肿瘤转移的微环境及其临床意义

肿瘤微转移的机制与检测

肿瘤微转移的机制与检测 王宪灵,陈　兴 (白求恩国际和平医院,河北石家庄050082) [关键词]肿瘤;微转移;机制;检测 [中图分类号]R73237　[文献标识码]B　[文章编号]167125098(2007)0320387203 The M echan is m s and D etecti on of Tum our M i crom et a st a sis WANG Xian2ling,CHE N Xing (B ethune International Peace Hospital,Shijiazhuang,Hebei050082,China) Key words:Tu mor;M icr ometastasis;M echanis m s;Detecti on 转移是恶性肿瘤的生物学特性之一,也是影响肿瘤患者预后的重要因素。近几年,肿瘤转移的研究已发展到细胞及分子水平,肿瘤微转移的概念也已逐步建立。准确判断有无肿瘤转移以及转移的范围,可大大提高肿瘤治疗的有效率,改善患者的预后。然而,临床及常规病理检查很难发现微转移的肿瘤细胞,只有通过免疫组化或PCR等特殊检查才能确定。本文就肿瘤微转移的机制及检测途径作一简要综述。 1　微转移的概念 自1869年首次报道并证实外周血中发现瘤细胞以来,微转移的研究逐渐成为肿瘤研究的一个热点。微转移(m icr o2 metastases)是指在各种机体组织、体液及细胞移植物中检测到的镜下及亚显微水平的肿瘤残留,是用常规临床病理学方法不能检出的、隐匿在原发灶以外组织的、非血液系统恶性肿瘤的转移[1]。1993年国际抗癌联盟(U I CC)出版的《肿瘤T NM分期补充材料》中指出,当远处转移灶生长至直径1mm ～2mm时,称作微转移。 2　肿瘤微转移的机制 关于肿瘤转移存在两种学说,一是“种子与土壤假说”:认为是否形成肿瘤转移要看被转移部位组织的环境是否适宜原发瘤细胞的停留和生长。这种学说认为,人体大部分转移瘤细胞由于受到免疫机制的杀伤或者转移瘤细胞局部环境不适宜而不能存活;只有少数细胞具有活力,在转移部位组织生长繁殖,形成转移瘤[2]。二是肿瘤异质性理论:该理论认为由于瘤细胞遗传性状的不稳定,由单克隆起源的瘤细胞在不断增殖的过程中会发生异质性,导致瘤细胞的转移潜能有高低之分[3]。恶性肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的过程,其转移主要有3种途径:经血道转移、经淋巴道转移、直接侵及周围组织器官和播散至体腔。肿瘤淋巴管、细胞因子的作用以及微环境的影响对原发瘤播散至远处组织器官起了很大的作用。 2.1　肿瘤淋巴管生成　由于毛细淋巴管无完整的基底膜,管壁薄,内皮细胞间有短暂裂隙,通透性高,有利于瘤细胞的进入,故在早期肿瘤转移以淋巴道为主。淋巴管不仅参与肿瘤锚定生长所必需的基质成分的形成,而且当肿瘤实体长到1 mm～2mm时,肿瘤血管生成的过程也需要淋巴管参与。肿瘤缺氧坏死也与缺乏完善的淋巴管系统有密切关系,前哨淋巴结的活检已被应用于一些恶性肿瘤(如乳腺癌和黑色素瘤)的诊断和分期。近期有学者认为,肿瘤新生淋巴管是淋巴道转移的主要原因,且在淋巴管生成中淋巴管生成因子VEGF2C和VEGF2D起着关键作用。在人的某些自发性癌转移模型和一些动物实验中证明VEGF2C和VEGF2D有促进肿瘤新生淋巴管形成的能力[4]。随着对VEGF2C和VEGF2D研究的逐步深入,有学者[5]认为VEGF2D的表达在某些肿瘤中与新生淋巴管的形成成负相关。目前,在实体瘤中淋巴管的存在与肿瘤淋巴道转移的关系上仍然存在较大分歧,Leu 等[6]认为肿瘤中缺乏功能性淋巴管,而McCarter等[7]则认为,淋巴管的生成是一个成功的肿瘤淋巴道转移实验模型的枢纽。 2.2　细胞因子的作用　恶性细胞间的相互粘着力较正常细胞间低,肿瘤细胞从原发部位脱落,侵入细胞外基质与基底膜中大分子蛋白粘附,启动细胞合成并分泌各种降解酶类,降解基底膜(B M)及细胞外基质(EC M),穿过脉管壁进入循环系统,在循环中逃避免疫系统攻击,最后穿过脉管,外渗达继发部位形成克隆,增殖形成转移灶。癌细胞在转移过程中,需2次侵袭周围组织,2次穿越血管和淋巴管基底膜。在此过程中有多种因子参与:运动因子如分裂素能刺激细胞的迁移、趋化、吞噬等;细胞粘附因子(Cell Adhesi on Molecules,CAM S)如整合蛋白、钙粘蛋白、免疫球蛋白超家族及选择素是介导细胞和细胞,细胞和细胞外基质粘附和相互作用的转膜糖蛋白,参与肿瘤的侵袭与转移;肿瘤细胞产生的胞外基质降解酶如组织蛋白酶、金属蛋白酶等可降解基质使肿瘤细胞易于迁移;归巢因子中的寻址素和归巢受体是一组能帮助肿瘤细胞找寻转移靶器官的因子,位于癌细胞的归巢受体与位于内皮细胞的寻址素共同作用,使癌细胞离开血循环到达特定的器官;新近又发现一类诱导细胞移动的趋化因子(Che mokines),可直接调控肿瘤细胞的转化和生长,调节肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞定向移动,导致肿瘤细胞向远处转移。 2.3　微环境的影响　微环境因素以及肿瘤和宿主细胞间生物链对决定微转移灶的生存和生长可能具有关键的作用。一定的微环境对于一些肿瘤的繁殖可能是有利的,但对于其他肿瘤则是不利的,具有明显的器官倾向性。同时有动物实验证明,将不同的瘤细胞经静脉接种于大鼠体内,其转移灶的发

肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预

项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子 干预 首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤 研究所 起止年限：2009.1至2013.8 依托部门：教育部

一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理 肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。 2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系 细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。 3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系 以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。 4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制 已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是

恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移

恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移 瘤组织的增殖失控、瘤细胞的分化异常、瘤细胞具有侵袭和转移能力是恶性肿瘤最基本的生物学特性,而侵袭和转移又是恶性肿瘤细胞威胁患者健康乃至生命的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程,涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜,避开机体免疫反应,穿过血管和淋巴管进入新组织实质,肿瘤血管形成,而后形成转移灶等一系列表型的改变。当大部分肿瘤患者确诊时,可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移,只是由于病灶太小而不能检测到。在这种情况下,只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。Steeg等[1]认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。而肿瘤微血管形成在肿瘤转移过程中所起的作用越来越受到人们的重视。 1 肿瘤血管新生的提出 早在1863年Virchow就注意到恶性肿瘤组织中血管数目增多、发生卷曲和扩张并集中于肿瘤边缘的现象。1945年Algire提出了“肿瘤血管生成”或“血管新生化”概念。但一般认为,对血管生成重要性的认识,特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点,始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。 2 肿瘤微血管的结构及功能特点 新生血管分布于肿瘤生长活跃的间质中,恶性肿瘤中血管床的重大结构特点就是从口径较细小,较均一的毛细血管床变为扩张、窦状不成熟的血管,而且数目众多,分支紊乱,管腔不规则,具有丰富的动静脉结合枝。内皮细胞为多层,血管有大量的桥和间隙,还存在细胞内和跨细胞的孔,缺乏完整的基底膜,使得血管的通透性相对失控。肿瘤组织内新生血管网总长度随肿瘤体积的增大呈现幂级扩大,供应肿瘤的初始血压也呈幂级升高,肿瘤的血供由弥散状态变为灌注状态,导致肿瘤血供丰富。 由于肿瘤血管的结构特点,使肿瘤的新生血管较成熟血管更具有渗透性,肿瘤细胞更易进入血流。故此肿瘤新生血管的增多增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会。此外,新血管内皮细胞分泌的降解酶,可使肿瘤细胞逃逸入血,增大肿瘤转移的机会。 研究发现,在某些肿瘤(黑色素细胞瘤、肺泡癌等)中新生血管壁往往由肿瘤细胞和内皮细胞共同组成,甚至由肿瘤细胞围成一个中空的腔而模拟成血管,这也可能是某些抗肿瘤血管新生治疗失败的原因之一[2]。 3 肿瘤新生血管形成与肿瘤转移的临床研究 肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象,使其比成熟血管更易让肿瘤细

