山莨菪碱的结构修饰与构效关系_杨丽敏
药大-药物化学重点
中国药科大学- 药物化学重点第四章镇静催眠药和抗癫痫药1. 为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂？水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。
因此，苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。
2. 为什么巴比妥酸和5- 单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。
巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH 时，几乎全部解离，均无疗效。
如5 位上引入两个基团，生成的5，5 位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。
3. 简述巴比妥类药物的构效关系。
属于结构非特异性药物。
其作用的强弱和快慢与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关；作用时间的长短与5 位上的两个取代基在体内的代谢过程有关。
4. 简述苯二氮卓类药物的构效关系具有5-苯基-1 ，4-苯并二氮卓-2- 酮的基本结构；○1 A环多为苯环，与受体疏水键相互作用。
7 位引入吸电子基，活性明显增强，次序为：NO2 >Br >CF3 >Cl 。
（如硝西泮）○2 B环的3 位引入手性碳后产生活性的差别。
○3 5 位的苯环是产生药效的重要基团。
2'位引入体积小的吸电子基团（如F，Cl ）可使生物活性增强。
○4在1，2 位并入杂环（三氮唑），可增加药物的稳定性，提高与受体的亲和力，活性显著增加（如艾司唑仑）○5苯环（A环）用生物电子等排体（如噻吩等）置换，保留较好的生物活性（如溴替唑仑）○6 4,5 位双键是重要的药效团，如饱和可导致活性降低；并入含氧的四氢噁唑环，增加药物的稳定性。
5. 写出以“—zepam”和“—zolam”为词尾的药物的结构通式、作用靶点及临床用途主要用于镇静催眠、抗焦虑，还可用于抗癫痫和抗惊厥。
6. 如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。
奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4- 氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β- 萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。
药物化学构效关系
药物化学构效关系1．局部麻醉药的构效关系：①亲脂性部分：可变范围较大，可为芳环或芳杂环，但以苯环的作用较强，是局麻药物的必需部位。
当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子集团，如氨基、烷氧基时，局麻作用均较未取代得苯甲酸衍生物强；对氨基苯甲酸酯类苯环的邻位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基时，由于位阻作用而延长了酯的水解，因此活性增强，作用时间延长。
②中间连接部分：由羰基部分和烷基部分共同组成。
羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关，作用持续时间为：酮﹥酰胺﹥硫代酯﹥酯；麻醉作用强度：硫代酯﹥酯﹥酮﹥酰胺。
烷基部分碳原子数以2~3个为好，当烷基部分为—CH2CH2CH2—时，麻醉作用最强。
③亲水性部分：大多数为叔胺，易形成可溶性的盐类。
氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为酯环胺，其中以哌啶的作用最强。
2. 苯二氮卓类药物的构效关系：① 1、2位拼入三氮唑环，使代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加；② 3位引入手性碳，分子构想更稳定，对受体亲和力增强；③ 4、5位引入恶唑环，增强稳定性；④7位有吸电子取代基时，药物活性明显增强，且吸电子性越强，活性增加越明显，NO2＞Br＞CF3＞Cl；⑤ 5位苯环的2’位引入体积较小的吸电子基团如F、Cl，可使活性增强。
①镇静作用的强度和起效快慢，与药物的理化性质有关。
【酸性解离常数pKa】巴比妥酸和5位取代的巴比妥类有较强的酸性，在生理pH=7.4几乎全都电离成离子状态，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5,5-二取代的巴比妥类，酸性减弱，生理pH条件下不易电离，易进入脑中发挥作用，显效快，作用强。
【脂水分配系数】5位无取代基时，分子有一定极性，亲脂性强，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5位取代基碳原子总数在7~8之间作用最强，若亲脂性过强，作用下降甚至出现惊厥。
药物有最适当的的脂溶性，有利于药物透过细胞膜和血脑屏障，起效快，作用强。
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。
(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。
(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。
药物的化学结构与构效关系
(4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分 亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能 量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导 致体系的能量降低。（了解）
