活性天然产物的结构修饰与创新药物研究
天然产物化学与药物研发
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天然产物化学概述
天然产物的提取与分 离技术
天然产物的化学成分 与结构鉴定
天然产物在药物研发 中的应用实例
天然产物化学与药物 研发的未来展望
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天然产物化学概述
天然产物：指自然界中存在 的、未经人工合成或加工的 物质
分类：植物、动物、微生物 来源的天然产物
鉴定方法：可以采用光谱学、色谱学和质谱学等方法对黄酮类化合物进行鉴定。
结构特征：黄酮类化合物通常具有苯环和异戊二烯单元的交替排列，形成典型的黄酮母 核。
生物活性：黄酮类化合物具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤等，在药物研发 中具有重要的应用价值。
定义：皂苷类 化合物是一类 具有表面活性 的天然产物， 广泛存在于植
原理：利用溶剂从 天然产物中提取有 效成分
常用溶剂：水、乙 醇、甲醇、丙酮等
提取方法：浸泡法 、渗漉法、回流法 等
分离技术：萃取、 蒸馏、结晶等
原理：利用超声波的振动和空化作用，使植物细胞壁破裂，释放出其中的活性成分 优点：提取效率高、时间短、溶剂用量少 适用范围：适用于各种类型的天然产物的提取 注意事项：超声波提取法对温度和压力有一定要求，需控制好提取条件
天然产物可以作为药物质量控制中 的标准物质
天然产物可以作为药物制剂的杂质 控制和安全性评估的指标
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天然产物可以用于药物制剂的鉴别 和质量控制
天然产物可以用于药物制剂的稳定 性研究
天然产物化学与药 物研发的未来展望
天然产物化学将更加注重生物活性成分的发现与利用，为药物研发提供更多创新性的候选药物分子。
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究 ppt课件
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物 (candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
活性天然产物的结构修饰与创新药物 研究
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中， C.5%的药物为天然化合物的直接应用； B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成； A.其他
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究摘要：天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。
采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。
关键词：天然药物结构修饰；结构改造天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。
因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。
保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。
本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。
1天然药物活性成分结构修饰方法1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。
磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。
药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。
张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。
1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。
黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。
但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。
李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。
1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。
药物化学中的天然产物结构修饰研究
药物化学中的天然产物结构修饰研究药物化学是药物研发的重要领域，通过对天然产物的结构修饰，可以改变其生物活性、药物代谢和毒性等特性。
本文将着重探讨药物化学中天然产物结构修饰的研究方法和应用。
一、引言天然产物是从动植物和微生物等自然界中提取得到的化合物，具有多种抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性。
然而，由于其结构复杂和药代动力学等问题限制了其在药物研发中的广泛应用。
因此，通过结构修饰来改变其性质，成为药物学领域的研究热点。
二、天然产物结构修饰的方法1. 化学合成化学合成是一种常用的天然产物结构修饰方法。
通过改变天然产物结构中的官能团或合成新的衍生物，可以生成结构类似但具有更好生物活性的化合物。
常用的合成方法有催化反应、取代反应等。
2. 生物转化生物转化是一种利用生物酶或整体微生物对天然产物进行结构修饰的方法。
在生物代谢的过程中，通过酶的催化作用，可在特定的位点上引入新的官能团或改变已有官能团的化学性质。
