钙离子通道笔记
钙离子通道笔记
一、电压门控钙离子通道——参考文献《电压门控钙离子通道的研究进展》
1.电压门控钙离子通道（voltage-gated calcium channel）是一种镶嵌于细胞膜上的大分子蛋白复合体，其中央是高度选择性的亲水通道，允许适当电荷和适当大小的钙离子通过。
2.通道广泛分布于机体的脑、心脏、平滑肌以及内分泌细胞等组织中，并在基因表达、肌肉收缩和荷尔蒙的释放等生命活动中扮演着重要角色。
3.钙离子通过钙离子通道在细胞膜内外以及细胞器和胞浆之间流动以满足机体各项生理功能的需要。
4.根据钙离子进出细胞膜及细胞器的方向不同，可将钙离子通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。
5.钙进入通道是钙离子进入细胞或细胞器的通道，如心肌细胞去极化开放的电压门控钙离子通道(V oltage-gated calcium channel)和由化学信息(G-蛋白)介导的配体门控钙离子通道(Ligand-gated calcium channel)。
6.钙离子释放通道是指储池（内质网）中的钙离子进入胞浆的通道，如ryanodine 受体（RYR）和1，4，5-三磷酸肌醇受体，这两种受体主要分布于肌浆网。
当肌纤维膜去极化时，肌浆网内的钙离子以配体-受体的特异性作用为信号，将钙离子释放入胞浆，产生兴奋-收缩耦联引起骨骼肌或心肌的收缩。
7.根据钙离子通道的结构功能特点和对阻断剂的敏感性不同，可将钙离子通道分为L 型、N 型、P/Q 型、R 型和T 型5 种类型。
其中L 型、N 型、P/Q 型、R 型为高压激活钙离子通道（HV A），其活化所需要的膜电位是+30mV 到+50mV 之间。
T 型钙离子通道为低压激活钙离子通道（LV A），其活化所需要的膜电位是-55mV 到-20mV 之间。
8.。
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
离子通道概论及钙通道阻滞药
维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙 通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越 多，阻滞作用越强。具有频率依赖性或使用 依赖性。 硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。 抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱。
钙通道阻滞剂结合部位
Ca2+
去极化
静息态（关） (复活)
Nif
Ver 激活态（开） (失活）
T Triad
Tubules of SR
【药理作用与机制】 (一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”
心肌收缩力↓,血管扩张耗氧量↓。
扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）
维拉帕米＞ 地尔硫卓＞硝苯地平
2.负性频率和负性传导作用：
Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓ 0相除极↓房室结传导速度↓
根据电导值及动力学特性的不同又分为： L-、T-、N-、P-、Q-、R-等 心脏主要为 L-型
钙通道阻滞药分类
（1） 选择性钙通道阻滞药： Ⅰ类 维拉帕米， Ⅱ类 硝苯地平， Ⅲ类 地尔硫卓。 （2）非选择性钙通道阻滞药： Ⅳ类 氟桂利嗪类, Ⅴ类 普尼拉明类， Ⅵ类 其他。
二、钙通道阻滞药的作用方式
第21章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
离子通道药理学
Patch-clamp技术 离子通道 Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 分子生物学技术 基因克隆及蛋白表达 通道蛋白功能测定
离子通道的结构与功能 药物作用机制 新药开发
Patch-clamp(膜片钳)技术
膜片钳放大器 探头 模数转换
单细胞 计算机
维拉帕米，地尔硫卓＞ 硝苯地平
3. 对缺血心肌的保护作用：
人工钙离子通道
人工钙离子通道人工钙离子通道是一种被人工合成的离子通道，它可以模拟自然界中存在的钙离子通道的功能。
钙离子通道在生物体中起着重要的作用，参与了许多细胞的生理过程，如神经传导、肌肉收缩和细胞增殖等。
