天然产物的结构改造实例
天然产物化学实验
通过物理或化学方法将混合物中的各个组分分离出来，得到单一的化合物。
纯化与鉴定
纯化
通过反复结晶、重结晶等方法，将化合物提纯至高纯度。
鉴定
利用光谱、质谱等手段对化合物的结构进行鉴定，以确定其化学式和分子量。
结构解析与鉴定
结构解析
通过分析化合物的光谱数据，推导出 化合物的结构式。
结构鉴定
利用核磁共振等手段进一步验证化合 物的结构，确保结果的准确性。
天然产物化学实验
目 录
• 天然产物化学实验概述 • 天然产物化学实验基本操作 • 天然产物化学实验实例 • 天然产物化学实验的挑战与解决方案 • 天然产物化学实验的应用与前景
01 天然产物化学实验概述
天然产物的定义与分类
定义
天然产物是指自然界中存在的、未经 人工合成或加工的物质。
分类
天然产物可以根据其来源、结构和性 质进行分类，如植物、动物、微生物 等。
在实验过程中，应采取必 要的安全防护措施，如佩 戴防护眼镜、手套等，确 保实验人员的安全。
废弃物处理
对实验过程中产生的废弃 物进行妥善处理，避免对 环境造成污染。
环保意识
加强环保意识，提倡绿色 化学，减少不必要的试剂 浪费和排放。
05 天然产物化学实验的应用 与前景
天然产物的生物活性与药理作用
生物活性
详细描述
萜类化合物实验通常包括提取、分离、纯化 和结构鉴定等步骤。实验中可以采用溶剂萃
取、色谱分离等方法，利用紫外-可见光谱 、质谱、核磁共振等技术进行结构鉴定。
其他天然产物实验
要点一
总结词
除了上述几种常见的天然产物外，还有许多其他具有生物 活性的天然产物值得研究。
要点二
天然产物合成和改造的新策略研究
天然产物合成和改造的新策略研究天然产物合成和改造是一种既传统又前沿的研究领域，它主要研究天然产物中的化学成分，试图在化学合成或生物合成的过程中对原有化学结构进行改造和提升，以便发现更有用的药物或化合物。
随着现代医药和化学工业的快速发展，这一领域的研究也越来越受到关注。
本文将从天然产物的分析、合成和改造方面入手，探讨一些新的研究策略，以期为这一研究领域的发展贡献一些新的思路和实践经验。
一、天然产物的分析天然产物的分析是天然产物合成和改造的前提和基础，它主要包括天然产物的分离、纯化和结构分析等。
分离和纯化主要是利用分离技术将天然产物中的目标化合物分离出来，并通过化学方法或生物方法进行纯化，以达到实验需求的纯度。
而结构分析则更为复杂，需要采用一系列的理化和生物学手段，包括核磁共振（NMR）、质谱分析、X射线晶体学、化学降解等，以明确其化学结构和生物学活性。
这些手段在鉴定新天然产物结构时扮演着重要的角色，为后续的化学合成或生物合成奠定了基础。
二、天然产物的化学合成天然产物的化学合成是通过人为重建或优化原有天然产物结构，产生具有新型或更好活性的药物或化合物。
它主要包括全合成、半合成和衍生反应三种形式。
全合成是指在有机化学反应的框架下，从头或一步步构建出目标天然产物的化学结构。
全合成难度较大，需要一定的有机合成和化学函数团转化技术，典型的代表有紫杉醇和长春瑞滨等。
半合成则是通过天然产物中某个关键中间体来进行合成。
这种方法可以提高天然产物的合成效率，大大减少了起始原料和时间成本，如国产抗癌药新叶酸钙就是采用半合成的方法来提高产率和纯度。
衍生反应是指将天然产物中的某个分子结构进行改变，形成具有新型结构和功能的化合物，例如葡聚糖可通过酸性水解生成葡糖和吡啶环，然后与亲水反应剂进行反应，得到新型葡聚糖基，为生物医学领域的应用提供了新的前景。
三、天然产物的生物合成天然产物的生物合成则是通过生物体代谢产生天然产物或天然产物的类似物。
天然产物的结构与合成
天然产物的结构与合成天然产物是指存在于自然界中的化合物或物质，包括植物、动物和微生物产生的化合物。
这些天然产物具有广泛的生物活性和药理学价值，对于药物研发、农业防治和化妆品等领域有着重要的应用价值。
本文将重点探讨天然产物的结构和合成方法。
一、天然产物结构的特点天然产物具有多样的结构特点，包括单体、二聚体、多聚体和天然产物类似物等。
其中，单体是指天然产物的基本结构单位，如生物碱、酚类化合物等；二聚体是由两个单体通过共价键连接而成，如二萜类化合物等；多聚体是由多个单体通过共价键连接而成，如萜烯类化合物等；而天然产物类似物则是指由人工合成或半合成手段得到的与天然产物结构相似的化合物。
天然产物的结构通常由多个功能基团构成，包括醇基、萜烯骨架、酮基、酸基等。
这些功能基团赋予了天然产物特定的生物活性和药理学作用，如抗菌、抗炎、抗肿瘤等。
二、天然产物的合成方法1. 分离提纯法分离提纯法是通过分离和纯化天然产物来获取纯度较高的化合物。
常用的方法包括溶剂抽提法、黏附剂吸附法、薄层色谱法等。
这些方法主要用于提取大量的天然产物，并进行初步的纯化处理。
2. 半合成法半合成法是指利用天然产物的骨架或功能基团进行改造，并通过人工合成方法合成新的化合物。
这种方法能够充分利用天然产物的结构和活性基团，通过改变它们的结构来提高活性和稳定性。
常用的半合成方法包括酯化、酰化、醇化等。
3. 全合成法全合成法是指从无机物或简单有机物开始，通过连续的化学反应步骤构建目标化合物的方法。
全合成法需要精确控制反应条件和选择合适的合成路径，常用的方法包括格林纳德试剂法、硼试剂法、羟醛试剂法等。
4. 生物合成法生物合成法是利用微生物、植物或动物体内的酶系统合成天然产物的方法。
这种方法可以利用天然产物的天然合成路径，通过改变培养基成分、调节培养条件等方式来提高产物的产量和纯度。
同时，通过基因工程等方法也可以改造酶系统，合成具有新结构和新功能的化合物。
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究 ppt课件
