蛋白质。
线粒体是细胞内的细胞器，主要负责产生细胞所需的能量，即三磷酸腺苷（ATP）。
线粒体DNA的独特之处在于它具有自主复制和自主转录的能力，与细胞核内的染色体DNA有所不同。
线粒体DNA的特殊性表现在以下几个方面：
1. 高度保守性：不同物种间的线粒体DNA序列差异相对较小，因此mtDNA被广泛用于物种起源和进化研究。
此外，由于mtDNA在细胞内的高浓度和多个拷贝数，其突变率相对较高，因此也被用于研究疾病遗传和人类进化。
2. 独立遗传性：线粒体DNA仅通过母系遗传，也就是说，儿女只能从母亲那里获得其线粒体DNA。
这种遗传方式可以追溯到人类起源的早期，因此线粒体DNA 被用来研究人类的起源、人类迁移和人口遗传学。
3. 缺乏修复机制：由于线粒体DNA在产生能量的过程中经受着氧化应激等损伤，线粒体DNA的突变率相对较高。
然而，线粒体DNA缺乏核糖体修复机制，因此与细胞核DNA相比，它更容易积累突变。
研究线粒体DNA对于理解细胞生物学、进化和遗传疾病具有重要意义。
通过对线粒体DNA的序列分析，可以揭示物种之间的亲缘关系、进化历程和种群结构。
此外，线粒体DNA的突变和功能异常与许多疾病的发生有关，如线粒体疾病、癌症、神经退行性疾病等。
因此，线粒体DNA的研究不仅有助于推动细胞生物学的发展，还为人类健康提供了重要的指导。
2024版《医学细胞生物学》本科课件07章线粒体
线粒体质量控制对于维持细胞稳态和决定细胞命运具有重 要意义，探究线粒体自噬、线粒体动力学等过程与细胞凋 亡、衰老等生物学现象的关系成为研究前沿。
未来研究方向及挑战
01
线粒体基因组编辑技 术
随着基因编辑技术的发展，如何实现线 粒体基因组的精准编辑，探究线粒体基 因变异对细胞功能和疾病的影响将是未 来研究的重点。
线粒体膜电位是反映线粒体功 能状态的重要指标，可通过荧 光染料如JC-1或TMRM进行测 定。
线粒体通透性转换孔功能 测定
线粒体通透性转换孔是线粒体 内外物质交换的重要通道，其 功能异常与细胞凋亡密切相关。 可通过测定线粒体肿胀程度或 荧光染料释放等方法进行评估。
06 总结与展望
本章重点内容回顾
《医学细胞生物学》本科课件07章 线粒体
目 录
• 线粒体结构与功能概述 • 线粒体DNA与遗传特性 • 线粒体在细胞凋亡中作用 • 线粒体与疾病关系探讨 • 实验方法与技术在线粒体研究中应用 • 总结与展望
ห้องสมุดไป่ตู้
01 线粒体结构与功能概述
线粒体基本结构
外膜
光滑，起细胞器界膜作 用
内膜
向内折叠形成嵴，含有 大量与呼吸作用相关的
细胞凋亡定义 细胞凋亡是一种基因控制的、有序的细胞死亡过 程，涉及一系列形态学和生物化学变化。
细胞凋亡过程 细胞凋亡过程包括凋亡启动、凋亡执行和凋亡完 成三个阶段，涉及多种信号通路和调控因子的参 与。
细胞凋亡与坏死区别 细胞凋亡与坏死在形态学、生物化学和分子生物 学等方面存在显著差异，坏死是一种无序的、非 基因控制的细胞死亡过程。
典型案例分析：帕金森病中线粒体异常
帕金森病是一种神经退行性疾病， 主要表现为静止性震颤、运动迟
线粒体-0803
44
MEDICAL CELL BIOLOGY
化学渗透假说的主要内容是：
呼吸链的各组分在线粒体内膜中的分布是不对称的 ，当高能电子在膜中沿呼吸链传递时，所释放的能 量将H+ 从内膜基质侧泵至膜间隙，由于膜对H+ 是 不通透的，从而使膜间隙的H+ 浓度高于基质，因而 在内膜的两侧形成电化学质子梯度（electrochemical proton gradient，△μH+），也称为质 子动力势（proton motive force，△P）。在这个 梯度驱动下，H+ 穿过内膜上的ATP合成酶流回到基 质，其能量促使ADP和Pi合成ATP。
二、氧化磷酸化是线粒体能 量转换的主要环节
电子传递和氧化磷酸化：供能物质经过酵解、 乙酰辅酶A生成、三羧酸循环脱下的氢原子，通过 内膜上的一系列呼吸链酶系的电子传递，最后与 氧结合生成水，电子传递过程中释放的能量被用 于ADP磷酸化形成ATP。 呼吸链（电子传递链）:辅酶 I（NAD） 黄 酶（FAD）辅酶Q 细胞色素 b c1 c a a3 O2
MEDICAL CELL BIOLOGY
图 真核细胞中碳水化合物代谢俯瞰
43
MEDICAL CELL BIOLOGY
一、氧化磷酸化偶联机制