人工钙离子通道的研究对于理解生物学过程、开发新药物以及构建人工生物系统都具有重要的意义。
人工钙离子通道的合成是在人工合成化学和纳米技术的基础上进行的。
首先，研究人员需要设计并合成一种具有特定结构和功能的分子。
这些分子通常由有机化合物构成，通过调整其结构和功能组团的位置，可以使其具备选择性地识别和传导钙离子的能力。
这些分子通常具有一个中心的金属离子结合位点，以及多个配体分子，通过配位键和金属离子形成稳定的络合物。
在合成的过程中，研究人员需要精确控制分子的结构和形状，以及配体分子与金属离子的配位方式。
这需要使用一系列的化学合成技术，如有机合成、纳米技术和表面修饰等。
通过这些技术的应用，研究人员可以将分子自组装成具有特定结构和功能的纳米材料，并进一步将其固定在固体表面或纳米材料上，形成人工钙离子通道。
人工钙离子通道的合成还需要考虑通道的选择性和传导效率。
钙离子通道在生物体中通常具有高度的选择性，只允许钙离子通过，而不允许其他离子通过。
为了实现这种选择性，研究人员需要设计合适的配体分子，使其与钙离子具有高度的亲和力，而与其他离子具有较低的亲和力。
此外，研究人员还需要考虑分子的传导效率，即钙离子在通道中的传导速度。
他们可以通过调整分子的结构和形状，以及通道的尺寸和形状，来优化通道的传导效率。
人工钙离子通道的研究不仅可以帮助我们理解生物体中钙离子通道的工作原理，还可以为药物研发提供新的途径。
许多疾病和病理过程与钙离子通道的功能紊乱有关，如神经退行性疾病、心血管疾病和肌肉疾病等。
通过研究人工钙离子通道，我们可以开发出具有选择性作用的药物，用于治疗这些疾病。
此外，人工钙离子通道还可以应用于构建人工生物系统，如人工神经网络和人工肌肉等。
l型电压门控钙通道
l型电压门控钙通道
L型电压门控钙通道是一种重要的离子通道，它能够在细胞膜上形成一个选择性通道，使得钙离子可以快速通过细胞膜进入细胞内。
这个通道的开闭是受到细胞膜上的电压变化控制的，因此被称为电压门控钙通道。
L型钙通道得名于其特殊的电流-电压关系特征，即在电压激活范围内会产生一个纠正电流（L型电流）。
L型电压门控钙通道分布广泛，包括心脏肌细胞、平滑肌细胞和神经细胞等。
L型电压门控钙通道在细胞内钙离子动态调节和离子通道产生的电流调节中起到关键的作用。
当细胞膜电位发生变化时，例如在神经细胞动作电位的形成过程中，L型电压门控钙通道会打开，允许钙离子进入细胞内。
这些钙离子的进入会引起一系列细胞功能的改变，包括肌细胞的收缩、胞内信号传导的启动等。
L型电压门控钙通道也是一些药物的作用靶点，例如钙离子通道阻滞剂，可以通过抑制L型钙通道的活性来调节细胞的功能，如降低心脏肌细胞的兴奋性，治疗心律失常等疾病。
总结来说，L型电压门控钙通道是一种通过电压调节开闭的离子通道，对于细胞内钙离子平衡和细胞功能的调节起到重要作用。
骨骼肌钙通道类型
骨骼肌钙通道类型
肌肉收缩是通过肌纤维在钙离子的调控下实现的。
骨骼肌钙通道类型是指在肌肉收缩过程中，钙离子进入肌纤维的通道类型。
目前发现的主要有四种类型。
第一种是L型钙通道。
这种钙通道是由细胞膜上的一种蛋白质构成的，通常表现为长形。
它主要存在于肌膜上，受到神经冲动的刺激后，会释放一些钙离子进入肌纤维中。
这种钙通道对肌肉的收缩起到了重要的调节作用。
第二种是T型钙通道。
这种钙通道也存在于肌细胞膜上，但是与L型钙通道不同的是，它的通透性较低，只有在肌肉细胞兴奋性较强的时候，才会起到一定的作用。
第三种是RyR型钙通道。
这种钙通道存在于肌腺质网膜上，主要起到了释放储存的钙离子的作用。
当L型钙通道释放钙离子时，RyR型钙通道也会同时发挥作用，将储存在肌腺质网膜内的钙离子释放到肌纤维内，进一步促进肌肉收缩。
第四种是胞内型钙通道。
这种钙通道主要存在于细胞内部，对肌肉收缩没有直接作用，但在某些情况下也会参与到肌肉的收缩中。
总之，骨骼肌钙通道类型的多样性决定了钙离子调控肌肉收缩的复杂性，而这种复杂性在肌肉生理学研究中起到了至关重要的作用。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
药理学21、第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
血管内壁的脂质沉积和纤维化 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响 红细胞：防止Ca2+超负荷缓后解引肾起脏的细红胞细的胞缺损血伤 血小板：抑制聚集 不加重滤过膜的受损； 5. 对肾脏功能的影响（保对护伴）有肾功能障碍的 舒张肾血管，增加肾血流量高；血压有意义
