构效关系、结构修饰与天然药物新药开发
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
一、药物化学结构修饰的途径：
1.骨架调整：通过改变药物的骨架结构，可以影响其作用机制和生物分布特性。
如通过合成新的药物类似物，优化其生物可利用性和药代动力学特性。
2.侧团修饰：通过在药物分子的侧链上引入不同的官能团或改变它们的位置和性质，可以调节药物的活性和选择性。
如通过引入疏水基团提高药物的脂溶性，改善其生物利用度。
3.反应位点修饰：改变药物分子内部结构的化学反应位点，可以调节药物分子的活性和药理学特性。
如通过改变药物分子的氢键位点，可以影响药物与靶标的相互作用。
4.指导修饰：通过借鉴已知活性化合物的结构和作用机制，结合计算机辅助设计方法进行修饰，可以加速新药发现的过程。
二、药物开发的优化方法：
1.结构活性关系研究：通过系统地调查和比较一系列结构类似的化合物的活性和药理学特性，分析结构与活性之间的关系，从而指导药物分子的结构修改。
2.高通量筛选：通过自动化设备和方法，对数百上千个化合物进行高效筛选，快速评估它们的活性和选择性，筛选出具有潜在药物活性的候选化合物。
3.合理设计：结合药物分子的三维构象、药理学特性和分子模拟计算等信息，进行合理的药物设计和修饰，以提高药物的活性和选择性。
4.药物代谢动力学研究：通过研究药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用机制，优化药物分子的代谢稳定性和代谢途径，提高药物的生物利用度和安全性。
你对天然药物化学的看法
你对天然药物化学的看法 The latest revision on November 22, 2020你对天然药物化学的看法认识：我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。
自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后，许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。
由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖，疗效高，不良反应少，所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。
天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。
近年来，随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。
1 天然药物化学是新药研究重要的组成部分2天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源3 治疗老年痴呆症药脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。
一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M 受体药，以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。
1.1.3 抗心、脑血管病药心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。
如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。
可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。
1.1.4 抗艾滋病药艾滋病是世界性传播的病毒性传染病，死亡率高，至今仍无有效的药物和治疗方法。
世界卫生组织推测，21世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。
抗艾滋病药的研究基于以下3个方面：①一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性；②采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗，其症状明显改善；③根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性成分的研究，具有中国特色和广阔前景。
天然药物化学研究与新药开发
天然药物化学研究与新药开发一、本文概述天然药物化学研究与新药开发是医药领域的重要分支，旨在从自然界中寻找并提取具有药用价值的化合物，进而通过科学研究和技术创新，开发出新型药物，以满足人类对健康和疾病治疗的需求。
本文将对天然药物化学研究的发展历程、现状以及新药开发的关键环节进行概述，探讨天然药物在新药研发中的应用潜力与挑战，并对未来的发展趋势进行展望。
我们将回顾天然药物化学研究的发展历程，包括从传统的药用植物筛选到现代的分子生物学和基因组学技术在天然药物研究中的应用。
同时，还将分析当前天然药物化学研究的热点领域，如中药、海洋生物药物等。
本文将详细介绍新药开发的关键环节，包括药物筛选、药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究以及临床试验等。
我们将重点关注天然药物在这些环节中的优势和挑战，并探讨如何利用现代科技手段提高天然药物的开发效率和成功率。
我们还将讨论天然药物在新药开发中的应用潜力，如作为新药先导化合物的来源、作为药物合成的前体或中间体、以及作为药物配伍的组成部分等。
同时，也将分析天然药物在开发过程中面临的挑战，如资源有限、提取分离技术难度大、药效和安全性评价困难等。
我们将对天然药物化学研究与新药开发的未来发展趋势进行展望，包括新技术和新方法的应用、跨学科合作与资源整合、以及天然药物在全球医药市场中的地位和影响力等。
天然药物化学研究与新药开发是一项充满挑战和机遇的工作。
通过不断的技术创新和研究深入，我们有信心发掘出更多具有药用价值的天然资源，为人类的健康和疾病治疗做出更大的贡献。
二、天然药物化学研究基础天然药物化学研究是药物研发领域的一个重要分支，它专注于从自然界中寻找、提取和优化具有药用价值的化合物。
这一领域的研究基础主要建立在化学、生物学、药理学等多学科的交叉融合之上，通过对天然产物的深入分析，揭示其化学结构和生物活性，为新药开发提供源源不断的创新源泉。
在天然药物化学研究中，首要的任务是对天然产物进行系统的分类和鉴定。
简述天然药物化学研究的内容
简述天然药物化学研究的内容天然药物化学是研究天然化合物的提取、分离、结构鉴定、生物活性、全合成及半合成、药理及临床应用、构效关系以及制备工艺等方面的一门科学。
