新型兴奋性氨基酸受体拮抗剂
中国痴呆与认知障碍诊治指南(二)：阿尔茨海默病诊治指南(全文)
中国痴杲与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南(全文)阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的诊断近三十年来有了很大的进展，在诊断方面，新的标准不断推出，极大地提高了诊断的准确性，但治疗仍以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则。
一、AD诊断标准第一个国际公认的AD诊断标准是1984年发表于Neurology的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association , NINCDS-ADRDA)标准［1］。
2000年更新的DSM-IV-R标准也广为使用。
这两个标准都包括3个方面：(1)首先符合痴呆的标准；(2)痴呆的发生和发展符合AD的特征：隐匿起病、缓慢进行性恶化；(3)需排除其他原因导致的痴呆。
2007 年国际工作组(International Working Group , IWG) 在Lancet Neurology发表了NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版［2］, 即IWG-1诊断标准。
新标准打破了既往AD排除性诊断模式,首次将生物标志物纳入AD诊断，并提出AD是一个连续的过程，强调情景记忆损害是AD的核心特征。
2011年美国国立老化硏究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer*s Association , NIA-AA)发布了AD诊断标准指南,即NIA-AA诊断标准。
NIA-AA诊断标准进一步强调了AD疾病过程的连续性病理生理进程在AD出现临床症状前15-20年就已经开始，并将AD分为3个阶段，即AD临床前阶段［3］、AD源性轻度认知障碍［4］和AD痴呆阶段⑸。
老年痴呆症及用药介绍课件
靶向治疗
针对老年痴呆症的特定病 1
理机制，开发具有针对性 的药物。
干细胞治疗
4
利用干细胞分化成新的神 经元，替代受损的神经元。
免疫疗法
2
利用免疫系统来清除脑部
有害物质，如淀粉样蛋白
和tau蛋白。
基因疗法
3
通过改变致病基因的表达， 从根本上治疗老年痴呆症。
新型药物的临床试验与前景
临床试验阶段
目前已有多种新型药物进入临床 试验阶段，其中部分药物已显示 出较好的疗效和安全性。
药物治疗的方案选择与调整
01
根据患者病情和医生建议，选择 合适的药物种类和剂量。
02
定期评估治疗效果，根据需要调 整药物剂量或更换药物。
患者及家属的注意事项与教育
遵循医嘱，按时服药，避 免自行增减剂量或停药。
关注药物副作用，如有异 常及时就医。
了解疾病相关知识，提高 自我管理和预防能力。
THANKS
前景展望
随着科学技术的不断进步和研究 的深入，相信未来会有更多有效 的新型药物问世，为老年痴呆症 患者带来更好的治疗选择。
非药物治疗方法
认知训练与康复
认知训练
通过一系列有针对性的训练，如记忆训练、注意力训练和解决问题训练，来提高 老年痴呆症患者的认知能力。
康复治疗
包括物理疗法、职业疗法和语言疗法等，以帮助患者恢复日常生活能力和社交技 能。
老年痴呆症及用药介 绍课件
• 老年痴呆症概述 • 药物治疗现状 • 新型药物研发进展 • 非药物治疗方法 • 药物治疗的注意事项与建议
目录
老年痴呆症概述
症状与表 现
早期症状
记忆力减退、思维混乱、 时间和地点定向能力丧失 等。
纳洛酮的作用与用途纳洛酮脑保护作用的研究现状
纳洛酮的作用与用途|纳洛酮脑保护作用的研究现状健康网讯:宋扬沈洪解放军总医院急诊科，北京 1000853纳洛酮是通过受体非特异的竞争性拮抗剂，对所有内源性阿片肽受体均有拮抗作用。
其为高脂溶性，能通过血-脑屏障。
自1981年Baskin等报道纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害后，有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视[1]。
在严重应激状态下，机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降、脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等。