失活态→阻止复电活压（依静赖息性态）
静息态→阻止向对激（活病态变转）化血管作用﹥心脏
硝苯地平（疏水性） 失活态→延长复活时间
钙通道阻滞药 药理作用
硝苯地平 1. 对心肌作用（三血负压）↓→交感N↑→正性肌力 负性肌力：兴奋收缩脱偶联；心肌耗氧量↓
负性频率、负性传导
窦房结、房室结0期、4期速度↓
钙通道阻滞药 相互作用
1.提高地高辛血药浓度，导致中毒（维拉帕米） 2.降低奎尼丁血药浓度；延长西咪替丁半衰期
本章重点内容
❖CCB的分类及代表药物 ❖CCB对心血管的作用（三负、扩管、保护肾脏） ❖硝苯地平对心脏的作用（反射性↑） ❖对脑血管作用明显的是—尼莫地平、氟桂利嗪 ❖CCB的主要临床应用 ❖伴有冠心病的高血压：硝苯地平 ❖伴有脑血管病的高血压：尼莫地平 ❖伴有快速型心律失常的高血压：维拉帕米
第二十一章
离子通道概论 钙通道阻滞药
第一节 第二节 第三节
本章内容及教学要求
离子通道概论 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞药
掌握：CCB对心脑血管的药理作用及临床应用 熟悉：CCB的分类、代表药物及不良反应 了解：离子通道的分类、生理功能；
其它离子通道的药物
1. 钠通道阻滞药 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药 2. 钾通道 III类抗心律失常药——阻滞药 磺酰脲类——阻滞药 吡那地尔、尼可地尔、米诺地尔——开放药 3. 钙通道
细胞内钙离子传递的控制机制
细胞内钙离子传递的控制机制钙离子在细胞内扮演着重要的信号传递分子的角色，参与了细胞的许多生物学过程，如细胞分裂、细胞凋亡、神经递质释放等。
钙离子的浓度和分布在细胞内受到严格的调控。
本文将探讨细胞内钙离子传递的控制机制。
1.钙离子与细胞膜细胞膜上的离子通道是细胞内外钙离子交换的主要通道。
在细胞膜上，主要包含钙通道和钙泵。
钙通道分为电压门控型钙通道和配体门控型钙通道。
电压门控型钙通道受负电位的调节，当细胞膜电压达到一定的电极阈值时，通道内的离子流动增加。
配体门控型钙通道则受到分子信号的调节，如当神经元遇到神经递质后把钙泵清空，就会引起配体门控型钙通道打开。
细胞膜内的钙泵是指ATP酶，主要功能是将细胞内的钙离子泵出，保持钙离子浓度和分布的平衡，维持细胞内正常的生理环境。
2.钙离子与内质网内质网是细胞内一个重要的细胞器，在许多细胞生物学过程中都扮演着非常重要的角色，如蛋白质合成、修饰和折叠等。
同样，钙离子也在内质网中扮演着重要的角色。
内质网通过钙依赖性的离子通道来调节钙离子的浓度和分布，特别是在内质网扩张时，内质网与细胞膜之间的供钙通道将被激活，大量的钙离子从细胞外进入内质网，使其扩张。
同时，在内质网调控乳酸酸中毒的过程中，钙离子也扮演着重要的角色。
如果内质网中的钙离子无法被清除，将导致细胞内钙离子的过载，进而导致细胞凋亡。
3.钙离子与线粒体线粒体是细胞内能量合成的场所，线粒体及其钙通道系统以及膜离子交换系统都对细胞活动和增殖起高度的调控作用。
与内质网类似，线粒体细胞外膜上也有供钙通道。
这些离子通道在调节线粒体膜电位、细胞内膜导电性和离子通道活性方面都发挥着重要的作用。
当细胞凋亡时，肿瘤等原因导致钙离子在线粒体内大量积累，使线粒体功能减退，细胞能量合成减弱，最终导致细胞死亡。
4.钙离子与细胞核细胞核是细胞命令的中心，通过核酸合成、代谢物质的运输及调节特定细胞过程等功能控制着细胞活动。
而钙离子也在细胞核中扮演着重要的角色，可通过钙离子信号通路来影响基因转录和表达、细胞凋亡和细胞周期等生物学过程。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药
影响肾小管对电解质的转运有关
钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在 伴有肾功能障碍的高血压病和心功不 全的治疗中都有重要意义
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➢其他药理作用
抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一 时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆 性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚 集。