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物 (candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
活性天然产物的结构修饰与创新药物 研究
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中， C.5%的药物为天然化合物的直接应用； B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成； A.其他
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究摘要：天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。
采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。
关键词：天然药物结构修饰；结构改造天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。
因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。
保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。
本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。
1天然药物活性成分结构修饰方法1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。
磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。
药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。
张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。
1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。
黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。
但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。
李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。
1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。
天然产物化学的全合成
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作： (A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。
(B). 将合成目的放在研究新反应之前。
(C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。 (D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善 。1917年脱品酮 (tropanone) 全合成。全合 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 )：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O O + O MeOOC Br HO
d
6 8 5
OH
b
H
a
O
H H OH
c
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱH OH O
O
H H
H H
MeOOC
O OH O
f
H MeO
O H H H
e
OH H H
g
天然药物化学的结构解析-研究生
皂苷的结构解析一般包括确定苷元的结构、糖链的序列和连接方式等。通过核磁共振、质谱等技术可 以对皂苷进行结构解析，进而研究其生物活性及作用机制。
生物碱类化合物的结构解析
总结词
生物碱是一类具有复杂结构的含氮天然 产物，通常具有强烈的生物活性。其结 构解析对于新药研发和药物改造具有重 要意义。
VS
天然药物化学成分往往具有复杂的结构，需要采用多种手段进行解析，如光谱法、质谱法 、X射线单晶衍射等。解决方法是综合运用多种技术手段，结合计算机模拟和理论计算， 提高解析的准确性和可靠性。
微量成分的检测和鉴定
天然药物中往往含有微量成分，其含量较低，给检测和鉴定带来很大困难。解决方法是采 用高灵敏度的检测技术和分离纯化技术，如高效液相色谱、超临界流体色谱等，以提高微 量成分的检测和鉴定准确性。
详细描述
生物碱的结构特征通常包括芳香环、杂环 和含氮基团等。通过光谱分析、化学降解 和色谱分离等技术，可以确定生物碱的化 学结构，进一步研究其生物活性及作用机 制。同时，生物碱的结构解析也是新药发 现和药物改造的重要基础。
05 天然药物化学结构解析的 挑战与前景
结构解析的难点与解决方法
复杂分子结构的确定
详细描述
在天然药物化学中，核磁共振技术主要用于确定化合物的三维结构，揭示分子 内部的相互作用和动态变化，有助于理解化合物的生物活性和药理作用。
质谱技术
总结词
质谱技术是通过测量离子质量与电荷比值来确定分子结构的分析方法。
详细描述
在天然药物化学中，质谱技术主要用于化合物的分子量测定、元素组成分析、官 能团鉴定和结构推断等。
天然药物化学的结构解析-研究生
contents
