天然产物结构修饰-中国医学科学院药物研究所

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中国天然产物化学家(二)

中国天然产物化学家（二）河北医科大学药学院天然药物教研室史清文教授整理摘要：为了使大家能更好地了解我国科学家在天然药物化学领域取得的成就，本文对近代我国著名天然产物化学家的生平及主要成就做了简要介绍。

赵守训（1922.10.20～）中国药科大学教授，博士生导师。

我国著名天然药物化学家、中草药学家、药学教育家。

长期致力植物化学、天然药品化学、生药学、药材学、中草药化学、天然药物化学的教学和中草药有效成分研究，并在编写相关教材和中草药新著以及教学方法研究上，有开拓性成绩，是我国中药、天然药物文献专家。

总结出《中国本草药物化学发展史略》，为改写“天然药物化学发展史”作出了新论证；在天然药物化学学科建设及中药整理研究方面，为考证整理和充实祖国医药学宝库，推进中药现代化，作出了突出的贡献。

他深入研究过60余种中草药，在异喹啉生物碱、三萜、二萜、黄酮等类成分方面有一定进展，鉴定出近百种具有良好活性的成分，发现新化合物130余个，在国内外专业期刊上发表论文240多篇。

梁晓天（1923.7～）1946年毕业于重庆中央大学化学工程系。

1946～1948年在家乡开元中学任教。

1948年赴美国西雅图华盛顿大学化学系研究生院学习。

1952年获博士学位，后在哈佛大学化学系任博士后研究员。

1954年9月回国。

1955年1月任中央卫生研究院药物学系副研究员、研究员。

1980被推选为中国科学院化学学部委员、常务委员、兼化学部副主任。

1982～1984年先后任北京大学和兰州大学兼职教授。

兼任《四面体》、《四面体通讯》、《四面体计算机技术》、《药用植物》等杂志的顾问编委等。

1993年当选为美国纽约科学院院士。

梁晓天一生致力于药物化学和有机化学方面的研究，经过多年奋斗，引进核磁共振新技术并简化了核磁波谱中ABC和AA′BB′系统的计算方法，使我国在这一领域的研究达到国际先进水平。