（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引； 暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电 荷分布。
“布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林 、班布特罗、布地奈德
第一章 药物的结构与药效关系
第一节 药物理化性质与药物活性 第二节 药物结构与药物活性
第一节 药物理化性质与药物活性
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产 生不利影响★
二、官能团及其对活性的影响
（一） 官能团结构 1. 常见的官能团
2、含氧双键
3、含硫双键
4、含氮官能团
5、特殊的含氮官能团
（二）.药物典型官能团对生物活性的影响
烃基
改变溶解度、解离 度、分配系数，位 阻↑，稳定性↑
环己巴比妥引入甲基→海索比妥， 不易解离
强吸电子基，影响 卤素 电荷分布、脂溶性 安定作用：氟奋乃静＞奋乃静
及作用时间
增强与受体结合力 ①脂肪链上：活性和毒性下降★
羟基★ ，水溶性↑，改变 ②芳环上：酸性、活性和毒性增强
活性
③酰化/酯化/成醚：活性降低★
巯基
形成氢键能力比羟 基低，但脂溶性高 ，更易吸收
①解毒药：与重金属形成不溶性硫 醇盐★
②加成反应、与酶的吡啶环结合
醚 硫醚
醚类在脂-水交界处定向 不同点：硫醚类可氧化成亚砜
2、旋光异构
概念：因分子中手性因素而产生的立体异构
药大版 药物化学名解各章简答题汇总
【名词解释】1、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
2、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
3、生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。
4、抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
5、代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）6、致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。
是一种特殊类型的化学损害。
7、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。
药物化学构效关系
巴比妥类药物巴比妥类药物属于结构非特异性药物.结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.二.苯二氮卓类药物(地西泮)A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl三.芳基丙酸类药物(布洛芬)苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.由于羧基a位的-CH3的引入,使其产生了不对称中心,通常是S-构型的活性高于R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的R-构型转换为有活性的S-构型.芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如F.Cl等.抗炎活性好.四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性所必须.若以As,Se取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不易水解.3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原子的a位有甲基取代,整体活性降低,但N样作用大于M样作用.(3季氨氮原子的B位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,成为选择性的M受体激动剂.肾上腺受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以3,4位最为明显,但作用时间短暂.以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.N上的取代基对a和B受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a受体效应减弱.B受体效应增强,且对B2受体的选择性提高.B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.局麻药的构效关系.(图自己想)邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃通常以2-3个碳原子为最好有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O->....+-S->....+-NH->....+-CH2-;按作用强度顺序:-S->-O->-CH2->-NH-B受体阻滞剂的构效关系(图自己想).苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于3或N-N双取代时,活性降低.由于B 受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)二氢吡啶环为活性所必须.