目录
• 引言 • 天然药物化学概述 • 天然药物化学的结构解析方法 • 天然药物化学结构解析实例 • 天然药物化学结构解析的挑战与前景
天然产物总结
一、各物质的成分类别1.生物碱：吗啡、延胡索乙素、阿托品、小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱、利血平、麻黄碱、奎宁、苦参碱、氧化苦参碱、喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇、古柯碱、莨菪碱、蓖麻碱、胡椒碱、菸碱、茶碱、可可豆碱、咖啡碱、雷公藤碱2.黄酮类化合物1）黄酮及其苷类：芹菜素、木犀草素、黄岑苷（O-苷、葡萄糖醛酸苷）2）黄酮醇及其苷类：山奈酚、杨梅素、槲皮素、芦丁3）二氢黄酮类：橙皮苷（O-苷）、甘草素、甘草苷4）二氢黄酮醇类：二氢槲皮素、二氢桑色素、黄柏素-7-0-葡萄糖苷5）异黄酮类：大豆素、大豆苷、大豆素-7,4’-二葡萄糖苷、葛根素（碳苷）、葛根素木糖苷6）二氢异黄酮类：紫檀素、三叶豆紫檀素、高丽槐素、鱼藤酮7）黄烷-3-醇类：儿茶素、表儿茶素8）黄烷-3，4-二醇类：无色矢车菊素9）查尔酮：红花苷10）二氢查耳酮：梨根苷11）花色素：矢车菊苷元、飞燕草苷元、天竺葵苷元、12）双苯吡酮类：异芒果素3.萜类化合物1）开链单萜①萜烯类：月桂烯（香叶烯）、罗勒烯、别罗勒烯、二氢月桂烯②醇类：香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、薰衣草醇③醛类：柠檬醛、香茅醛、羟基香茅醛④酮类：万寿菊酮、二氢万寿菊酮2）单环单萜①萜烯类：柠烯、松油烯、异松油烯、水芹烯、α-萜品烯②醇类：薄荷醇（脑）、松油醇、香芹醇、紫苏醇、胡薄荷醇③醛酮类：水芹醛、紫苏醛、薄荷酮、香芹酮、二氢香芹酮、胡椒酮3）双环单萜①蒎烯型：蒎烯、松香芹醇、桃金娘烯醇、马鞭草烯醇②莰烯型：樟脑、龙脑（冰片)、莰烯、日菊醇、异龙脑（异冰片）③蒈烯型：蒈烯④其他：葑醇、桧烯、侧柏酮4）环烯醚萜类：栀子苷、梓醇5）倍半萜：青蒿素、法呢醇、橙花叔醇、天蚕蛾保幼激素、脱落酸、保幼生物素、石竹烯、α-山道年6）二萜类：维生素A、叶绿醇、穿心莲内酯、紫杉醇（红豆杉醇）、雷公藤内酯、雷公藤羟内酯、赤霉素A37）二倍半萜：蛇孢假壳素A、粉背蕨二醇、粉背蕨三醇8）三萜类：乌苏酸、雪胆甲素、β-胡萝卜素、大戟醇、棒锤三萜A、角鲨烯（无环三萜）、龙涎香醇（三环三萜）、羊毛脂甾醇（四环三萜）、甘草次酸（五环三萜）、齐墩果酸（五环三萜）9）四萜类：类胡萝卜素4.三萜皂苷四环三萜类1）羊毛甾烷型：黄芪苷2）达玛烷型：人参皂苷3）葫芦烷型：雪胆甲素苷五环三萜类1）齐墩果烷型：甘草次酸、甘草酸2）乌索烷型：积雪草苷5.醌类：1）苯醌类：辅酶Q2）萘醌类：胡桃醌、蓝雪醌、紫草素、异紫草素3）菲醌类：丹参醌4）蒽醌类：大黄素（蒽醌衍生物大黄素型）、茜草素及其苷类（蒽醌衍生物茜素型）、柯桠素、芦荟苷（蒽酚蒽酮衍生物）、番泻苷A、B、金丝桃素（二蒽酮类衍生物）6. 天然苯丙素类：香豆素、木脂素二、名词解释1.天然产物化学：天然产物化学是以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合成与修饰及其用途的一门科学，是生物资源开发利用的基础研究。
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性药成
现状与不足
?我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。
?急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。
? 对人体的顺应性：往往不受类药 5原则的限制，如环孢素A，万古霉素 等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829
? 结构优化的必要性：达到 活性强度和选择性的标准，满足 成药性要求。
天然产物何以对人体有顺应性？
?天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 ?结构域由遗传进化而来。 ?蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导
致有非常相似的结构。 ?自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先
进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 ?人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。
天然药物结构改造的要旨
? 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。
O
COOCH3
O O CH3
简化物 熔点180～183℃
H3C O O
O
COOCH 3
O
CH2OH
O O CH3
优化物 熔点137～140℃
?双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代 。
简化结构，去除多余的原子
? Trabectedin ：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。
?Ruboxistaurin 是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖 尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly ，JMC,1996, 39: 2664
