肝纤维化的发病机制和药物治疗现况
肝纤维化诊断和治疗进展
的发生 ， 典型者需要几年到几 十年 ， 中有 两种可能是例外 ： 其
（） 生儿肝病一新 生儿胆 管闭锁 ， １新 可能 在出生 时即有很 严 重的肝硬化 ；２ 因 Ｈ Ｖ或 Ｈ Ｖ致肝硬化 而进行肝 移植 ， （） Ｃ Ｂ 可 发生迅速恶化 的胆汁瘀 积 ， 并在数月 内肝硬化复发而需要 再 移植者 ， 即所谓“ 暴发性肝硬化” 。对此 ， 虽不能清楚地解释 ， 但说明纤维化不都是缓慢进展的。 肝纤 维化在 国际疾病 分类 中可作为一种病名 ， 主要是 但
肝纤维化 ， 由于各种慢性肝病 进展中肝内纤 维生成和 是 降解 失去平衡 ， 使过多的胶 原在肝 内沉积所致 ， 常伴有炎 症 ， 并可发展 为肝硬化 。在 临床 上， 我们 发现很 多患者 在肝 炎 、
肝硬化之 间存在着漫长 的肝纤 维化 阶段 ， 这一 阶段 ， 在 进行 有的病理过程 ， 以肝胆变形及炎症为特 征。全球有大量 的病
ｈ ｐ ｔ ｓｖｒ ｓ ｏ ｉｈ ｖｒｓ ｂｏ ｄ ｉｎ ｓ ｕ ｅ ｅ ｓ ｌｎ ｖｄ ｎ ｅ ｅ ａ ｔ ｉ ｆｈｇ ｕ ｌｏ ｌ ｅ ｓ ｓ ｆ ｒｒ ８ ｓ １ｅ ｅ ｉｅ ｃ ｉ ｉ ｕ ｉ ｌ ￣
郭翎 飞
（ 天津市第五 中心 医院消化 内科 ， 天津 ３０５ ） ０４０
关 键词 ： 断 ； 纤维化 ； 炎 ； 癌 诊 肝 肝 肝
学 科分 类代码 ：３ ０２ ５ ２ ．４ ５ 中图分类 号 ：Ｒ ７ ． ５５１ 文献 标识 码 ：Ａ
文 章编号 ：１０ ０４—５７ （ｏ８０ —０８ 一Ｏ ７５２ｏ ）８ ５９ ３
种组 织病 理 学 概念 。肝纤 维 化指 肝组 织 内细 胞外 基质
（ Ｃ 成分过度增生与异常沉积 ， Ｅ Ｍ） 导致肝 脏结 构或 （ 功 能 和）
水飞蓟素抑制单核细胞来源的巨噬细胞肝脏浸润抗小鼠肝纤维化作用
水飞蓟素抑制单核细胞来源的巨噬细胞肝脏浸润抗小鼠肝纤维化作用研究背景肝纤维化是由多种慢性肝病引起的肝脏炎症和修复失调所导致的,如病毒感染、毒物损伤、代谢紊乱和酒精滥用等,其特征是细胞外基质(extracellular matrix.ECM)过度沉积。
肝脏中的纤维沉积,尤其是I型胶原,可以保护肝细胞免受各种毒性刺激。
然而,过度的纤维沉积和调节失调会导致肝脏结构破坏、肝功能衰竭和肝硬化。
到目前为止,临床上还没有有效的治疗肝纤维化的药物。
为寻找更好的治疗靶点,近年来对肝纤维化的病理生理机制进行了深入研究。
大量的研究表明,固有免疫,特别是巨噬细胞在肝纤维化中起着关键作用。
肝巨噬细胞可通过多种途径促进肝纤维化,如释放促炎症因子,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6,诱导肝细胞坏死,促纤维化细胞因子,如转化生长因子(TGF)-β1直接激活肝星状细胞(HSC)。
肝脏中巨噬细胞的来源主要有两种:一种是来源于胚胎祖细胞的存活时间长、自我更新的常驻库弗细胞(KF)。
在稳定状态下,肝脏中巨噬细胞数量的平衡主要依赖于KFs细胞的自我更新和增殖。
另一种是在病理状态下从骨髓和外周血中迁移而来的单核细胞。
肝脏损伤后,外周血中的单核细胞大量趋化进入肝脏,并被活化成为巨噬细胞,释放促炎症因子和促纤维化因子,加剧了肝损伤和纤维化。
这些发现表明抑制单核细胞浸润可能是治疗肝纤维化的一个新靶点。
进一步的研究发现,单核细胞主要根据细胞表面分子Ly6C分为两大亚群:经典单核细胞(Ly6Chi单核细胞)和非经典单核细胞(Ly6C]o单核细胞)。