若变为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的NH不被取代时,活性保持最佳.2,6位取代基为低级烷烃3,5位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激活钙通道. 3,5位羧酸脂不同,C4为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位. C4若为手性碳,具有立体选择性4位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基>环烷基>甲基>H苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低H2受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).H2受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的H2受体拮抗剂.平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理PH条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.易曲饶的链或芳杂环:链长为4个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.青霉素的构效关系(1)6位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的a位引入极性-NH2,-COOH,-SO2等亲水性基团,扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在6位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护B-内酰胺环不被B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.半合成头孢菌素的构效关系在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.带有7B为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.5位的S用生物电子等排体O,CH2等取代,分别称为氧头孢菌素和碳头孢菌素,活性不降低.3位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.2,3位的双键移位失活.2位-COOH可制成前药增加口服吸收.喹诺酮类药物的构效关系.A环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中3位的羧基和4位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.B环部分可做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.N1位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.2位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.3位的羧基和4位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.5位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.6位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:F>Cl>CN>=CH2>=H.引入F可比H的抗菌活性增强30倍.因为F代物与DNA螺旋酶亲和力增强2-17倍.对细菌细胞壁的穿透力增强1-70倍.7位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢.其中以哌嗪基取代活性最好.8位以F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以F取代光毒性也增强.若1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.。
盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质分析方法的比较研究
Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ 系 统 ，型 号 ： Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ 一 １ ５ ２ ５（ 泵） 一 ２ ４ ８ ７
（ 检测器 ） 一 ２ ７ ０ ７ （ 自动 进 样 器 ） 。 紫外分光光度计 ， 型号 ： Ｕ Ｖ 一 ２ ５ ５ ０ 。
物 质 的检 测 。
关键词 ：盐酸消旋 山莨菪碱 ； 高效液相 色谱 法 ； 有 关物质
文 章 编 号 ：１ ０ ０ ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ４ ） ９ — ０ ０ １ ９ — ０ ４
盐 酸 消 旋 山莨 菪 碱 （ ６ ５ ４ — ２ ） 注 射 液 具 有 外 周
菪碱注 射液 中主要杂质 和可能 含有 的杂质 ， 化 学
２ ０ １ ４ 年 第４ ５ 卷第９ 期
渐； 化 工
一 １ ９ 一
盐酸消旋 山莨菪碱注射液有关物质分析方法 的 比较研究
杨海勇
（ 杭 州 民生 药业 有 限 公 司 ，浙 江 杭 州 ３ １ １ １ ０ ０ ）
