缓控释微丸的制备工艺及研究进展

缓控释微丸的制备工艺及研究进展摘要：微丸作为一种多单元释药系统,具有流动性好,释药稳定、可靠、均匀等特点。

随着现代制备工艺的逐渐成熟及辅料的发展，微丸在缓控释制剂中的应用备受瞩目。

对缓控释微丸制剂释药机制、制备方法、辅料构成等方面的研究进行综述，旨在为研究开发中药1:7服缓控释制剂提供思路和方法。

关键词：缓控释微丸，释药机制，制备工艺，辅料前言：微丸是指直径小于2.5mm的各类丸剂，外形美观，含药量大，且服用剂量小；能根据临床需要制成缓释、控释制剂；生物利用度高；局部刺激性小。

其种类主要包括：速释微丸，缓释或延释微丸。

口服缓、控释制剂因方便用药、提高了释药的安全性和生物利用度而在药物制剂中占据越来越重要的地位。

多单元型制剂(如微丸、微球等)和单单元型制剂(如片剂、胶囊等)是口服缓、控释制剂的两大分类。

虽然两种剂型都可以达到相似的释药特性，但是多单元型制剂不仅具有缓、控释制剂的优点，而且有着其独特的优势。

同时，多单元型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性。

例如：胃漂浮型缓释微丸就是将药物设计成胃滞留释药系统，不仅能减少胃排空对释药速率的影响，延长药物的胃滞留时间，且有可能改善口服制剂体内行为的预测性与重现性，对于改善具有上消化道“吸收窗”特征药物的生物利用度具有更重要意义［1-3］。

1 微丸的制备方法随着微丸的广泛运用和现代制剂技术的不断发展，生产工艺从最早的手工制作，发展到后来的半机械化制备，目前己进入到全自动化制备阶段。

微丸的制备方法大体上可归纳成以下五大类：旋转式制丸，压缩式制丸，层积式制丸，球形化制丸以及液体介质中制丸。

1．1 旋转式制丸旋转式制丸(agitationprocedure)技术分为成核、聚结和层结3个过程，第一阶段为药物细粉或药物与辅料的混合细粉在旋转式金属容器内随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结，形成较好的丸核；第二阶段粒子磨损或相互碰撞产生的细粉粘在丸核上，随着丸核的转动及核间的相互磨擦，丸核表面棱角消除而形成球状微丸。

狄留庆等在获得通络微丸有效部位的基础上，采用旋转式制丸技术制备微丸。

1.1.1 起膜工艺的筛选1)起膜用粉料的选择起膜常用的粉料为淀粉-蔗糖（6:4)，微晶纤维素等辅料制备丸核。

但要考虑药物的收率来选择粉料。

2)起膜用粘合剂的筛选常用的起膜粘合剂为50%的糖浆，不同浓度羟丙甲纤维素（规格为5厘泊）水溶液，以及水溶液等。

但要考虑固体物对母核的增重。

1.1.2 抛光时间的确定因为药芯经包衣后才可制成缓释颗粒，如果没有一定的机械强度，在包衣过程中颗壳容易脱落，包衣液不易附着，影响外观，不利于贮藏、运输,抛光时间对机械强度有着重要的影响，故以脆碎度为指标考察药芯的机械强度，确定抛光时间［4］。

这样，药芯既有较好的机械强度又有良好的收率。

药芯微丸的表面包上一层衣膜后，阻滞药物释放，制成缓释制剂，药物在体内缓慢释放［5］。

旋转式制丸常用设备为离心流化造粒包衣机，可在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，又可直接投入空白母核进行粉末上药和包衣。

该制备方法周期较短、成丸强度较高、成丸真球度高、表面致密、润湿剂雾粒到达颗粒表面的距离短、附着力较强。

由通过窄缝的热空气干燥，风量较小、干燥强度较低，不致使雾粒过早干燥。

其缺点是用粉末制丸时有粉尘扬起，使所得微丸粒径大小分布区域较宽，易形成不规则形状的微丸。

研究表明离心包衣制粒机制备微丸出丸率高，母丸量易控制，能有效保证批次间的稳定性：全自动包衣造粒机转速快，转子离心力大，制得的微丸结实、圆整度好、光洁，操作过程中不断有洁净风鼓入，使湿微丸得到预干燥，湿微丸的干燥失重比包衣锅制备法低，既缩短了真空干燥的时间，又大大减少了干燥过程中产生的细粉，还避免了结块现象。

1．2 压缩式制丸压缩式制丸(compaction procedure)是指用机械力把药物和赋形剂压制成一定大小微丸的工艺，分为加压式和挤压式两种。

加压式制丸与普通压片工艺类似，仅存在模具的形状、大小的差异；挤压式制丸工艺是把湿颗粒移入挤压机械中挤压成高密度条状物，在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆，制成微丸。

挤出滚圆法是目前国际上应用较为广泛的制丸方法之一，该法制出的微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀、生产效率高、劳动强度小，能适合工业化生产的需要。

采用挤出-滚圆技术制备骨架型缓释微丸，研究处方因素对骨架型缓释微丸的制备和释放度的影响，采用正交试验，通过综合打分法，多元回归分析确定最优处方。

制备微丸要求辅料必需有一定的塑性和弹性。

MCC是一种具有微孔性的辅料，水的加入使它膨胀成“分子海绵”而具有合适的弹性和塑性。

MCC的用量直接关系到微丸的质量。

在正交试验设计基础上，通过对数据进行多元回归分析得出的最佳处方在综合得分上比正交试验得出的最佳处方分数更高，为多指标评价设计方案提供了更为科学的优化方法［6］。

制备中药浸膏微丸的技术关键是降低浸膏软材的黏度，加入大量的药用辅料(如微晶纤维素、硬脂酸镁等)或通过改变黏结剂配比来改善物料的物理性能，达到最佳的造粒效果。

1.3 层积式制丸层积式制丸是药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成型的丸核表面的过程，是中药传统丸剂的主要制备方式。