实验结果证实，纳洛酮对神经细胞有保护作用，并可促进神经系统功能恢复，改善预后。
现将纳洛酮对神经保护作用的相关研究进展综述如下。
1 纳洛酮的神经保护机制1.1 逆转脑外伤后脑组织内钙离子及兴奋性氨基酸的升高细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节，这一观点已成为人们的共识。
细胞内钙（[Ca2+]i）升高既是脑损伤的后果，同时又是进一步脑损伤的始动因子，甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。
脑缺血发生后由于三磷酸腺苷ATP生成不足和生物膜去极化，导致电压门控钙通道开放，与此同时兴奋性氨基酸（EAA）也在细胞外大量堆积，激活其在细胞膜上的受体，使受体门控钙通道也开放，这两个途径造成细胞外钙离子内流；由于生物膜的受损，线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加，即细胞内钙释放也增加。
而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常的将细胞内多余的钙离子泵出，细胞内钙池也不能重新储存钙离子，即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用，最终造成[Ca2+]i升高这一结局，又被称为“细胞内钙超载”[2]。
有研究结果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神经毒性作用也与[Ca2+]i升高有密切关系。
脑外伤后，由于血-脑屏障破坏，神经细胞及血浆中的兴奋性氨基酸进入神经细胞间隙，导致N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体闸门钙通道开启，大量钙离子进入细胞内，最终致细胞破坏[3]。
脑苷肌肽联合高压氧治疗视网膜震荡伤疗效观察
脑苷肌肽联合高压氧治疗视网膜震荡伤疗效观察【摘要】目的：探讨在西宁地区（海拔2260m）采用脑苷肌肽联合高压氧治疗视网膜震荡伤的临床效果。
方法：对50例病人一经确诊立即给予脑苷肌肽注射液10ml 加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，每日1次，连续（7-10）天，同时联合高压氧治疗，时间为90分钟，每日一次，10次为一疗程，最多治疗2疗程。
辅助治疗：给予口服云南红药胶囊活血化瘀。
结果：经治疗痊愈34例，显效10例，有效5例，无效1例，结论：视网膜震荡在临床上极为常见脑苷肌肽能显著改善外伤对视网膜神经组织的损伤，减轻水肿，能使损伤的神经组织的再生和修复加速，促进神经支配功能恢复，减低兴奋性氨基酸的释放，从而减轻细胞毒性和血管水肿，减轻视网膜水肿，高海拔地区脑苷肌肽联合高压氧治疗视网膜震荡伤疗效显著。
【关键词】脑苷肌肽；高压氧；视网膜震荡伤【中图分类号】r722.105 【文献标识码】a 【文章编号】1004—7484（2013）09—0867—01视网膜震荡在临床上极为常见，钝挫伤时受打击部位传送的冲击波损伤外层视网膜，使色素上皮受损，屏障功能破坏，血管收缩，产生一时性缺血缺氧，引起视网膜水肿所致。
钝挫伤时脉络膜循环障碍亦加重视网膜的病变。
轻者很快恢复，重者若得不到及时治疗会导致视力障碍。
我院2012--2013年对50例视网膜震荡病人采用脑苷肌肽注射液10ml 加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，同时联合高压氧治疗，取得良好疗效，现报告如下：1 资料和方法1.1 一般资料病例均为2012年1月至2013年6月因视网膜震荡伤在我科住院病人。
本组50例50眼中，男38例，女12例，右眼20例，左眼30例，年龄（8～60）岁，平均34岁，受伤至就诊时间为30分钟～7天，平均26小时，所有病例均有眼眶或头、面部外伤史，伤眼视力严重下降或丧失，瞳孔传入路障碍。
1.2 诊断标准除本此外伤外无其他眼病史，矫正视力均在0.3以下，视网膜及黄斑部有乳白色水肿，黄斑部显示樱桃红色，视网膜可有点片状出血。
氯胺酮的抗抑郁作用及研究进展
氯胺酮的抗抑郁作用及研究进展目的：综述氯胺酮的抗抑郁作用机制。
方法：就氯胺酮快速抗抑郁作用机制与谷氨酸受体、雷帕霉素靶（mTOR）信号通路、脑源性神经营养因子（BDNF）等因素的关系的研究进行综述。
