促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展

糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？

糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO报告目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二[1～2]。

糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:①胰岛素和胰岛素类似物;②促胰岛素分泌的药物;③醛糖还原酶抑制剂;④胰岛素增敏剂;⑤抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括：

由于无创，方便，安全等等因素，口

服抗糖尿病药物得到了飞速发展。

1、磺酰脲(SU)类

SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛β细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K 离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加β细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。

1942年Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺β-细胞ATP敏感的钾通

道(K＋-ATPase )，导致Ca2＋内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌

钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服

后10h 达峰浓度, 可维持36～60h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。

第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖)、格列波脲(克糖利)、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达))、格列齐特(达美康)、格列喹酮（Gliquidone,糖适平,糖肾平)。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG效果较好;

格列齐特作用温和, 降低FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物,肝、肾副作用低,为DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N原子上疏水性基团起决定性作用[3]。

第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利)由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加β细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等[4]认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长, 但很少发生低BG反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti [5]则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG,体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG为8～9mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于10～

12mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG控制。

临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重,基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为10～16h 和10～12h) , 其主要ADR 为

低BG,与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(1～2h) , 格列美脲T1/ 2较短(5～8h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对BG有效控制, 降低ADR 发生率, 现已有SU 类品种的缓(控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡嗪控释片) 和2004 年3 月在我国上市的达美康缓释片,每日服药一次即可达到普通片每日2～3 次同样的BG控制效果, 不产生高INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使β细胞功能进行性减退, 最终导致SU类继发失效, 也是一个值得重视的问题。

为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物

4[(R)-ACX]。糖尿病小鼠口服3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低≥30%,10%- 20%, ≤10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物[6]。结构式见图1。

图1 磺酰脲类药物结构式

近年来，控制餐后血糖量被人们逐渐

重视，而格列奈类药物的优势也逐渐显

现。