经典的单核细胞表达高水平的CCR2和Ly6C,并表达低水平的CX3CR1,具有促炎症和促纤维化作用。
而非经典的单核细胞表达高水平的CX3CR1和低水平的CCR2和Ly6C,具有抗炎和抗纤维化作用。
Ly6Chi单核细胞高表达的CCR2受体可与急慢性肝病时升高的趋化蛋白1(MCP-1)结合,导致Ly6Chi单核细胞向肝脏的趋化。
【课题申报】肝脏疾病的肝纤维化进展
肝脏疾病的肝纤维化进展肝脏疾病的肝纤维化进展一、课题背景及研究意义肝脏炎症和损伤是引发肝纤维化的主要原因之一，而肝纤维化则是许多肝疾病的重要共同病理生理特征。
肝纤维化的严重程度决定了肝脏功能的恢复和预后，因此研究肝纤维化的进展对于实现早期诊断、预测预后以及寻找新的治疗策略具有重要意义。
肝纤维化的研究已经取得了一定的进展，但尚存在一些问题亟待解决。
首先，目前对于肝纤维化分子机制的认识还相对较少，尤其是在肝纤维化进展的过程中所涉及的信号通路和分子调控机制等方面的研究还较为有限。
其次，对于不同肝病导致的纤维化进展速度的差异还没有明确的解释，这对于预测疾病预后和制定个体化的治疗方案非常重要。
因此，进一步深入研究肝脏疾病的肝纤维化进展具有重要的学术和临床意义。
二、研究目标本课题的研究目标是通过建立肝纤维化进展的动物模型以及临床样本分析，阐明肝纤维化发展的分子机制，探索与不同肝病导致的纤维化进展速度之间的关联，为早期诊断和个体化治疗提供重要的参考依据。
三、研究内容1. 建立肝纤维化进展模型。
选择适宜的动物模型，利用药物或疾病诱导肝纤维化，并观察纤维化进展的动态变化，包括炎症反应、纤维化的形成和破坏等。
2. 分析纤维化进展的分子机制。
通过分子生物学实验技术，检测肝纤维化进展过程中的主要信号通路和分子调节因子的表达变化，比较不同纤维化进展状态下的差异，为揭示纤维化进展的分子机制提供线索。
3. 建立疾病预后的预测模型。
收集一定数量的肝病患者临床样本，根据纤维化进展速度、不同疾病类型和病因等因素进行数据分析，建立包括生物标志物、影像学特征和临床指标等多指标综合的预测模型，为疾病预后的评估和治疗方案的制定提供依据。
四、研究方法1. 动物模型建立。
选择小鼠或大鼠等适宜的动物模型，通过给药或病毒感染等方式诱导肝纤维化，并观察不同时间点纤维化的变化。
2. 组织病理学分析。
研究动物模型或临床样本中纤维化的程度，通过光镜下观察组织学特征，包括肝组织炎症细胞浸润、纤维化沉积等。
抗肝纤维化药物研究进展
原发病 的 病 因 治 疗 ，如抗 病 毒 治 疗 、抗 血 吸 虫 治 疗 、戒 酒 、祛铁 和祛铜 等 ；二是 针对 肝纤 维化 本身 的治疗 ，如抑 制 肝 星状 细胞 （ ｅａｃｓ ｌｔ ｃｌ ， ｈｐｔ ｔｌｅ ｅｓ ｉ ｅａ ｌ Ｈ ｃ 活化 和增殖 、抑 制胶原 合成 、促 进 胶原 的降ห้องสมุดไป่ตู้ ｓ）
其 中 ，Ｔ Ｆ ｐ Ｇ — 和血 小板衍 生生 长因子 （ ｌ ｅ ｆ ｅ ｐａ １ ． — ｔｅ ｄ ｒ ｅ ｒｗｈ ｆ ｔ ，Ｐ Ｇ ） 是 重 要 的促 纤 维 化 因 ｉ ｄｇ０ ｆ ａ ｏ ｖ ｃｒ Ｄ Ｆ 子 ，抑制 它们 的表达 水平 和活性 ，可起 到抗纤维 化 的作 用 。 ２ ２ ５ １ 转 化 生 长 因 子－ 。 Ｇ ． 是 重 要 的 肝 ． ． ． ｐ ：Ｔ Ｆ
新 医学 ２０ ｏ ９年 ４月第 ４ Ｏ卷第 ４期
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２５ ６
综 述
抗 肝 纤 维 化 药 物 研 究进 展
昆明医学院第一附属医院感染科 （５０ ２ 段丽芳 李 武 何贵清 ６０ ３ ）