结果与结论：氯胺酮可作为新型抗抑郁药的开发方向；而如何减少氯胺酮不良反应，尤其是成瘾性，从而开发出新型抗抑郁药物及新型治疗抑郁方案还有待进一步研究。
关键字：氯胺酮；抗抑郁作用；谷氨酸受体；mTOR信号通路；BDNF抑郁症是一种严重的情绪性精神障碍，常见症状为情绪低落，快感消失，食欲下降等，严重者有自杀倾向，严重影响人类的生活，学习；据报道，抑郁症的发病率高达16%，全世界15%～20%的人在人生的一段时间会有抑郁行为，每年将近有850 000抑郁患者自杀死亡，成为世界第二大疾病负担[1]。
抑郁症可以通过药物治疗改善。
然而，传统的抗抑郁药物存在局限性，抗抑郁药物不是对所有的患者有效，另外，抗抑郁药作用起效缓慢，一般2～4后周才能起到治疗效果，尤其是重性抑郁症（MDD），需要数周至数月才能取得治疗效果，甚至大部分患者数月症状都未改善。
在一项评价MDD标准质量方案的大型非盲评研究中，接受标准治疗四个月后仅有少于三分之一的病人症状有明显的缓解。
另外，将近有一半的病人需要治疗六个月以上或者使用2种抗抑郁药物才能缓解症状[2]。
抗抑郁药治疗疗程过长，增加了治疗过程中自杀的风险率。
这使得研究能够快速并持久地产生抗抑郁作用的新型抗抑郁药物迫在眉睫。
在这种环境下，氯胺酮作为一种N-甲基-天门冬氨酸拮抗剂，能够产生快速、持久的抗抑郁作用的发现，使得谷氨酸能系统成为人们研究新型抗抑郁药物的重要靶点。
本文将从临床疗效、作用机制等方面阐述氯胺酮的抗抑郁作用。
1 氯胺酮抗抑郁作用研究氯胺酮（ketamine）是一种苯环利啶（PCP）衍生物，原名CI581，俗名K 粉。
氯胺酮与N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体具有高亲和力，是一种NMDA受体特异性拮抗剂。
氨基酸及其受体在脑缺血中的作用及相关药物应用
Ｃ Ｎ ａ —ｅＩＷ ＡＮＧ ｏ ｇ ａｌ ｊ３ ９ ｏ ｉ ｌ Ｐ Ａ Ｂ ｌ ｇ １ ０９ ， ｈ ａ ２ Ｉｓ ｔ ｅ ｆ ｈ ｒ ａ ｏ ｇ ａ ｄＴ ｉ ｌ ｙ ｃ ｄｍ ｏ ＨＥ Ｘｉｏ ｆ ｉ ， Ｙ ｎ －ｌ ｆ ０ Ｈ ｓ ｔ ｏ Ｌ ． ｅ ｎ ０ ０ １ Ｃ ｉ ； ． ｔｕ ｏ Ｐ ａｍ ｃ ｌ ｙ ｎ ｏ ｃ ｏ Ａ ａ ｅ ｙ ｆ ． ｐａｆ ｉ ｔ ｎ ｎｉｔ ｏ ｘｏｇ
兴奋 性氨基 酸受体拮抗 剂、 ＮＯＳ 抑制剂、 ａ＋ Ｃ ２拮抗剂和 自由基 清除剂等作 为脑缺血损伤防治药物的研 究提供 了理论基础。 Ｉ 关键词 】 脑缺 血； 氨基酸 ； 兴奋 性氨基 酸受体拮抗剂 ； 离子拮抗 剂 ；自由基 清除剂 钙
【 中图分类号 】Ｒ ７ ９１
ｌ 文献标识码 ｌ Ａ
经 系统疾病 ， 有发病率 高 、 具 致残 率高和死亡率 高等 特点 ¨， 】 严重 影响人类 生存质量 ， 其病 理过程 的发 生 和发 展涉及 多方 面复杂因素 。研究表明 ， 缺血引起 脑
的神经元 损伤 除直接 与低 氧及 中间代 谢物质 缺乏 有
蛋 白酶 ， 最终 导致神 经细胞死亡 ， 一步加重神 经元 进
ｒｔ ｎ ｌ ｆｒｎ ｅｔ ａｉｇｐ ｅｅ ｔ ｎａｄｃ ｒ ｄｃｎ ｎｃｒｂａ ｉ ｈ ｍｉ ｊｒ， ｕ ｈａ ｘ ｉ ｔｒ ｍｉｏａｉｓｒｃ ｐｏ ａｉ ａ ｏ ｖ ｓ ｇ ｔ ｒｖ ｎｉ ｎ ｕｅｍｅ ｉ ｅｏ ｅｅ ｒｌ ｓ ｅ ａｉ ｕ ｓｃ ｓｅ ｃ ａｏｙａ ｎ ｃｄ ｅｔｒ ｏ ｅ ｉ ｉ ｎ ｏ ｉ ｃ ｎ ｙ ｔ ｅ
ｓ ａ ｎｇ ｒ ｃ ｖｅ ｅ
脑缺血 是 以脑循 环血 流量减 少为特 征 的 中枢 神
需的， 但浓度 过高 则会产 生毒性 ， 导致神 经元损 伤 。 Ｇｌ等兴奋性氨基 酸通过激活 Ⅳ 甲基 － ． 门冬氨酸 ｕ － Ｄ天
脑缺血损伤及药物的干预作用
（四）一氧化氮损伤
NO（ 神经递质）
精氨酸
NO
NOS
cNOS iNOS----NO、ONOO、NO2、N2O3 nNOS eNOS----NO
缺血早期表达上调------维持血管内皮功能 抗白细胞粘附
缺血中过度表达-----NO -----有毒性作用
（五）炎性损伤
脑缺血再灌注后炎症免疫细胞的变化及细胞因子、 粘附分子的表达
S100B蛋白：高浓度特异地存在于中枢神经系统的多种细胞中。急 性缺血性脑血管病神经细胞出现水肿、变性和坏死，脑脊液和血浆中 S100B蛋白水平显著升高，成为缺血性脑损伤的一个重要标志物。
脑缺血损伤的炎症机制总结
The inflammatory mechanism of cerebral ischemia/reperfusion injury
脑 星形浸润白