三、天然产物结构修饰的应用1. 提高生物活性通过结构修饰，可以增强天然产物的生物活性，提高其对特定靶点的亲和性和选择性。
例如，通过改变某些位点上的官能团，可以增强某一化合物对癌细胞的抑制活性。
2. 改善药物代谢性质天然产物在体内经常面临药物代谢酶的作用，导致其代谢失活或药代动力学不理想。
通过结构修饰，可以降低药物的代谢速率，延长其在体内的半衰期，提高药物的生物利用度。
3. 减轻毒性部分天然产物具有一定的毒性，限制了其临床应用。
通过结构修饰，可以减轻药物的毒性，提高其耐受性，增加安全性。
这对于一些治疗剂量较高的药物尤为重要。
四、案例研究1. 阿司匹林阿司匹林是一种常用的非处方药。
其原型化合物水杨酸存在胃肠道不良反应和出血等副作用。
通过对其结构的修饰，将水杨酸上的羧酸基替换为酯基，成功合成了阿司匹林。
这一改变保留了药物的抗炎和镇痛作用，同时减轻了胃肠刺激。
2. 阿尼曲霉素阿尼曲霉素是一种抗生素，具有抗菌活性。
通过对其结构的修饰，引入新的官能团，合成了包括氧化和氮化阿尼曲霉素在内的多种衍生物。
天然产物与药物化学新药发现
天然产物与药物化学新药发现天然产物一直以来都是药物研发领域的重要资源，许多药物的发现与开发都离不开对天然产物的研究。
本文将探讨天然产物在药物化学新药发现中的应用，并介绍一些相关的研究方法和成功案例。
一、天然产物在药物化学新药发现中的意义天然产物广泛存在于植物、动物和微生物中，具有种类多样、结构复杂、生物活性强等特点，被誉为药物研发的“宝库”。
许多重要的药物，如阿司匹林、紫杉醇等，都是从天然产物中发现并开发出来的。
在药物研发过程中，天然产物可以作为候选化合物库进行筛选，找到具有潜在药理活性的化合物。
与化学合成药物相比，天然产物的结构多样性更高，可以覆盖更广泛的生物化学空间，有助于发现新颖的药物骨架。
因此，通过对天然产物的研究，可以发现一些具有潜在临床应用的新药物。
二、天然产物药物化学新药发现的研究方法1. 生物活性筛选生物活性筛选是天然产物药物化学新药发现中的重要环节。
通过对天然产物进行体外或体内的生物活性筛选，筛选出具有一定生物活性的候选化合物。
一般常用的生物活性筛选方法有细胞增殖抑制、抗菌活性、抗病毒活性等。
2. 结构修饰天然产物通常具有较高的结构复杂性和化学不稳定性，为了进一步提高其药物活性、选择性和药代动力学性质，需要进行结构修饰。
结构修饰可以通过合成衍生物、半合成化学修饰等手段实现。
3. 结构活性关系研究结构活性关系研究是指通过研究不同结构与生物活性之间的关系，了解天然产物的药理作用机制，为新药物的设计和优化提供指导。
常用的方法包括定量构效关系研究、结构对活性影响的统计分析等。
三、天然产物药物化学新药发现的成功案例1. 阿司匹林阿司匹林是一种由柳树皮中提取的天然产物水杨酸合成的药物。
它具有镇痛、退烧、抗炎等药理作用，被广泛应用于临床。
阿司匹林的发现和开发，为解决炎症、疼痛等问题提供了重要的药物选择。
2. 紫杉醇紫杉醇是一种来源于紫杉树的天然产物，具有广泛的抗肿瘤活性。
通过对紫杉醇的研究，科学家们发现了其独特的抗微管功能，为肿瘤的治疗提供了全新的思路和方法，而后开发出了抗癌药物紫杉醇。
药物化学中的天然产物与药物发现
药物化学中的天然产物与药物发现药物化学是一个广阔而有趣的领域，它研究的是药物的设计、合成以及与生物体的相互作用。
在药物发现的过程中，天然产物发挥着重要的作用。
天然产物是指存在于自然界中的化合物，具有广泛的结构和功能特点。
本文将探讨药物化学中天然产物的重要性以及在药物发现中的应用。
一、天然产物的重要性天然产物是生物合成的副产物，广泛存在于动植物体内。
由于生物的进化过程中，它们已经具备一定的对抗病原体和捕食者的能力。
这使得天然产物在药物发现中备受关注。
抗生素如青霉素、链霉素等，抗癌药物如紫杉醇、阿霉素等，都是源自于天然产物的化合物。
因此，天然产物具有丰富的结构多样性和生物活性，是药物发现的重要来源。
二、天然产物在药物发现中的应用天然产物的广泛应用在于它们可以作为药物发现的种子化合物。
科学家们通过对天然产物进行结构优化和合成改造，以提高它们的药物活性和选择性。
而这些改造的基础是对天然产物的深入研究。
1. 天然产物的提取与分离天然产物的提取与分离是天然产物研究的起点。
采用适当的溶剂和抽提方法，可以从植物组织、细菌发酵液等来源中提取出天然产物。
随后，通过柱层析、薄层层析等技术，可以将混杂其中的杂质分离出来，得到纯净的天然产物。
2. 天然产物的结构解析天然产物的结构解析可以借助于核磁共振（NMR）、质谱（MS）等现代分析技术。
这些分析手段可以确定天然产物的分子式、分子量、官能团等信息，从而推测出其结构。
3. 天然产物的活性筛选天然产物的活性筛选是药物发现的关键步骤。
活性筛选可以通过体外试验和体内试验来进行。
以体外试验为例，常用的方法有细胞毒性实验、抗菌活性实验、抗氧化活性实验等。
通过这些活性筛选，可以初步评估天然产物的生物活性。
4. 天然产物的结构优化结构优化是指通过对天然产物的化学修饰，以改善其活性和选择性。
这包括改变分子的骨架、官能团的引入和改变等。
通过合理的结构优化，可以获得更多具有良好药物性质的候选化合物。
全合成中天然产物结构修饰方法研究
全合成中天然产物结构修饰方法研究天然产物是指在自然界中存在的化合物，具有广泛的生物活性和药理学价值。
为了研发新药物和发展有用化学品，科学家们一直在探索将天然产物的结构进行修饰的方法。
全合成中的天然产物结构修饰研究，为合成新的分子平台和药物提供了新的思路和途径。
一、异构体的修饰异构体的修饰是天然产物结构修饰的重要手段之一。
对于含有多个不同手性中心的化合物，可以通过手性试剂或酶催化的方法选择性修饰其中一个手性中心，从而获得异构体。
常用的修饰反应包括酯化反应、氢化反应、卤代反应等。
这种修饰方法在合成活性成分的不对称合成中得到广泛应用。
二、结构活性关系的研究全合成中，通过对天然产物结构的修饰，可以探索结构和活性之间的关系。