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@https://www.360docs.net/doc/d14798583.html, 宋启斌，褚玉新，胡钦勇 （武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060） 摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞 中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong （Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ） Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ， CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤

EMA和CK在上皮肿瘤微转移的应用

EMA和CK在上皮肿瘤微转移的应用 吉亚南1,宋静慧2 (1.内蒙古医学院2003级研究生,内蒙古呼和浩特 010059; 2.内蒙古医学院附属医院妇产科,内蒙古呼和浩特 010050) [摘要]目的:探讨上皮膜抗原(EMA)和细胞角蛋白(CK)在上皮肿瘤微转移的应用及研究进展。方法:阅读国内外有关文献并进行综述。结果:EM A和CK在上皮肿瘤微转移的研究中起到重要的作用。结论: EMA和CK是上皮肿瘤较好的标志物,应用于上皮肿瘤微转移的研究中,提高微转移的诊断水平。 [关键词]上皮膜抗原;细胞角蛋白;上皮肿瘤;微转移 [中图分类号]R730 261 [文献标识码]A [论文编号]1004-0951(2006)03-0257-03 Application of Epithelial M embrance Antigen and Cytokeratin in M icrometastasis of Epithelial T umors JI Ya-nan1,SONG Jing-hui2 (1.Postgraduate in G rade2003,Inner M ongolia Medical College,H uhhot010059China; 2.Department of Gynaecology and Obstetrics,The Aff iliated Hosp ital o f I nner Mongolia Medical College,H uhhot010050China) [Abstract]Objective:To investigate the application of epithelial membrance antigen(EMA)and cytokeratin (CK)in microme tastasis of epithelial tumors and its prog ress of related study.Methods:Reading the literatures home and abroad,then summ arizing them.Results:EMA and CK played important roles in probing m icrometas-tasis of epithelial tumors.Conclusion:EMA and CK are better marker for epithelial tumors.Their applications in probing m icrometastasis of epithelial tumors improve the diagnostic techique. [Key words]Epithelial membrane antigen(EMA);Cytokeratin(CK);Epithelial tumor;M icrometastasis 肿瘤的浸润与转移是恶性肿瘤的主要特征,也是肿瘤患者死亡的主要原因,目前判断预后指标如肿块大小、淋巴结状况、血管受侵情况及受体情况等,都不能准确判断是否会出现复发或转移。转移的肿瘤组织在非原发部位表达肿瘤相关基因和蛋白,并分泌到体液和周围组织中,所以转移肿瘤的标志物往往比原发肿瘤要高。近年来,随着影像学、病理学、免疫组化技术及分子生物学技术的发展,微转移的诊断水平有了长足的进步,已能在肿瘤患者的外周血、骨髓、淋巴结中检测出常规临床检查无法发现的转移灶-微转移灶。现就恶性肿瘤的微小转移检测及目前研究进展作一综述。 1 概 述 1.1 微小转移的概念 是指在各种机体组织、体液及细胞移植物中检测到镜下及亚显微水平的肿瘤残留,是常规临床病理学方法不能检出、隐匿在原发灶以外的组织的、非血液系统恶性肿瘤的转移。1971年由Huvos提出,其标准是直径<2mm的转移灶;随后Fisher提出其标准<1.3mm的转移灶;1980年Black则认为直径小于20%作为标准比较合适[1];1993年国际抗癌联盟(U ICC)出版的 肿瘤TNM分期补充材料 中指出:当远处转移灶组织增殖生长到1~2m m时,称作微转移。目前,大多数认同直径<2mm的微小癌灶为微转移[2]。 1.2 上皮膜抗原(Epithelial Membrane Antig en, EMA) EMA在1977由Eeriani等从乳球蛋白中提取,其分子量51~1000KD,存在于上皮细胞中。EMA 组织分布特点是一般限于上皮细胞的腔缘表面膜,细胞基底面及侧面胞膜无EM A分布。已证明一些