1964年他编译出版了我国第一部核磁共振谱的中文著述《核磁共振解析简论》。

【2020考研】中国药科大学710 药学基础综合(一) 适用专业汇总

中国药科大学710药学基础综合（一）适用专业汇总考这个专业课的都是学硕。

满分300分，覆盖：有机化学、分析化学、生理学、生物化学，各占75分.一、考710药学基础综合（一）的专业001药学院2020药大考研总群：782115171100701药物化学（全日制）01新药分子设计、合成及生物活性研究02活性天然产物的合成、结构优化及生物活性研究03活性药物小分子化合物的设计与合成04针对重大疾病的创新药物研究05有机合成方法学及药物合成招生计划90（含药学院、理学院、药物科学研究院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目药物化学-有机合成综合（各占50%）100702药剂学（全日制）01缓控释制剂研究02生物大分子药物递送03新制剂与新技术研究04药用高分子材料与靶向释药系统研究05创新药用功能材料及靶向纳米药物传递系统的研究06药用高分子材料与靶向释药系统研究、药物与基因递送07药用高分子材料与靶向制剂08药用功能材料与靶向递药系统招生计划74（含药学院、药物科学研究院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一或203日语③710药学基础综合（一）复试科目物理化学和药剂学综合（分别占30%、70%）（带计算器）100704药物分析学01药物分析02禁毒关键技术研究03药物分析新材料与新技术的研究与应用04药物体内分析与代谢组学05药物现代仪器分析06药物质量研究与评价07药品与食品功能、质量安全与控制08多肽自组装探针用于药物分析09仪器分析与药物质量控制10生物药物分析55（含药学院、理学院、药物科学研究院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目药物光谱分析、药物色谱分析和药物分析综合（分别占30%、30%、40%）100706药理学01结构药理02抗炎免疫药理03神经药理、神经精神药理04生化药理05心血管药理06代谢药理07分子药理毒理、高通量高内涵药物筛选08肝脏药理、毒理09肿瘤药理10医学生物信息学11光功能探针用于疾病标记物检测研究12纳米载物材料用于疾病诊疗81（含药学院、药物科学研究院、基础医学与临床药学学院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目药理学-药物毒理学综合（分别占70%、30%）1007Z6药物代谢动力学01创新药物的药物代谢动力学研究02代谢组学、蛋白质组学研究03中药复方活性物质组及药效机制研究04内源性物质代谢调控与免疫05药物代谢转运系统的调控机理及药物相互作用研究06转化药动/药效新模型研究07代谢调控08基于代谢-蛋白组学技术的内源性小分子及药物的靶标发现研究09内源性活性物质代谢调控与免疫10药代动力学-药效动力学结合模型11药物代谢酶/转运体表达调控机制研究12中药生物大分子体内外过程研究13复杂组分代谢处置与药效物质基础研究14生物药物的药代动力学研究15临床前药代动力学、临床药代动力学新理论和新模型研16中药PK-PD17生理药代动力学45（含药学院、药物科学研究院、基础医学与临床药学学院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目药物代谢动力学-药理学综合（各占50%）002中药学院2020药大考研总群：782115171100703生药学01生药鉴定、活性成分与质量评价、质量控制及标准研究02药用植物资源与质量评价研究03中药活性成分与生物技术研究04中药活性成分质量控制与体内分析研究05中药药效物质基础与质量控制研究06天然药物分子药理学07天然药物活性组分与创新中药研究08天然药物体内合成及作用机制的蛋白质组学研究09中药活性成分发现与质量评价45（含中药学院、药物科学研究院招生计划）初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目生药学1007Z9天然药物化学01天然产物结构修饰、合成和生物活性研究02天然药物与中药的活性成分研究21初试科目①101思想政治理论②201英语一或203日语③710药学基础综合（一）复试科目药物化学-有机合成综合(各占50%)或天然药物化学及波谱解析(各占50%)或药理学1008Z1中药化学01中药化学成分及质量标准研究02中药化学成分研究及新药开发18初试科目①101思想政治理论②201英语一或203日语③710药学基础综合（一）复试科目天然药物化学及波谱解析（各占50%）1008Z2中药生物技术学01中药资源利用与生物技术02中药活性成分体内过程与生物技术03中药新药研发与生物技术7初试科目①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试科目中药生物技术1008Z3中药药理学01中药及复方药理学02中药及天然药物分子药理学03中药抗代谢性疾病药理学04中药抗炎免疫药理学05中药抗肿瘤药理学06中药神经精神药理学及毒理学28①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）药理学1008Z4中药制剂学01药物制剂新剂型与新工艺的研究02中药新药创制研究03中药制剂新剂型与新技术11①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）中药药剂学1008Z5中药分析学01现代中药分析02中药活性成分质量控制与体内分析研究03中药谱效关系研究5①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）中药分析学1008Z6中药资源学01中药资源与新药开发02中药资源与质量2①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）中药资源学003生命科学与技术学院2020药大考研总群：782115171100705微生物与生化药学01微生物药物和生化与生物技术药物的开发与应用02抗感染药物的药效及机理研究03生物新药的基因工程和蛋白质工程研究04抗体药物研究与开发05微生物药物资源开发与利用06微基因药物与基因治疗07药物相关基因的表达与调控08功能片段和肽疫苗的设计研究09微生物和生化药物相关的基础研究64①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）微生物学与生物技术1007Z3药物生物信息学01计算机辅助药物设计2①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）生物信息学1007Z4海洋药物学01海洋天然活性产物与海洋药物的研究2①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）微生物学与生物技术008工学院2020药大考研总群：7821151711007Z1制药工程学01制药分离工程02制药污染控制工程03制药装备的设计、优化和在线监测04肿瘤靶向药物研究19①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）制药工程学-化工原理综合（各占50%）（带计算器）009基础医学与临床药学学院1007Z5临床药学01合理用药与临床药物评价02临床药物代谢动力学7①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）临床医学概论和临床药理学综合（各占50%）。

天然产物作为药物先导结构的重要来源剖析

天然产物作为药物先导结构的重要来源一、说明从人类出现至今，人类一直依靠大自然来满足他们最基本的需求，其中需求最大的是治疗各种各样疾病的药物。

尤其是植物已经形成了基本的传统医药体系，在美索不达米亚地区有最早记录的大约1000多种植物药，“亚伯斯古医集”最早追溯到公元1500年，记载了超过700种药物，其中大部分是从植物中得到的药物。

公元1100中草药记录了52种处方药，随后有许多这方面的研究，比如神农尝百草（365种药物），唐本草（850种药物）。

在印度有中草药记载的记录也是在公元1000年以前（查拉卡；Sushruta等分别记载了341和516种药物）。

希腊和罗马对古西方世界中草药的合理发展做出了很大的贡献。

迪奥斯科里吉斯希腊的内科医生，在他跟随罗马军队出征时详细记载了中草药的收集，储存和使用。

同时，伽林是罗马的一个执业医生、药剂学的老师，因为其复杂的处方和不同药物的配伍而出名。

然而，中世纪是阿拉伯人掌握了希腊罗马人对药物的专业知识。

并且扩展了其知识，包括对自己一些药物来源的开发及中国和印度草药的使用，这些是希腊罗马时代所不会的。

关于药物应用发展历史更全面的介绍可以在NLM、NIH及at /hmd/medieval/arabic.html.在医疗保健领域，植物药仍然扮演着一个不可或缺的角色，在不同的文化领域内对植物药不同的应用已被广泛的记载。