这种研究对于药物开发非常重要，可以通过改变结构，提高化合物的生物活性和药力。
通过结构活性关系的研究，科学家们可以指导分子的合成和优化，从而开发出更加有效的药物。
三、添加新的官能团把新的官能团或基团引入到化合物的结构中，是全合成中对天然产物进行结构修饰的另一种方法。
通过引入新的官能团或基团，可以改变化合物的化学性质和生物活性。
常用的方法包括卤代反应、还原反应、氧化反应和取代反应等。
这些修饰方法可以进一步改善天然产物的药理性质和药代动力学特性。
四、立体控制修饰立体控制修饰是全合成中天然产物结构修饰的重要手段之一。
通过合理设计反应体系和反应条件，可以实现对化合物的立体选择性修饰。
这种修饰方法不仅可以改变分子的立体构型，还可以改变分子的药力和活性。
在全合成中，立体控制修饰被广泛应用于合成天然产物和药物的不对称合成中。
五、生物合成途径的模仿天然产物的合成途径通常由生物合成途径引导。
通过研究天然产物的生物合成途径，可以提取关键中间体和合成前体，然后进行全合成和结构修饰。
这种模仿生物合成途径的方法不仅可以简化合成路线，还可以增加合成的效率和产率。
综上所述，全合成中天然产物结构修饰方法的研究对于药物开发和新化学品的发展具有重要意义。
活性天然产物的结构修饰与创新药物
目录
• 引言 • 活性天然产物的研究现状 • 活性天然产物的结构修饰方法 • 结构修饰后活性天然产物的创新药物研究 • 展望与未来研究方向
01
CATALOGUE
引言
研究背景
1 2 3
天然产物在药物发现中的重要性
天然产物是药物发现的重要来源，许多具有疗效 的药品都源于天然产物或其结构修饰。
微生物来源
微生物可以产生多种具有 生物活性的代谢产物，如 抗生素、酶抑制剂等。
活性天然产物的生物活性
抗肿瘤作用
许多活性天然产物具有抗 肿瘤活性，能够抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
抗炎作用
一些天然产物具有抗炎作 用，可以用于治疗炎症性 疾病。
抗菌抗病毒作用
一些天然产物具有抗菌抗 病毒活性，可以用于治疗 感染性疾病。
化学修饰方法
总结词
通过化学反应改变活性天然产物的结 构，以获得更好的药效和稳定性。
详细描述
化学修饰方法包括酯化、醚化、氧化 、还原、烷基化等，通过这些反应可 以引入或改变活性天然产物的官能团 ，从而改变其理化性质和生物活性。
酶法修饰方法
总结词
利用酶的催化作用对活性天然产物进行结构修饰，具有条件温和、选择性高的 优点。
活性天然产物的应用领域
医药领域
农业领域
活性天然产物在医药领域的应用广泛 ，如抗肿瘤药物、抗炎药物、抗菌抗 病毒药物等。
一些天然产物具有杀虫、除草等生物 活性，可以用于农业领域。
保健品领域
活性天然产物在保健品领域的应用也 十分广泛，如抗氧化剂、增强免疫力 产品等。
03
CATALOGUE
活性天然产物的结构修饰方法
详细描述
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新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
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结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
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• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
• 已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先 导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探 索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实 体有待发现。
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活性天然产物的结构修饰的意义
推动有机化学的研究和药物化学的发展； 推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标 通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍 生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化 使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。
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新药发现研究---药物筛选
➢ 概念： 药物筛选即从大量筛选样品中发现能影响药物靶标功
能，具有治疗疾病潜力的活性物质的研究过程。 ➢ 三大要素：
---靶标 ---模型 ---样品库
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新药发现研究---药物筛选
➢ 靶标的先进性、专一性、科学性是药物筛选的第一要素；
➢ 建立快速、灵敏、准确、可重现的药物筛选模型，检测筛选样品 对于药物靶标功能的影响，是筛选取得成功的关键；
A.其他
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来源
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所有抗感染药物(抗菌、抗病毒、抗真菌)的来源分布
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• 对于抗癌药物，可以分为：天然产物（9，11％）、 天然产物衍生物（21，27％）、合成物（17，21 ％）、合成／天然产物类似物（8，10％）、药 效团来源于天然产物的合成物（7，9％）、药效 团来源于天然产物的合成物／天然产物类似物（3， 4％）。