免疫治疗与肿瘤微环境

免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了

肿瘤微环境的文献综述

肿瘤微环境的文献综述 发表时间：2019-09-23T13:12:43.510Z 来源：《医师在线》2019年6月11期作者：杜家乐张翠英通讯作者 [导读] 癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。 杜家乐张翠英通讯作者 （内蒙古医科大学研究生学院；内蒙古呼和浩特 010050 ） （内蒙古自治区人民医院肿瘤内科；内蒙古呼和浩特010070 ） 【摘要】癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。恶性和非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境对肿瘤的转移及生长至关重要，本文将对生肿瘤微环境做一综述。 【关键词】肿瘤微环境 T细胞 B细胞 引言 细胞间通讯由细胞因子，趋化因子，生长因子以及炎症和基质重塑酶的复杂和动态网络驱动，TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。其中一个原因是炎症和伤口愈合过程在恶性细胞的致癌突变下游被激活。许多TME的共同特征表明，靶向非恶性细胞或其通讯介质可以应用于不同的肿瘤类型，并且还可以补充其他治疗选择。[1] 1.T淋巴细胞 TME内有许多不同的T细胞群渗入肿瘤区域，浸润性肿瘤边缘和引流淋巴器官。其中，细胞毒性CD8 +记忆T细胞（CD8 + CD45RO +），通常是抗原'经历'并且能够杀死肿瘤细胞，与良好的预后密切相关。CD4 + T细胞由CD4 + T辅助细胞1（TH1）细胞支持，其特征在于产生细胞因子白细胞介素-2（IL-2）和干扰素γ（IFN-c）; TME中大量的这些也与良好的预后相关。最常被描述为肿瘤促进的CD4 + T细胞是免疫抑制性T调节细胞（Tregs），其特征在于FOXP3和CD25的表达（Hsieh等，2012）。组成型和诱导型Tregs通过产生IL-10，转化生长因子β（TGF-b）和细胞介导的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）接触，抑制肿瘤细胞的识别和清除，发挥免疫抑制功能。[2] 2.B淋巴细胞 B细胞可以在肿瘤的侵袭边缘发现，但在引流淋巴结和TME附近的淋巴结构中更常见。 B细胞浸润??到TME与一些乳腺癌和卵巢癌的良好预后相关。产生IL-10的B细胞的免疫抑制群体，称为调节性B细胞（Bregs）或B10细胞，增加肿瘤负荷并抑制炎症诱导的皮肤癌中的肿瘤特异性免疫应答。[3] 3.自然杀伤细胞（NK细胞） 先天细胞毒性淋巴细胞，自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞也渗入肿瘤基质，但未发现与肿瘤细胞接触。对于许多癌症，例如结肠直肠癌，胃癌，肺癌，肾癌和肝癌，它们似乎预示着良好的预后[4]。 4. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性通常是促肿瘤发生的，TAMs是恶性细胞迁移，侵袭和转移的专性伴侣，有临床前和临床证据表明TME中丰富的TAMs与预后不良有关。巨噬细胞和肿瘤微环境之间的双向相互作用塑造了它们的表型和对环境条件的响应。肿瘤缺氧很重要，因为许多TAM在肿瘤的缺氧和/或坏死区域积聚。认为这些区域通过释放缺氧诱导的化学引诱物如血管内皮生长因子（VEGF），内皮素和内皮单核细胞活化多肽II（EMAP2，也称为AIMP1）来吸引TAM。[5] 5.髓源性抑制细胞（MDSCs） 髓源性抑制细胞（MDSCs）目前被定义为抑制性免疫细胞群，其在多种小鼠和人类癌症中的数量增加。人MDSCs的表征很困难，因为它们的表型变化很大。小鼠和人MDSC通过一氧化氮合酶2（NOS2）和精氨酸酶（ARG1）的表达抑制CD8 + T细胞活化它们还诱导Tregs的发展和巨噬细胞极化为TAM样表型。[6] 6. 树突细胞（DC） 树突细胞（DC）在抗原加工和呈递中具有重要功能。在TME中发现的DC被认为是有缺陷的，即它们不能充分刺激对肿瘤相关抗原的免疫应答。TME的缺氧和炎性微环境进一步损害DC功能以激活免疫功能，并且已发现一些DC抑制肿瘤部位的T细胞应答。[7] 7. 淋巴管内皮细胞 肿瘤通过VEGFC或VEGFD的产生驱动淋巴管生成或淋巴管增生.虽然肿瘤细胞可以侵入现有的淋巴管，但如果恶性细胞或巨噬细胞分泌高水平的VEGF或VEGFD，则TME将具有广泛的淋巴管发芽，收集淋巴管的扩大和淋巴结淋巴管生成。TME中的淋巴管内皮细胞和由它们形成的淋巴管在恶性细胞的传播中具有重要作用，有新的证据表明它们还通过机械调节TME和改变宿主对肿瘤的免疫应答来影响癌症的进展。[8] 8.总结 TME在制定新的癌症治疗方案中的重要性现在显而易见。在癌症治疗期间针对TME的几个不同方面可能使治疗达到“临界点”，其中肿瘤促进和抑制性免疫系统被禁用或重新编程，其混乱的血液供应被正常化或被破坏，并且随着恶性细胞被破坏，未被发现的新抗原被重新唤醒的免疫系统所识别。 参考文献 [1]Grivennikov, S. I., Greten, F. R. and Karin, M. (2010).Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883-899. [2]Fridman, W. H., Page`s, F., Saute`s-Fridman, C. andGalon, J. (2012). The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer 12,298-306. [3]Schioppa, T.and Balkwill, F. R. (2011). B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-a during squamous carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 10662- 10667. [4]Tachibana, T. (2005). Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal

肿瘤微环境在肿瘤侵犯和转移中的作用

肿瘤微环境在肿瘤侵犯和转移中的作用 [摘要]肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。肿瘤微环境不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的(核和胞质)内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促 进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又 是相互拮抗，相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题。近年来由 于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义，而且对于肿瘤的 诊断、防治和预后亦有着重要的作用。 [关键词]肿瘤微环境，肿瘤转移，肿瘤治疗 肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等；细胞因子如TNF、VEGF、IL-1等；趋化因子如CXCL12、CCL27、CCL21等。 长期以来，研究肿瘤侵犯和转移的重点放在了肿瘤细胞本身所固有的黏附和迁移能力上：肿瘤细胞本身通过黏附和蛋白酶的水解功能等突破细胞间连接、基底膜和基质间隙等组织屏障，在迁移过程中又借助纤溶酶和众多基质金属蛋白酶(MMP)完成对周围组织的重塑，从而实现了侵犯和转移。 然而近年的研究发现：肿瘤微环境中的基质细胞对肿瘤侵袭和转移的形成起着重要的促进作用。基质细胞可以通过产生趋化因子、生长因子和基质降解酶以促进血管生成和基底膜破坏，使肿瘤的侵袭能力增强；另外，在肿瘤的转移过程中伴随着宿主骨髓来源的相关细胞向肿瘤原发部位和预转移部位的定向流动，这些细胞要么留存在原发瘤中，在肿瘤微环境中发育为相关基质细胞，促进肿瘤细胞的增值和侵袭；要么在远处预转移部位形成特殊的肿瘤预转移微环境，为肿瘤细胞的定向转移提供适宜的存活和增殖微环境。原发灶和转移灶中基质细胞的主动迁移促进了肿瘤细胞的侵袭和转移能力（图1-1）[1]。 肿瘤微环境中存在着大量的细胞因子和趋化因子，它们对于肿瘤的侵袭和转移也起着至关重要的作用。如TNF 可以通过多种不同的路径来调节肿瘤的进展[2]：低浓度的TNF能够对肿瘤细胞起到直接的作用；与趋化因子网络相互作用诱导表达CXCR4；刺激上皮间质转换[3]。CX CL12与其受体CXCR4相互作用参与肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成，并且能够促进肿瘤 进行器官特异性的远处转移。目前发现至少在23种上皮、间叶和造血来源的肿瘤细胞和组织中检测到CXCR4表达[4,5]。 近来我们研究也发现Lewis肺癌细胞从接种到小鼠皮下开始，在体内连续传代过程中肿瘤侵犯和肺转移能力逐渐增强。如把体内反复传代的肿瘤组织重新放在体外培养一段时间以去除基质细胞，再次把纯化的肿瘤细胞接种到小鼠体内，其侵犯和转移能力又恢复到细胞株首次皮下接种的水平，如继续体内传代，侵犯和转移会重新经历从弱到强的演变过程。研究发现随着体内连续传代的进行，肿瘤组织中的血管密度和炎症细胞在增加，SDF-1/CXCR4、HIF-1、OPN和NF-kB等分子的表达也在增强[6,7]。结果提示基质细胞和趋化因子所组成的庞大网络是促进肿瘤侵犯和转移的重要因素，原发灶肿瘤微环境的改变促成了肿瘤的远处转移。

肿瘤微环境中免疫与炎症的调节_黄波

中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2 DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001 ·专家论坛· 肿瘤微环境中免疫与炎症的调节 黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030） 黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、 EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、 第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘 要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症， 并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。 ［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482） ［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ） ［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment． ［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism ［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］ · 111·