［ 摘 要 ］ 肝 纤维化 是 多种慢 性肝 病 的重要 病 理 阶段 ，也 是发 展 为 肝硬 化 的 物质 基础 。
化的目的¨ ］ 。。本文就近年来有关西药 、中药 及中
西 医结 合抗 肝纤 维化 的进 展综述 如下 。
ｃｌ１ ａ ｉ， Ｃ ｅｕ ｒ ｔｘ Ｅ Ｍ） 的合成 ，发 挥抗 纤 维化 作 ｌａ ｍ ｒ 用。但该药昂贵 ，不 良反应多 ，限制了其在临床上
的广 泛应 用 。
２ 西 药抗 纤 维化 治 疗
近 年 来 ，肝 纤 维化 发 生机制 的研 究表 明 ，肝 纤维化 早期 是 可 以逆转 的 。阻断肝 纤 维化 的形成 和 发 展 对 于防治肝硬 化 具有 重要 意义 。该 文对 西药 、 中药及 中西 医结合 抗肝 纤 维化 的研 究进展进
肝纤维化的药物治疗研究进展
化 指 标 （ Ａ 、 Ｎ 、 — 、 Ｃ Ｉ） 明 显 下 降 一】 肝 功 能 亦 有 Ｈ Ｌ ＣＩ Ｐ — 均 Ｖ ， 且 好 转 。因此 ， Ｎ— Ｉ Ｆ ａ和 ＩＮ一 有 一 定 的 抗 肝 纤 维 化 作 用 。 究 Ｆ 、 ， 研
还 提 示 ， 用 Ｉ Ｎ一 选 Ｆ ７治 疗 的 患 者 应 在 炎 症 后 期 ， 在 血 清 谷 即
维 甲 酸 可 减 少 Ｃ １诱 导 的 肝 纤 维 化 大 鼠 Ｉ、 Ｃ Ｉ型 胶 原 等 细 胞 外 基 质 在 肝 脏 的 积 聚 ， 制 贮 脂 细 胞 向 肌 纤 维 母 细 胞 的 抑 转 变 。最 近一 项 实 验 研 究 表 明 Ｌ ｌ 甲 酸 可 抑 制 贮 脂 细胞 。 Ｉ， Ｉ维 Ｈ—
维普资讯
中 国综 合卷 第 ９期
Ｃ ｉ ｃ ｌ ｄｃ ｅｏ ｈｎ ，ｅ ， ０ ２ Ｖｏ． ８ Ｎｏ ９ ｌ ｉａ Ｍｅ ｉ ｎ ｆ ｉａ Ｓ ｐ ２ ０ ， １ １ ｎ ｉ Ｃ
．
．７７ ． ９
而 达 到 抗 肝纤 维 化 作 用 。
２ 前 列 腺 素 Ｅ（ ＧＥ） Ｐ
成 为 有效 的 抗 纤 维 化 药 物 。
７ 中药
经 过 多 年 的 实 验 研 究 发 现 ， 血 化 瘀 类 中 药 在 抗 肝 纤 维 活 化 有 一 定 的 效 应 ， 中丹 参 的研 究 最 多 ， 参 具 有 改善 微 循 环 其 丹
文 章 编 号 １ ０ —３ （０ ２ ０ — ７ ９０ ０ ８６ １ ２ ０ ） ９０ ７— ２ ５
肝 纤维 化 是指 各 种 原 因所 致 的 肝 脏 内纤 维 结 缔 组织 增 生 ，
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治疗肝纤维化药物有哪些
导语：相信大家对于肝纤维化这样的病症肯定不会陌生吧，肝纤维化是我们常见的一种肝脏疾病，肝纤维化的出现容易给患者的身体带来多方面的影响，所
相信大家对于肝纤维化这样的病症肯定不会陌生吧，肝纤维化是我们常见的一种肝脏疾病，肝纤维化的出现容易给患者的身体带来多方面的影响，所以我们建议大家都应该重视这种疾病，一旦出现了肝纤维化的症状，我们一定要及时去治疗，避免疾病的恶化而给治疗带来难度，下文我们介绍一下治疗肝纤维化的药物有哪些。
一、干扰素
1.γ干扰素(Gamma.Interferon，IFN-γ，伽玛，丽珠因得福，安达芬)：干扰素是在免疫应答过程中，由抗原特异性细胞和NK 细胞产生的、具有高度生物括性的一种细胞因子，具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。
干扰素于1957年由英国伦敦国立医学研究所的Alick和Jean发现。