氧化磷酸化的偶联机制---化学渗透假说（ chemiosmotic coupling hypothesis己成 为氧化磷酸化机制研究中最为流行的一种假 说。该假说是1961年英国生物化学家 Mitchell提出来的，他因此获得了1978年诺 贝尔化学奖。
三、线粒体遗传系统与细胞核 遗传系统的相互作用
线粒体的生物合成分为两个阶段：
1.通过核基因及细胞质的装置系统，合 成线粒体内膜大部分蛋白和线粒体遗传装置 的有关酶系→运到线粒体内。
6.2 线粒体靶向纳米材料与肿瘤治疗特点
线粒体靶向纳米材料与肿瘤治疗优势1 线粒体靶向纳米材料线粒体靶向策略的最初应用是对生物活性分子修饰线粒体靶向基团，使这些活性分子能够直接靶向至线粒体，发挥更好的疗效。
例如，将辅酶Q10或维生素E的衍生物与TPP结合，已被证明能够选择性的靶向至线粒体并提高抗氧化效率。
当亲脂性的TPP与DOX共轭结合时，原本只能在耐药的人乳腺癌高转移细胞(MDA-MB-435/DOX)的胞浆中积累的DOX，优先选择在线粒体中积累；与DOX原药相比，TPP-DOX能够增加caspase-3和PARP的剪切，诱导更明显的细胞凋亡，具有逆转MDR的应用潜力。
在前文中已经提及，将纳米材料与抗肿瘤药物结合形成纳米医药或用纳米载体负载药物，能够在保持药物原本完整的疗效的同时，改善多种药物的药代动力学和生物分布。
但在十年之前，关于线粒体靶向的纳米载药体系的报道并不多见，大部分纳米靶向系统只靶向至细胞层面，纳米载体进入细胞后靠随机分布与包括线粒体在内的亚细胞器作用。
后期研究发现，纳米递送载体通过修饰特定靶向到亚细胞器，可以增加药物与亚细胞器上特定位点作用的几率，从而提高治疗效率。
因此，定点给药的药物递送系统为目前暂时失败的治疗方法提供了新的可能性。
为了将药物运输到线粒体基质并有效的控制释放药物到不同的线粒体组分，对纳米递送系统的设计和制备有着精确的要求：精确的尺寸、亲脂性的表面、合适的电性和表面特定的靶向基团。
此外，为保证线粒体靶向的纳米递送系统在生物体内的安全性，对这些纳米材料的生物相容性与生物降解性也有一定的要求。
我们对近年来报道的几类线粒体靶向的纳米平台做一个简单总结：1.1 脂质体基线粒体靶向纳米材料靶向线粒体的脂质体基材料，可以通过膜融合将其所载的药物或活性分子带入线粒体内。
DQAsome是一类研究要多的脂质体基线粒体靶向纳米材料，此外还发展了一系列利用亲脂性阳离子TPP实现靶向功能的脂质体基纳米材料。
2008年，Weissig课题组在Nano Letter 上发表了他们制备的以脂质体为核心TPP修饰的线粒体靶向载体：他们将TPP结合到十八烷醇上制备出STPP，再和罗丹明B标记的磷脂酰乙醇胺制备脂质体用于靶向线粒体增加神经酰胺的抗癌疗效。
线粒体生物发生与调控
线粒体生物发生与调控
线粒体生物发生过程
线粒体生物发生过程
线粒体生物发生的过程
1.线粒体起源：线粒体起源于内共生的原核生物，这种内共生 关系使得真核细胞能够获得更多的能量。 2.线粒体DNA：线粒体拥有自己独立的DNA，这些DNA编码 一些与电子传递链和氧化磷酸化相关的关键蛋白。 3.线粒体分裂与融合：线粒体的数量和形态通过分裂和融合达 到动态平衡，以应对细胞的不同能量需求。
营养和代谢物对线粒体生物发生的调 控
1.一些营养物质如氨基酸、脂肪酸和维生素等可以影响线粒体 生物发生，其中丙酮酸和草酰乙酸等代谢中间产物可以促进线 粒体增殖。 2.饥饿或热量限制可以激活AMPK信号通路，进而促进线粒体 生物发生，提高细胞能量代谢水平。 3.一些代谢产物如ROS和NAD+等也可以影响线粒体生物发生 ，其中ROS可以诱导线粒体自噬，清除损伤的线粒体。
▪ 线粒体生物发生与细胞命运决策
1.线粒体生物发生与细胞凋亡、自噬等细胞命运决策过程密切相关。 2.探究线粒体生物发生与细胞命运决策的调控机制，有助于深入理解细胞生理与病 理过程。 3.通过调控线粒体生物发生，有望为细胞命运决策的相关疾病治疗提供新的手段。
总结与展望
线粒体生物发生的基因组与表观遗传调控
▪ 线粒体自噬与氧化应激
1.线粒体自噬的作用：线粒体自噬能够清除受损的线粒体，减 少氧化应激的产生，从而保护细胞免受损伤。 2.线粒体自噬的调控：多种信号通路参与线粒体自噬的调控， 如PINK1/Parkin通路和NIX/BNIP3通路等。 3.线粒体自噬与疾病：线粒体自噬功能障碍可能导致多种疾病 ，如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等。
线粒体生物发生与调控
线粒体生物发生的调控因素
线粒体生物发生的调控因素