?Enzastaurin 为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治
疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly ， BMCL, 2003, 13: 1857
N N
OH
CH3
Trabectedin
ON Ac O H3C
O O
O
OCH 3
HO
CH3
N CH3 N
OH
Phthalascidin
Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501
简化结构，减少手性中心：星孢菌素
?星孢菌素（Staurosporine) 是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋 白激酶C的抑制剂，
天然产物的结构改造实例
2011-11-17
本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物
35 31
30 27
新化学实体 源自天然产物药物
25
数 20 物 药 准 批 15
24 21
17
22 21
19
18
18
16
10
6
6
6
6
5
5
5
5
4
2
2
2
0 2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010 年
天然活性物质的特点
? 结构多样性。 ? 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制 。
N H3C
S
CH 3 O
O O
OH OH O
H3CCO O
OH H3C O 13
O OH
O HN
CO
OH 2 AcO O CO
OCH3
HO O
O H
CH3
HO
O O
CH3
HO CH 3O
氧化
H NO
H ONO
H ON O
N
N
O
H3C
H3CO
4个手性中心
NHCH 3
Staurosporine
N
N
CH 3
O
N 1个手性中心
CH 3
Ruboxistaurin
N
N
CH3
N
N
没有手性中心
Enzastaurin
H ON O
N
N
N
NH
N CH 3
Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及 T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床
H3C CH3 O
CH3
OH O
H3C
O
N
O
CH2
O
N
N
H
CH3 O HO
N CH3 HH
H
N OO
O ON
OH O
OCH 3
N CH3
H OH N
O
N
H3C
H3C
O H CH3
N
O CH3
H N CH3 H
N
O
OCH3
H
CH 3
CH3
HO
H 3C
O O O
O
OLeabharlann CH 3(H3C)2N
O
HO
CH3
O OH
? 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。
? 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。
? 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。
天然药物结构改造的内容
?提高活性强度。 ?提高选择性作用。 药理作用 ?改善物理化学性质。 ?提高化学和代谢稳定性。 ?改善生物化学性质。 ?改善药代动力学性质（吸收性、生物利用
?这是科研和教育体制所决定。
?天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化
学和药理学原理和原则为依据的。
用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧
简化结构，改善物化 /药代性质
?五味子丙素 -联苯双酯 -双环醇保肝降低转氨酶
O O
H3C O O
H3C
O O
天然物
H3C O O
CH3 CH3
O
COOCH3
Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure??Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 6028–6039
O
Cl
O
OH O CH3O
O CH
N
O
O
NH2
CH3O
O
O
Ac O
CH2
CH 3
O O
NH HO
O S
OCH 3 CH3
N CH3 N
OH
O N N
O
OH O
? 多含sp 3杂化原子，sp 2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多 (光合 所致)。
? 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752
?简化物Phthalascidin ： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚 胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1 nM，强于紫杉 醇喜树碱等1-3个数量级。
?Phthalascidin 不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。
HO
H3CO O
Ac O H3 C
O O
NH HO
OS
OCH 3 CH3