中国药典2005版一部收载的葛根芩连微丸制备工艺便属于层积式制丸法中的泛制法。

目前，中药微丸层积式制丸的主要制备方法已由传统手工泛制发展到包衣锅制备。

层积式制丸分为液相层积法和粉末层积法。

1.3.1 液相层积法液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中，连续层积在空白丸芯或含药丸核上，直至得到合适的微丸。

该方法操作简便、工艺稳定、微丸质量较好。

由于中药的特殊物理性质，该法在中药微丸的制备中应用较少。

1.3.2 粉末层积法粉末层积法是中药微丸制备中应用最广泛的制备方法之一，目前应用的粉末层积法是传统泛制法的改进和提高，该法是用黏合剂将干燥药物粉末或药物与辅料的混合粉末在滚动的条件下黏附到母核上，得到大小适宜的微丸，该法尤适用于大剂量药物的微丸制备。

操作关键是：①协调供粉速率和粘合剂喷液速率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量；②药物微粉化应小于10um以利于微丸的表面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。

若流动性差则可加入适量助流剂，如微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉等；③控制物料批量、转盘转速和流化风量，使微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性。

采用粉末层积法和流化床喷雾法制备膜控缓释微丸，用单因素考察实验优化处方及工艺，采用HPLC法测定缓释微丸的累积释放度［7］。

粉末层积法若工艺控制不严常常产生含量不均、大小不一的微丸，需要引起重视。

该法常见的制备方式有包衣锅制备及流化床制丸。

在这里简单的介绍一种新的包衣方法：通过单因素考察可知包衣增质量和致孔剂用量是影响药物释放的主要因素，因此采用中心复合设计进行处方优化，引用综合评分值的概念（按中心复合设计表确定5个水平，共有13个组合，每一个组合是一个处方，按中心复合设计表的排列做13次试验。

根据药物的疗效和剂型的作用特点，采用的是综合评分法，其小者为先，理想值为0［8］。

）从而将不同时间点的释放度指标转化成一个可以便于数理统计分析与评价的指标。

1．4 球形化制丸法球形化制丸(globulation procedure)技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴，通过蒸发或冷却作用，形成球形微丸的过程。

分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。

1.4.1 喷雾冻凝法喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类合物从冷却塔顶部喷出，熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。

1.4.2 喷雾干燥法喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥，因液相的蒸发而形成小丸的制丸方法。

1.5 液体介质中制丸法该法是将药物与辅料制成的颗粒臵于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。

采用KJZ-10型熔融高速搅拌制粒机制备含药微丸，以微丸体外释放度为指标，考察处方工艺因素对微丸体外释放度的影响，通过释放度曲线药动力学拟合确定微丸缓释机制。

熔融制粒的成立机制类似于将物料结聚在一起［9］。

该法成球性好，粒度分布比较集中，分为液中干燥法、球型结晶法、水中分散法。

1.5.1 液中干燥法液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相(如液体石蜡、甲基硅油等)，以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相，加入适量的W／O型表面活性剂，在搅拌状态下，缓缓将内相加入外相，在常压或减压条件下，挥干内相有机溶剂，形成固化微丸，滤出微丸，以环己烷洗涤，减压干燥即得。

影响液中干燥法的主要因素有：①乳化剂的种类和用量；②内外相溶剂；③内相高分子材料；④搅拌速度；⑤投药量；⑥温度；⑦压力。

翟光喜等采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊，将乙基纤维京溶于丙酮中，再加入B粉末过160目筛，在l0℃以300r/min搅拌20min,所得混悬液加入到含有表面活性剂的液体石蜡中,将温度逐渐升至35℃,保温搅拌一定时间，升温至57℃,搅拌1h,减压干燥,过滤，即得。

1.5.2 球形结聚法(spherical agglomerates)球形结聚法是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解，在搅拌条件下，倒入蒸馏水中再滴加架桥剂，在一定温度下,搅拌一定时间，待药物结聚完全后，过滤，干燥，制得微丸，即利用药物在溶剂中结晶的同时发生聚结而制备微丸。

我国于20世纪80年代初引进了该项技术，它又可分直接球形结聚法和结晶球形结聚法。

此方法的优点为：①整个操作过程在液相中完成，操作简单，仪器要求低；②缩短了操作时间；③实验条件(辅料、方法)选择范围大。

该法主要用于结晶性化合物制剂的制备，对于成分复杂的中药制剂应用较少；但对从中药中分离得到的有效单体，可选用此法制备微丸，其制备方法和机理与化学药品制备相同。

1.5.3 水中分散法水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材中，再将其分散在热水中,乳化成O／w 型乳剂，经冷却，形成固体微丸的过程，适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。

其主要影响因素有：①药物的性质；②载体的性质；③表面活性剂；④搅拌速度；⑤温度。

2 微丸辅料药用辅料是药物制剂的重要组成部分，在制剂成型的发展和生产中起着很重要的作用。

口服缓释制剂主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂手段并根据药物的溶出、扩散、渗透及离子交换和胃肠道的生理特性，延缓药物在胃肠道内的释药速率和制剂的输送速度，达到缓释的目的。

近年来，在缓释微丸中广泛使用的辅料有丙烯酸树脂及纤维素衍生物类等。

2.1 丙烯酸树脂类丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯类以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。