阿尔茨海默病

八、2003 美国国立阿尔茨海默病基因研究成立
2008 国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立 2010 AD临床研究数据库成立
包括4000例患者和11项药 物研究
逃不过痴呆的名人
“逃过刺客却没躲过痴呆”
1994年11月5日里根宣布他被诊断 出罹患阿尔茨海默病。 2003年死于肺炎。
罗纳德· 威尔 逊· 里根
VaD可以合并AD（10%-15%）
2018/3/12
59
鉴别诊 断
2.额颞叶痴呆：
中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为 异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一 组痴呆综合征。
包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。
鉴别诊 断
3.路易体痴呆（DLB）:
进行性痴呆 ① 波动性认知功能障碍 ② 帕金森综合征 ③ 反复发作的以形象生动的视幻觉 很少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情进展 快于AD。 – 波动性；多有视幻觉和反复意外跌倒。 – 海马及颞叶萎缩与AD相比不明显，对镇静剂高度 敏感。
阿尔茨海默病 Alzheimer’s Disease, AD
邹永彪 副主任医师 QQ:51745857
一、1901-1906 阿尔茨海默病的发现及命名
1906.11月，德国 阿勒斯· 阿尔茨海默医生公布 奥葛斯特· 蒂（女，51岁）的病历。 症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别 人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就 卧床不起，于1906 年因压疮和肺炎导致的重度 感染去世。 尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分， 在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死 的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。 阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果， 并于1907年被收录进了医学文献。 命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的 精神病学家埃米尔· 克瑞佩林，提议将此病命名 为阿尔茨海默病。
2018/3/12
29
临床表现
2018/3/12
30
临床表现
2018/3/12
31
临床表现
2018/3/12
32
临床表现
2018/3/12
33
临床表现
2018/3/12
34
临床表现
2018/3/12
35
临床表现
2018/3/12
36
临床表现
2018/3/12
37
临床表现
2018/3/12
17
病因及发病机制
3、神经血管假说
脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍， 并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害 4、其他 细胞周期调节蛋白障碍 氧化应激 炎性机制 线粒体功能障碍
18
病 理 大体病理 脑的体积缩小和重量减轻 脑沟加深、变宽 脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩
19
阿尔茨海默病脑组织冠状切面 双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄， 侧脑室相应扩大 20
38
辅助检查 1.实验室检查 血、尿常规、血生化检查均正常 CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸 化tau蛋白增高 2.脑电图 早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢 病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动 晚期则表现为弥漫性慢波
39
辅助检查
3. 影像学
CT检查见脑萎缩、脑室扩大 头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩 SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤 其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低
鉴别诊 断
4.帕金森病痴呆
有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体 震颤等，约2/3会发展有痴呆。 多巴类药物治疗有效。
鉴别诊 断
5.进行性核上性麻痹（PSP）：
有类似帕金森病样症状，表现步态不稳、步距增 宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知 功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检 查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。
52
诊 断
(1)很可能的AD痴呆 3）支持标准： ①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的 信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的 证据； ②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证 据
53
诊 断
(2)可能的AD痴呆 有以下任一情况时，即可诊断
1）非典型过程
2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有
阿尔茨海默病研究历史
二、1974--美国国立老年研究所成立 1980--阿尔茨海默病协会成立
阿尔茨海默病研究历史
三、1984 划时代的意义
发现AD患者脑内β-淀粉样沉积， 同时确立AD的诊断标准。
阿尔茨海默病研究历史
四、1986 AD的另一病理标志物磷酸化的tau 蛋白被发现
阿尔茨海默病研究历史
病 理 组织病理学改变 1. 神经炎性斑（neuritic plaques, NP） 2. 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs） 3.神经元缺失和胶质增生
21
病 理
NP NFT
NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结 22
临床表现 AD隐袭起病，持续进行性发展 临床症状可分为两方面： 1.认知功能减退 2.非认知性神经精神症状
病，或非神经系统疾病，或用药证据
56
诊 断
2. AD源性MCI的临床诊断标准 （1）符合MCI的临床表现
（2）发病机制符合的AD病理生理过程
57
鉴别诊 断
（1）血管性痴呆 （2）路易体痴呆 （3）额颞叶痴呆 （4）帕金森痴呆
（5）进行性核上性麻痹
2018/3/12
58
鉴别诊 断
1.血管性痴呆(VaD) ① 有脑血管病的高危因素， ② 有卒中病史， ③ 波动性进展或阶梯性恶化， ④ 有局灶性神经系统定位体征， ⑤ 影像学脑血管性病灶。
46
MMSE量表
分数在27-30分：正常
分数<47
辅助检查
AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构
48
辅助检查
5. 基因检查
有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基 因检测，突变的发现有助于确诊
49
诊 断
2011年AD的诊断标准
五、1987 Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体 蛋白)基因定位于21号染色体
阿尔茨海默病研究历史
六、1993 第一个由美国FDA批准治疗AD的 药物——他克林（tacroline）上市
非选择性可逆性AchE抑制 剂，易透过血脑屏障，除可抑制 AchE外，也可直接作用于M受体 和N受体，可促进Ach释放，抑制 单胺氧化酶。临床研究表明，该 药可改善轻度AD患者的临床症状， 但因其对肝脏的毒副作用较大， 现已很少应用。
鉴别诊 断 6.克雅氏病（CJD）：
不支持AD的证据
54
诊 断
(2)可能的AD痴呆
1）非典型过程
符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条， 但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进
行性下降的客观证据不足。
55
诊 断 (2)可能的AD痴呆
2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但 是具有不支持AD的证据：
①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多 发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变； ②有路易体痴呆特征； ③有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾
26
临床表现
痴呆阶段
2. 中度 行为和精神异常 人格改变 局灶性脑部症状 癫痫、强直－少动综合征
27
临床表现
痴呆阶段
3. 重度 前述各项症状逐渐加重 情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、 卧床，与外界接触能力丧失 四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 全身并发症
28
临床表现
13
病因及发病机制 分类：
家族性AD（FAD） 散发性AD（SAD）
家族性AD为常染色体显性遗传
14
病因及发病机制 家族性AD的病因 位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突变 位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1） 基因突变 位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2） 基因突变
51
诊 断
(1)很可能的AD痴呆 2）排除标准： ①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存 在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变； ②有路易体痴呆的核心症状； ③有额颞叶痴呆的显著特征； ④有原发性进行性失语的显著性特征； ⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系 统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据
其病程演变大致可以分为 痴呆前阶段 痴呆阶段
23
临床表现 痴呆前阶段 轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment, MCI）
24
临床表现
痴呆阶段
1. 轻度 主要表现是记忆障碍
阿尔茨海默病研究历史
七、1996 美国FDA批准多奈哌齐可用于治 疗AD
1997年首先在美国 上市，随后在全球50多个国 家地区上市，是目前全球抗 老年痴呆症药物市场的领军 品种。 2000 利斯的明（卡巴 拉汀）获FDA批准上市治疗 AD。 2001 加兰他敏 获FDA 批准。
阿尔茨海默病研究历史
15
病因及发病机制 散发性AD的病因： 载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因， APOEε4携带者是散发性AD的高危人群
16
病因及发病机制 AD发病机制，现有多种假说 ： 1、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说 Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴 呆发生的起始事件 2、 Tau蛋白假说 过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏 神经元及突触的正常功能