摘 要 ：对 高 效 液 相 色谱 条 件 下 检 测 盐 酸 消 旋 山 莨 菪 碱 注 射 液 中有 关 物 质 的 ３种 方 法 进 行 比 较 研 究 。 结 果 表 明 ， 该 ３种 方 法 均 能检 测 出盐 酸 消 旋 山 莨 菪 碱 注 射 液 中主 药及 有 关 物质 ， 方 法 ２能 检 测 出含 量 较 低 的 杂 质 ， 此 方 法灵敏度 更 高 ， 更 适 合 盐 酸 消 旋 山 茛 菪 碱 有 关
ｃ
：
Ｉ ５
０ ： Ｉ － Ｉ 圈
。 Ｉ － １
碱性条件下放置 ３ ０ ｍ ｉ ｍ时消旋 ， 或在 ｌ １ ５ ￣ Ｃ ￣ １ ２ ０℃
琥珀酸美托洛尔构效关系
琥珀酸美托洛尔构效关系引言构效关系是药物研究中非常重要的一环，通过研究不同化合物的结构与其生物活性之间的关系，可以为药物设计和优化提供有价值的信息。
本文将重点讨论琥珀酸美托洛尔（Metoprolol Succinate）的构效关系。
琥珀酸美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，被广泛用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病。
在过去的几十年中，对琥珀酸美托洛尔的构效关系进行了广泛的研究，以提高其药物疗效和减少不良反应。
结构与活性关系结构特点琥珀酸美托洛尔的化学结构如下所示：琥珀酸美托洛尔是一种琥珀酸酯化合物，由美托洛尔和琥珀酸组成。
美托洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，但在琥珀酸酯化后，其选择性增加，主要作用于β1受体。
活性关系研究表明，美托洛尔的构效关系与其分子结构中的苯环、取代基和立体化学有关。
1.苯环：美托洛尔的苯环是其活性的关键结构之一。
苯环上的取代基可以通过改变取代位置、取代基的性质和数量等方式来调节药物的活性。
例如，在苯环的2、3位引入亲电性基团，可以增强药物的亲水性和口服生物利用度，从而提高药物的疗效。
2.取代基：苯环上的取代基可以通过改变取代基的性质和空间位阻来调节药物的选择性和亲和力。
研究发现，引入较大的取代基可以增加药物对β1受体的选择性，而引入较小的取代基可以增加药物对β2受体的选择性。
3.立体化学：美托洛尔具有手性，研究发现，其立体化学对其活性有一定影响。
例如，R-美托洛尔比S-美托洛尔具有更高的选择性和亲和力。
药物设计与优化基于对琥珀酸美托洛尔构效关系的研究，可以进行药物设计和优化，以提高药物的疗效和减少不良反应。
1.结构修饰：根据构效关系，可以通过对苯环的取代基进行修饰来改变药物的活性和选择性。
例如，引入亲电性基团可以提高药物的溶解度和生物利用度，而引入较大的取代基可以增加药物对β1受体的选择性。
2.合理设计：根据构效关系，可以合理设计新的化合物，以提高药物的活性和选择性。
药物化学《西南大学考试专用》
2012年药物化学复习题一、名词解释（每题2分，共计10分）二、写出对应的通用名或化学结构式，并判断其主要药理作用（每题2分，共20分）三、单项选择（每题1分，共20分）四、配比选择（每题2分，共10分）五、比较选择题（每题2分，共10分）六、多项选择（每题2分，共10分）七、问答题（每题3分，共15分）八、分析题（5分）一、名词解释（每题2分，共计10分）1、药物化学2、前药3、化学结构修饰4、维生素5、离子通道6、生物电子等排体7、 -内酰胺酶抑制剂8、合理药物设计9、质子泵抑制剂10、定量构效关系11、脂水分配系数12、促动力药13、受体二、写出对应的通用名或化学结构式，并判断其主要药理作用（每题2分，共20分）第二章异戊巴比妥、地西泮、咖啡因第三章麻黄碱、肾上腺素、利多卡因、普鲁卡因第四章普萘洛尔、吉非罗齐、洛伐他汀第五章西米替丁、奥美拉唑、昂丹司琼、西沙必利、联苯双酯第六章阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、双氯酚酸第七章环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶第八章青霉素钠、阿莫西林、土霉素、氯霉素、头孢氨苄第九章磺胺嘧啶、环丙沙星、诺氟沙星、异烟肼、利巴韦林第十章甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍、那格列奈、硝酸甘油、格列苯脲第十一章雌二醇、他莫昔芬、米非司酮、左炔诺孕酮（不考）第十二章维生素C、A三、单项选择（每题1分，共20分）1 下列哪一项不属于药物的功能A. 预防脑血栓B. 避孕C. 缓解胃痛D. 去除脸上皱纹E. 碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶。
2凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为A. 化学药物B. 无机药物C. 合成有机药物D. 天然药物E. 药物3 硝苯地平的作用靶点为A. 受体B. 酶C. 离子通道D. 核酸E. 细胞壁 4 下列哪一项不是药物化学的任务A. 为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。
B. 研究药物的理化性质。
药物化学期末简答题总结
药物化学期末简答题总结1．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类（奎尼卡因）、氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因）。
2．简述局麻药的构效关系。
局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。
中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的 -碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。
亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。
氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。
3.盐酸普鲁卡因的化学性质：（1）、结构中含芳伯胺基，可发生重氮化—偶合反应，产生橙红色沉淀。
（2）、结构中含酯键，受热易水解4.巴比妥类药物的结构通式和理化通性：理化通性：A.一般为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，此类药物在空气中较稳定，一般不会开环破裂。
B.此类药物属于环酰脲类，分子中存在两个内酰胺-内酰亚胺互变异构质子，故显弱酸性。
C.因其基本骨架为环状酰脲，分子中具有双内亚胺结构，较易水解而开环，且水解速度随PH、温度的提高而提高。
D.易与重金属离子反应：产生有色沉淀。
用于鉴别和含量测定。
结构通式：5.苯二氮卓类药物的基本结构、化学稳定性和构效关系。
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基金项目:国家自然科学基金资助项目(30371731);上海市科委“登山行动计划”重大项目(06DZ19001);上海市教委科研项目(06BZ009)作者简介:杨丽敏,女,副教授 ＊通讯作者:陆阳,男,博士,教授 Tel:(021)54650067 E-mail:luyangssmu@yahoo.com.cn
山莨菪碱的结构修饰与构效关系杨丽敏,钮因尧,朱亮,谢一凡,顾雅芳,崔永耀,陈红专,陆阳＊(上海交通大学医学院药学系,上海200025)
摘要:目的 观察山莨菪碱衍生物的抗胆碱活性,总结其构效关系。方法 通过将山莨菪碱的羟基选择性地乙酰化,氮原子甲基化,制备山莨菪碱衍生物;利用波谱方法鉴定其结构;通过兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠肌实验观察制备化合物的胆碱能活性。结果 制备了5个山莨菪碱衍生物(1～5),其中1,3,4和5是新化合物;兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠肌实验显示1和5有明显的抗胆碱活性。结论 山莨菪碱及其衍生物的6β-羟基乙酰化,将导致其抗胆碱活性减弱或消失;氮原子季铵化,将使其抗胆碱活性增强。关键词:山莨菪碱;抗胆碱;M-受体拮抗剂;构效关系中图分类号:R284.3 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2008)07-0496-03
StructureModificationandStructure-ActivityRelationshipofAnisodamineYANGLi-min,NIUYin-yao,ZHULiang,XIEYi-fan,GUYa-fang,CUIYong-yao,CHENHong-zhuan,LUYang＊(DepartmentofPharmacy,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE Toobservetheanticholinergicactivityofthederivativesofanisodamineandsummarizethestructure-activityrelationship.METHODS ThehydroxylgroupswereselectivelyacetylatedandNatomwasmethylatedrespectivelytopreparethederivativesofanisodamine.ThestructuresweredeterminedbyIR,1H-NMR,MS.Usingpupilsofrabbitsandilealmusclesofguineapig,theanticholinergicactivityofthecompoundswastested.RESULTS Fivederivativesofanisodaminewerepreparedandcompound1,3,4and5werenewcompounds.Compound1and5showedanticholinergicactivityinmydriaticexperimentsofrabbitsandtestsofilealmusclesofguineapig.CONCLUSION Anticholinergicactivitymaybeweakenedafteracetylatingof6β-hydroxylofani-sodamineandstrengthenedafteritstertiaryaminewaschangedintoquaternary.KEYWORDS:anisodamine;anticholinergicactivity;muscarinicantagonist;SAR
山莨菪碱(anisodamine)是从茄科植物唐古特山莨菪(ScopoliatanguticaMaxim.)根中提取的生物碱,是临床上常用的外周抗胆碱药。山莨菪碱与阿托品、东莨菪碱等莨菪烷类药物在药理学上同属于抗胆碱药中的毒蕈碱样胆碱受体(简称M-受体)拮抗剂。它们均为莨菪烷的3α位均为莨菪酸酯,其结构的差异表现在莨菪烷6,7位取代基的不同。此类莨菪烷生物碱的活性必需结构包括氮原子和3α