趋化 单核
分泌趋化因 促进白细胞
细胞MCP1
缺
浸润脑组织
子IL-8 MIP 活化及粘附
白 细
胞
血
IL- 1β
粘附分子趋
白细胞附着
分泌MMP
浸 润
再
TNF-α
化因子表达
于内皮滚动
BBB破坏
脑 缺灌 血 再注
I激L-活1第β 二 T信N使F-系α 统
脑
录NF因-κN录子BF因等激-κ子B转活等激转活
（四）降低脑水肿和颅内压的药物
速尿和甘露醇
但不能长期应用。低分子右旋糖酐作为血液
ICAM-1（细胞间粘附分子-l） ： 是淋巴细胞功能相关抗原-1 （LFA-1）及巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1）的配体。白细胞整合 素与ICAMs的结合在白细胞与内皮细胞相互作用并移向炎症灶的过程 中也起到重要作用。
谷氨酸受体拮抗剂联合胞磷胆碱钠治疗血管性痴呆
谷氨酸受体拮抗剂联合胞磷胆碱钠治疗血管性痴呆姜广亚; 韩小辉; 李月娟; 黄玮【期刊名称】《《湖北民族学院学报（医学版）》》【年(卷),期】2019(036)004【总页数】3页(P79-80,83)【关键词】谷氨酸受体拮抗剂; 胞磷胆碱钠; 血管性痴呆【作者】姜广亚; 韩小辉; 李月娟; 黄玮【作者单位】黄河中心医院河南郑州450000【正文语种】中文【中图分类】R749.13; R743.3血管性痴呆是由心脑血管疾病导致脑功能损伤而引起的智力障碍型综合征，发病率随年龄增长而升高，以中老年患者居多，属慢性疾病，病情呈进行性发展[1]。
血管性痴呆患者早期可表现出头晕、失眠、记忆力减退等症状，随病情发展，最终可形成严重痴呆状态，出现语言不清、幻听等精神性症状，导致认知能力下降，严重影响患者及其家庭日常生活。
目前临床上尚缺乏治疗血管性痴呆的特效药，多采用谷氨酸受体拮抗剂类药物缓解神经元损伤，从而改善脑功能，但部分患者效果欠佳。
本研究采用谷氨酸受体拮抗剂联合胞磷胆碱钠胶囊治疗血管性痴呆，取得了较满意的效果，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2017年2月-2018年12月黄河中心医院诊治的血管性痴呆患者98例，所有患者均符合血管性痴呆诊断标准[2]，排除其他原因导致的认知功能障碍；既往无脑外伤史；恶性肿瘤；重要器官受损或功能不全及对本研究所用药物过敏者。
按随机数字表法分为联合组和对照组，每组各49例。
联合组男29例，女20例，年龄52～75岁，平均(64.19±4.66)岁；病程8个月～5年，平均(2.87±0.92)年；对照组男28例，女21例，年龄53～77岁，平均(65.32±4.47)岁；病程10个月～6年，平均(3.14±0.98)年，两组患者在性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法两组均给予以降压、降脂、抗凝、纠正微循环等常规治疗。
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新型兴奋性氨基酸受体拮抗剂
兴奋性氨基酸(EAA)是哺乳动物脑内的一种内源性神经递质，传递中枢神经系统的大多数兴奋作用。
但EAA及其结构类似物的过量释放对神经元有明显的毒性作用。
过量EAA的持续作用可能导致细胞的急性死亡，而过量EAA的短暂作用可能引起细胞的慢性溃变，细胞的慢性溃变导致各种神经溃变性疾病。
EAA受体拮抗剂能有效地阻断EAA的兴奋毒性作用，因而，从EAA受体拮抗剂中寻找全新的神经系统药物，特别是神经溃变性疾病(如脑缺血性损伤、早老性痴呆、癫痫、巴金森氏症、亨廷顿氏症等)的预防药和治疗药成为近年来神经系统药物研究的主攻方向之一。
根据我们自己的研究成果并参考国外最新进展情况，我们设计了两类新结构类型的化合物。
采用了11条合成路线，共得到40个目的物，其中38个为新化合物。
对所得到的部分目的物，进行了NMDA受体甘氨酸位点的竞争性结合实验，结果显示，所测定的目的物均具有不同程度的NMDA受体甘氨酸位点竞争性拮抗活性，IC50为100～10- ~5μM。
部分目的物还进行了抗脑室注射NMDA引起惊厥的整体动物实验及抗神经细胞缺氧耐受实验，结果也显示所测目的物均具有不同程度的活性。
其余目的物的药理评价正在进行中。
对所有目的物，均在SGI工作站上进行了分子力学计算和分子优势构象的三维图形显示和比较，并进行了初步的构效关系分析。
目前已合成的化合物，不但具有相似于或强于文献报道化合物的拮抗活
性，而且在进一步的结构优化方面有广阔的发展余地，提供了极有意义的先导物。