具世界卫生组织统计，大约百分之八十的世界居民主要靠传统药物来治疗一些小的疾病，然而天然产物对于剩余的百分之二十人的医疗保健同样扮演着重要角色。

二、天然产物在药物发现和药物发展重要作用纽曼和格拉克已经综述了天然产物作为潜在的化疗药物持续价值。

对1981年1月-2006年6月的新药来源做一个分析归类，其可分为N （未经修饰的天然产物）、ND（经过修饰的天然产物）、S（不经天然产物纯合成的）、S*, S*/NM(用天然产物作为药效团合成的；/NM 表明竞争性抑制)和S/NM（合成化合物表现出对天然产物产生竞争性抑制）。

紫杉醇——现代天然药物研究开发的典范

从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是 92.5%），现正在慢慢死去。红豆杉生长缓慢，要上百年才能成材，而1公斤树皮只卖5元钱。
1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁砍伐。
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内生真菌发酵生产紫杉醇的优势
(1) 生产的可重复性，在工业上可用发酵罐大规模进行生产，内生真菌生长迅速，易于培养，易于缩短生产周期，可满足市场的需求，降低紫杉醇的价格； (2) 微生物的发酵生产不需要特别的技术； (3) 微生物育种和选育速度会明显高于植物细胞株； (4) 在药厂利用微生物规模化发酵生产的技术比较成熟，微生物发酵法生产紫杉醇的转产风险明显小于细胞培养法与化学合成法； (5) 生物多样性丰富：到目前为止，人们已发现了20多个属内生真菌可以产生紫杉醇，其寄主也不仅限于红豆杉属植物，从而提供了丰富的研究对象。
O
O O OH
HO
A
B C
反应步骤多达数十步大量使用手性试剂反应条件极难控制制备成本昂贵具有重要的理论意义不适合大规模工业生产
HO BzO
H
D
AcO O
2. 化学半合成
• 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和 10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H） RO • 侧链：化学合成 18
英文名：Paclitaxel, Taxol® 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 M.C. Wani et al. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus breoifolia. Journal of the American Chemical Society 1971, 93, 2325.

协和考研复试班-北京协和医学院药物研究所药学专硕考研复试经验分享

协和考研复试班-北京协和医学院药物研究所药学专硕考研复试经验分享中国医学科学院（下称院）成立于1956年，是我国唯一的国家级医学科学学术中心和综合性医学科学研究机构。

北京协和医学院（下称校）由美国洛克菲勒基金会于1917年创办，是我国最早设有八年制临床医学专业和护理本科教育的重点医学院校。

党中央、国务院和国家历届领导人对院校的发展十分关心支持。

江泽民主席1997年亲笔为院校题写了“严谨、博精、创新、奉献”的院校训；胡锦涛主席和温家宝总理对院校发展寄予了深切关注和殷切期望，温家宝总理指出：“协和具有办学的有利条件和优良的教学传统，应该办好，也一定能够办好，办出协和的特色，为国家培养高质量的医学人才。

”中国医学科学院药物研究所（以下简称“药物所”）成立于1958年，由当时中央卫生研究院的药用植物学系、药物化学系、药理学系组建而成，隶属于中国医学科学院北京协和医学院。

药物所始终以寻找和研究防治严重危害人民健康的常见病、多发病及疑难疾病的药物为主要方向，坚持以创制具有自主知识产权的新药为重点，是国家重点药物研究机构之一，采用现代医药学理论和高新技术开展多学科综合性研究，旨在走出有中国特色的新药创制之路。

药物所主要研究方向包括抗肿瘤药物、防治心脑血管疾病药物、治疗神经精神类疾病药物、抗代谢紊乱药物、抗感染药物、抗炎免疫类药物、治疗老年退行性疾病药物等。

药物所学科齐全，下设合成药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析、生物合成、药物筛选、药物晶型、药物制剂、药物代谢、新药开发等研究科室，具有很强的药物研发能力。

药物所现建有1个国家重点实验室，即天然药物活性物质与功能国家重点实验室；7个省部级重点实验室，即国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室、药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室、药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室、晶型药物研究北京市重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室、创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室；2个中国医学科学院重点实验室，即中国医学科学院小分子肿瘤免疫治疗药物研究重点实验室、中国医学科学院代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现重点实验室。