[2] ANJANEYULUASR,SAGARKS,RAOGV.NewcembranoidlactonesfromtheIndianOceanSoftCoralSinulariaflexibilis[J].JNatProd,1997,60(1):9-12.[3] DUHCY,WANGSK,TESNGHK.Novelcytotoxiccem-branoidsfromthesoftcoralSinulariaflexibilis[J].JNatProd,1998,61(6):844-847.[4] DUHCY,WANGSK,TSENGHK.AnovelbiscembranoidfromtheFormosansoftcoralSinulariaflexibilis[J].TetrahedronLett,1998,39(39):7121-7122.[5] VENKATESWARLUY,SRIDEVIKV,RAOMR.Newfurano-cembranoidditerpenesfromthesoftcoralSinulariamaxima[J].JNatProd,1999,62(5):756-758.[6] LINCW,SUJY.AstudysurveyofchemicalconstituentsandbiologicalactivitiesofmarinesoftcoralSinularia[J].TropicOce-anology(热带海洋学报),2001,20(4):87-93.[7] SUJY,YANGRL,KUANGYY,etal.AnewcembranolidefromthesoftcoralSinulariacapillosa[J].JNatProd,2000,63(11):1543-1545.[8] MORIK,SUZUKIS,IGUCHIK,etal.Studiesonmarinenatu-ralproducts.XI.8,11-EpoxybridgedcembranolidediterpenefromthesoftcoralSinulariaflexibilis[J].ChemLett,1983,(10):1515-1516.[9] KAZLAUSKASR,MURPHYPT,WELLSRJ,etal.Cem-branoidconstituentsfromanAustraliancollectionofthesoftcoralSinulariaflexibilis[J].AustJChem,1978,31(8):1817-1824.[10] WEINHEIMERAJ,MASTONJA,HOSSAINMB,etal.Ma-rineanticanceragents:sinularinanddihydrosinularin,newcem-branolidesfromthesoftcoralSinulariaflexibilis[J].TetrahedronLett,1977,(34):2923-2926.(收稿日期:2007-05-07)
·496·ChinPharmJ,2008April,Vol.43No.7 中国药学杂志2008年4月第43卷第7期位的莨菪酸酯,即莨菪烷中六元环(哌啶环)一侧的结构[1]。我们从旋花科植物包公藤(Erycibeobtusi-foliaBenth)中提取到的包公藤甲素(简称包甲素)是一个具拟胆碱活性的莨菪烷类生物碱,为M-受体激动剂[2-3]。包甲素及其类似物的构效关系研究表明,此类莨菪烷生物碱拟胆碱活性必需结构为莨菪烷中五元环(吡咯环)一侧由6β-乙酰氧基与C6,C5,N构成的刚性的立体结构[4-7]。我们注意到山莨菪碱在符合M-受体拮抗剂结构条件(哌啶环一侧的3α位莨菪酸酯)之外,其6β位有羟基,如果将该羟基乙酰化,就可满足M-受体激动剂的活性必需结构(吡咯环一侧的6β-乙酰氧基)。制备具有此类结构特征的化合物,观察其活性有助于我们探究莨菪烷类生物碱的M受体作用差异与结构的关系。因此,在以往对莨菪烷类M受体拮抗剂和激动剂构效关系研究的基础上,本实验开展了对山莨菪碱的结构修饰,观察由此带来的药理活性变化,进一步展开构效关系的讨论,为新型的M受体激动剂或拮抗剂的研究提供依据。山莨菪碱有2个羟基,分别位于吡咯环侧的6β位和哌啶环的3α位羧酸酯的侧链。我们以山莨菪碱为原料对这2个羟基进行选择性的乙酰化,对氮原子进行甲基化,制备了5个化合物(1～5),其中1,3,4,5为新化合物。合成路线见图1。图1 山莨菪碱的结构改造Fig.1 Structuralmodificationofanisodamine1 仪器与材料Nicolet-MagnaIR750型红外光谱仪(美国);BrukerAV500核磁共振仪(德国);Agilent5973或AgilentHP1100LC/MSDSL质谱仪(美国);Agilent1100高效液相色谱仪(美国);SGWX-4显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司,温度未校正)。ZORBAXEclipseXDB-C18半制备柱(9.4mm×250mm,美国);柱色谱用硅胶H(颗粒度100～200目,上海杜园精细化工有限公司)。山莨菪碱(上海第一制药厂)。脂肪酶(LipasefromCandidacylindracea,CCL,Sigma)。所有试剂均为分析纯。2 方法与结果2.1 化学合成乙酰莨菪酸-6β-羟基-3α-莨菪酯(1):参考文献[6]方法,由山莨菪碱和乙酸酐等摩尔反应制得无色油状物1,收率82%。EI-MSm/z(%):347(M+,
1.91),140[M+-C6H5CH(CH2OAc)COO,28.25],94(C6H8N+,100)。1H-NMR(CDCl3):δ1.22～2.41(m,6H,2,4,7-H),2.04(s,3H,CH3CO),2.50(s,3H,CH3N),2.74(s,1H,OH),2.89～3.26(m,2H,
1,5-H),3.70(m,1H,6-H),3.90(m,1H,CH),4.38～4.62(m,2H,CH2),5.02(m,1H,3-H),7.28～7.39(m,5H,ArH)。IR:3350(s),2939(s),1736(s),1580(s)cm-1。乙酰莨菪酸-6β-乙酰氧基-3α-莨菪酯(2):参考文献方法,由山莨菪碱和乙酸酐(摩尔比为1∶2.2)反应制得无色油状物2,收率63%。EI-MSm/z(%):389(M+,4.46),182[M+-C6H5CH(CH2