1.天然化合物的提取分离天然药物化学家通常使用各种提取和分离方法，从植物、动物或微生物等天然资源中提取出具有药效的化合物。
提取过程一般包括破碎、浸泡、萃取、过滤、结晶等步骤。
分离则通过各种物理和化学方法将混合物中的化合物分离出来，如色谱技术、分液、蒸馏等。
2.天然化合物的结构鉴定天然化合物的结构鉴定主要通过光谱和波谱技术，如红外光谱、核磁共振谱、质谱等，以及各种化学反应来确定的。
根据这些技术和反应可以确定化合物的分子式、构型、构象等。
3.天然化合物的生物活性研究天然化合物的生物活性研究包括抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等方面的研究。
药物化学家通过细胞实验、动物模型等手段研究化合物的生物活性，并探索其作用机制，为发现新的药物提供思路。
4.天然化合物的全合成及半合成全合成是指从简单的原料通过一系列化学反应步骤合成目标化合物。
半合成则是利用天然化合物为原料，经过化学反应得到目标化合物。
这两种方法都可以用于制备具有药效的天然化合物，优化的合成路线可以提高化合物的产量和质量。
5.天然化合物的药理及临床应用天然化合物的药理性质包括抗疟疾、抗艾滋病等，通过药理学研究可以了解化合物的作用机制和不良反应。
临床应用则是将天然化合物作为药物应用于人体，验证其疗效，并观察可能出现的不良反应。
6.天然化合物的构效关系研究构效关系是研究化合物结构与生物活性之间的关系。
通过构效关系研究，可以发现新的药物设计和合成方法。
构效关系研究包括化合物的立体构型、分子量、元素组成等方面。
7.天然化合物的制备工艺研究制备工艺是实现天然化合物工业生产的关键环节。
天然药物化学家通过研究和优化制备工艺，可以提高天然化合物的产量和质量，降低生产成本，实现天然化合物的工业化生产。
制备工艺的研究涉及反应条件、溶剂选择、温度控制、纯化方法等多个方面。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究 ppt课件
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物 (candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
活性天然产物的结构修饰与创新药物 研究
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中， C.5%的药物为天然化合物的直接应用； B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成； A.其他
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
02
03
04
分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
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青蒿素(artemether):水、油均难溶；口服难吸 收，生物利用度低；复燃率高（28天为45.8%)
O-O O O OMe
蒿甲醚(artemether):高效、低毒、速效、
O-O O O OMe
复发率低。合成路线简单；油溶性极好；
易制成油针剂；复燃率低（28天为6.7%)
98%
2% 蒿琥酯钠(artesunate):水溶性好,易制成粉针剂。 复燃率28天为50%,但提高剂量延长疗程可小于10%.
双环醇：降转氨酶、抗肝毒、抗 肝损、抗肝纤维化、治疗乙肝、 丙肝，且可乙肝病毒持续转阴
从石杉碱甲到希普林
H N O
NH2
石杉碱甲（huperzine A） 高选择性胆碱酯酶抑制剂；治疗AD和 重症肌无力
H N
希普林(schiprine)合成
CHO OH SO2Cl2 Cl CHO OH huperzine A
三．化学方法与例子 1． 化学位点的寻找 2． 必须基团的保护 3． 化学方法： A． 氧化—还原 B． 酯化 C． 醚化 D． 硫酸酯化 E． 烷基化 F． 酰化 G． 羟基化 H． C=O的反应
天然产物结构修饰的实例
1、从青蒿素到蒿甲醚、蒿琥酯 2、从五味子丙素到双环醇 3、从石杉碱甲到希普林 4、从常山乙素到常咯啉 5、从长春碱到长春地辛 6、从紫杉醇到紫杉醚
NH 2
+
COOH
HCONH 2
HO
NH2
NH NH N
OH
N H
CH 2 NH NH N OH CH 2
N
HCHO N
常咯啉：
抗心律失常新药， 也抗疟疾但易复燃。
N CH
O
OMe
OMe
OH
Cl
OMe
希普林：对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用优于石杉碱甲及多 派齐、他克林等一线治疗药；且抑制作用可逆；可明显改善 各促进学习和记忆功能；治疗2COCH2
常山乙素：
N H
抗疟疾；但强烈催吐
O Cl NH N POCl3 PCl3 N NH
中药化学成分的构效关系及结构修饰
一．
构效关系
1． 强心苷的构效关系 2． 多糖的构效关系： A 菌体中活性多糖多由葡萄糖组成且葡聚糖主 链的 β -1 ， 3- 苷键和支链上的 β -1 ， 6- 苷键为必 须。 B 酸性杂多糖有抗补体活性的作用。 C 硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖有更强的活性。 SO42-对硫酸化多糖抗HIV活性是必须的离子结构。
OCOCH2CH2COONa
O-O O O
从五味子丙素到双环醇
O O MeO MeO O O OMe O O O O OMe OMe O O O O OMe COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3
五味子丙素(schizandrin C)： 降转氨酶、保肝
联苯双酯(bifendate)：降转氨酶、 抗肝毒、抗肝损、抗肝肿瘤细胞
3． taxol的构效关系 4． 青蒿素的构效关系
二．结构修饰的理论
1． 目的：寻找高效低毒的有效化学成分的 衍生物；寻找制备更简便成本更低的有效成分。 2． 有关方法和理论 A．有效成分的理化性质和构效关系。 B． 药物潜伏化理论 C． 载体假说 D．受体假说（立体结构相匹配） E. 生物同型基取代 F.活性成分与活性成分相结合
O-O O O O
NaBH4 O-O O O OH
ROH O
O-O
O OR
青蒿素（Ⅰ）
[H]
二氢青蒿素（Ⅱ）
ClCOOR
烷化还原青蒿素Ⅳ
(RCO)2O
O-O O O O O O O O O-O O OCOOR
烷氧甲酰化还原青蒿素Ⅵ
OCOR
去氧青蒿素（Ⅲ)）
酰化还原青蒿素（Ⅴ）
青蒿素及其结构修饰
O-O O O O