天然产物结构修饰

活性天然产物的结构修饰与创新药物研究 ppt课件

• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为我国打入国际市场的新药。
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物 (candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究
引言活性天然产物的结构修饰创新药物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中， C.5%的药物为天然化合物的直接应用； B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成； A.其他
新药发现研究示意图
新靶标化合物库
高通量筛选
先导化合物
基因组蛋白质组生物信息学靶点确认筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分微生物代谢产物肽类及其他生物技术来源样品
计算机辅助设计药物设计
结构优化
候选化合物
筛选
药物化学化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。

,总结我国在天然药物化学领域研究的历史和近年取得的成就。

人类发展和进化的过程同时也是人类不断与疾病做斗争的过程。

据记载人类利用天然产物作为药物已有几千年的历史，在远古时代，人类有了身体上的痛苦或称谓“疾病”就开始从自然界中寻找被称为“药”的物质来缓解疾病带来的痛苦。

这种来自自然界的可以缓解或治疗疾病的物质就是最原始的“药物”，并一代代流传下来，国外称之为“天然药物”，我国称之为“中草药或中药”。

之所以能防病治病，其物质基础在于其中所含的具有活性的化学成分。

我国明代李挺所著的《医学入门》（1575年）记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。

书中所谓“五倍子粗粉并矾，曲和匀作酒曲样入瓷器避不见风，候生白取出”，“生白”即没食子酸生成之意，这是世界上最早从天然产物中得到的有机酸。

李时珍在《本草纲目》（1596年）中详细记载了用升华法制备、纯化樟脑的过程。

1805年21岁的德国药剂师从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡(morphine)，开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。

这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志，也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志。

紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱、马钱子碱、士的宁、金鸡纳碱、奎宁、咖啡因、尼古丁、可待因、阿托品、可卡因和地高辛）等具有活性的单体化合物。

但是，由于受到当时分离技术和结构鉴定技术限制，天然药物化学方面的研究进展相当缓慢，表现在主要集中于酸性或碱性等易于处理的成分的研究上。

第二次世界大战期间，20世纪伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范围，同时也加速了其发展速度。

到20世纪90年代，约80%的药物都与天然产物有关：有的直接来源于天然产物，有的通过对天然产物的结构修饰，有的受天然产物结构的启发而设计后人工合成。

意义重大、标志性天然药物的发现包括：20世纪50年代Wall博士从中国特有植物喜树中分离出抗癌活性成分喜树碱，后经结构修饰诞生抗癌药物伊立替康和托泊替康。

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教学方法：
采用讲授为主的教学方法。
教学内容：
天然产物结构修饰是新药发现的重要途径.本课程内容:结合药物分子设计理论,介绍从天然产物中发现的一些重要活性天然产物的结构修饰及其构效关系。化合物类型包括生物碱、二萜、倍半萜、木脂素、甾体等。方法包括化学合成和生物转化。
使用教材：自编
主要参考书：“Classics in Total Synthesis” K. C. Nicolaou
北京协和医学院研究生教学大纲
课程编号：000
课程名称：（中文）天然产物结构修饰
（英文）Structural Modification of Natural Products
开课单位：北京协和医学院药物研究所
Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College
“Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products”梁晓天、方唯硕主编
备注：
北京协和医学院研究生课程教学计划
开课所院：药物研究所
课程名称
天然产物结构修饰
开课学期
春
课程类型
基础
总学时数
47
理论学时
44
实验学时
0
考试时数
3
教材
自编
主要教参
“Classics in Total Synthesis” K. C. Nicolaou
4
戴均贵
11
二
组合生物转化
4
戴均贵
12
二
考试
3
张培成
4
方唯硕
3
二
倍半萜—青蒿素结构修饰
4
张培成
4
二
生物碱（一）吲哚类和异喹啉类结构修饰
4
庾石山
5
二
生物碱（二）吗啡类结构修饰
4
苏亚伦
6
二
紫杉烷类天然产物结构修饰与构效关系
4
方唯硕
7
二
香豆素类化合物结构修饰
4
张培成
8
二
木脂素类活性天然产物结构修饰
4
石建功
9
二
甾体类化合物结构修饰
4
张东明
10
二
甾体的生物转化
开课学期：春
课程类别：基础理论课
面向范围：硕士/博士
教学方式：讲授
总学时数：47讲课学时：44实验（实习）学时：0
学分：2.0
考试方式：闭卷
课程负责人：张培成研究员教学秘书：待聘联系方式：63165231
教学目标：
通过学习掌握不同类型天然产物结构修饰的研究思路和实验设计方法，并能熟练运用所学各类化学反应。
“Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products”梁晓天、方唯硕主编
教学学系
天然产物化学研究室
课程负责人
张培成

星
期
授课（实验）内容
课时数
主讲
教师
实验
理论
实验
辅教
1
二
天然产物结构修饰与创新药物研究
4
庾石山
2
二
天然产物结构修饰基本原理