负性肌力作用 4
1*
2
0
1
负性频率作用 5
1
5
1
1
负性传导作用 5
0
4
0
舒张血管作用 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
18
其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松 弛作用较为明显。还能减少组胺 的释放和白三烯D4的合成，又有 减少粘液分泌的作用。
较大剂量也能松弛胃肠道、输 尿管及子宫平滑肌。
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的 钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长 其有效不应期，可使折返激动消失
钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而 减慢心率
这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消
所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差
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• 药物体内过程
➢钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共 性。
➢三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代 谢较多。
硝苯地平生物利用度高， 维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成
失效物。
离子通道概论及钙通道阻滞药
• 心律失常
–室上性心律失常，维拉帕米为首选 硝苯地平反射加快心率而弃用！
• 其他
–脑血管疾病 –雷诺综合征 –支气管哮喘 –动脉粥样硬化
.
不良反应
• 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这 类药物的作用广泛，选择性相对较低。
• 其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、 眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔 硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑 制等 。
.
思考题
钙拮抗剂的药理作用有哪些？ 临床上如何选择不同种类的钙拮抗剂？ 结合钙离子通道的特片阐述钙拮抗剂的药理作用。
.
.
– 维拉帕米、地尔硫卓用于轻中度高血压 – 根据病情选用药物
➢ 兼有冠心病：硝苯地平 ➢ 伴脑血管病：尼莫地平 ➢ 伴快速型心律失常：维拉帕米
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• 心绞痛
– 变异性心绞痛（冠状动脉痉挛引起）：硝苯地 平疗效最佳
– 稳定性心绞痛：三代均可应用 –不稳定性心绞痛: 维拉帕米、地尔硫卓较好，
硝苯地平宜合用β受体阻断药
.
二、对平滑肌的作用
1、血管平滑肌
⑴主要舒张动脉，又以冠状动脉较为敏感（硝苯地平 作用较强）。 ⑵扩张脑血管（尼莫地平作用较强) ⑶舒张外周血管，解除痉挛。
2、其它平滑肌
支气管、胃肠道、输尿管、及子宫平滑肌
.
三、抗动脉粥样硬化作用
1、减轻钙超载造成的动脉壁损害 2、抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成 3、抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 4、硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平
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按应用时间先后分类
（1）第一代钙拮抗药
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
（2）第二代钙拮抗药
具有高度血管的选择性的特点 非洛地平、尼莫地平、尼群地平