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创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物
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(candidate)的发现和确认等。
ห้องสมุดไป่ตู้
新药发现研究可归纳为四个阶段：
➢ 筛选样品包括化学合成、生物技术、动植物和微生物天然来源的 单一化合物或成分基本清楚的复合成分，样品库的容量和质量是 开展药物筛选的基本保障。
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新药发现研究---先导化合物的发现和优化
通过筛选发现的结构新颖的活性化合物，依据其活性程度、可成药特 性等，分成hit或先导化合物；
Hit是具有新颖结构母核、有一定活性的化合物，并具有进一步结构改 造价值；
• 经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有 的毒性有很大的降低。
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创新药物研究示意图
新靶标研究 新药发现研究 药物开发研究
新基因/新功能
新靶标
新药候选物
新药
功能基因 研究
靶标发现
靶标确证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
创新药物研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互 相渗透的复杂研究体系。包含新药发现研究和新药开发研究两大部分。
新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。
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新药开发研究示意图
临床前研 究
候选化合 物
临床前研究 药物质量研究 药物制剂研究 药效学评价 药物代谢评价 药物安全评价
临床研究
IV 期临床试验
临床候选 新药
III 期临床试验 II 期临床试验
I 期临床试验
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新药
新药临床前研究
新药临床前研究即通过非人体试验对药物安全、有效、 稳定、质量可控以及给药途径进行研究和评价。
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
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引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
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引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中，
C.5%的药物为天然化合物的直接应用；
B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成；
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利用活性天然产物的结构修饰开发出的新药实例
• 抗癌药物Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜树碱、exatecan、lurtotecan和 高喜树碱（喜树碱衍生物）；
• 双环醇Bicyclol和Etopophos分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上 改造获得的；
青蒿素类的抗疟新药——蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多个国 家，累计治疗1亿多患者，挽救了1000万以上病人的生命。蒿甲醚被世界 卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物 名册。2004年初，该项成就由泰国国王亲自授予“马希顿医学贡献奖”。
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新药临床前研究包括：
药物制造工艺、药物质量研究 药物制剂研究 药效研究及评价 药物代谢及药物代谢动力学研究 药物安全性评价及研究等
先导化合物是结构新颖、具有较强的特定生物活性和选择性、明确的 药效功能、基本符合药物特性的化合物。
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新药发现研究---临床前研究候选化合物确认
临床前研究候选化合物是具有新颖结构和药物特性，具有进一步研究 开发价值的化合物。
从hit/先导化合物到临床前研究候选化合物的发现优化过程是集药物 化学（或生物修饰、分离纯化）、计算机辅助药物设计、药物筛选、 药效功能研究、药物特性（包括吸收、代谢、安全性等）研究于一体， 不断循环的研究发现和发明过程。
靶
药
先
标 研
物 筛
优导 化化
合
究
选
物
发
现
和
-
临 物床 确前 认研
究
候
选
化
合
新药发现研究---药物靶标
定义：药物靶标是与疾病调控密切相关的酶、受体、离子 通道、核酸等生物大分子。
药物靶标的发现和确认研究，即应用生物和化学手段，发 现具有重要生理功能的新型生物大分子，并验证其是否适 合作为药物靶标。