在6O年代后期开始了人IFN 提取及其临床研究;80年代初，IFN-α，IFN-β，IFN-γ三种基因工程干扰素相继研制成功，从80年代后期开始，广泛应用于人类病毒性肝炎的实验和临床研究;在IFN 广泛应用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗的同时，研究人员发现其具有抗纤维化作用，并对此进行了大量的研究，这些研究包括：细胞学研究、动物实验、临床研究等诸方面。
γ干扰素主要是通过减少胶原mRNA水平，以减少肝内胶原的产生，干扰素还有较好的抗乙肝病毒、丙肝病毒作用，除去病因(病毒)也是防止和阻止肝纤维化最有效的措施。
2.更多干扰素
长效干扰素普通干扰素
佩乐能干扰素α2a干扰素α2b干扰素α1b干扰素β干扰素γ
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肝纤维化的科普知识PPT
肝纤维化会导致肝功能下降，严重时可能引 发肝硬化、肝癌等并发症。
这些并发症的治疗费用和风险都很高，重视 早期诊断至关重要。
为何关注肝纤维化？
社会负担
肝脏疾病给社会带来了巨大的经济负担，影 响了患者的生活质量。
通过有效的预防和治疗，可以降低这一负担 。
为何关注肝纤维化？ 早期识别
通过定期体检和肝功能检查，可以早期发现 肝纤维化。
通过宣传教育，能够有效降低肝纤维化的发生率 。
结论与展望
未来研究
需要更多的研究来探索肝纤维化的机制及新型治 疗方法。
新技术和新药物的研发将为患者带来新的希望。
结论与展望
健康政策
政府应加强对肝脏疾病的公共卫生政策，促进健 康教育与筛查。
通过系统的健康管理，可以有效降低肝病的负担 。
谢谢观看
肝纤维化科普知识
演讲人：
目录
1. 什么是肝纤维化？ 2. 为何关注肝纤维化？ 3. 如何诊断肝纤维化？ 4. 如何预防和治疗肝纤维化？ 5. 结论与展望
什么是肝纤维化？
什么是肝纤维化？
定义
肝纤维化是指肝脏组织因长期损伤而产生的过度 结缔组织增生，导致肝功能受损。
其病理过程类似于疤痕形成，严重时可能进展为 肝硬化。
如何诊断肝纤维化？
影像学检查
超声、CT或MRI等影像学检查可以评估肝脏形态 及纤维化程度。
弹性成像技术（如FibroScan）是非侵入性检测肝 纤维化的重要方法。
如何预防和治疗肝纤维化？
如何预防和治疗肝纤维化？ 生活方式调整
健康饮食、适量运动、戒烟限酒有助于保护 肝脏。
保持健康体重，定期体检，早发现早治疗。
早期干预可以显著改善断肝纤维化？
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化研究进展
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化 研究进展唐芳雅，唐毅 （广州医科大学附属第三医院乳腺外科，广东广州 510000）摘要：乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，目前已在全球女性恶性肿瘤的相关死亡原因中位居首位，内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案。
内分泌药物常引起药物性肝损伤（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以药物性脂肪肝最常见。
由于内分泌治疗周期长，患者在治疗过程常会出现慢性肝损伤，进一步发展可导致肝纤维化甚至肝硬化，使得治疗延迟、暂停甚至终止，影响患者预后，还会增加肿瘤复发、转移甚至死亡的风险。
综述乳腺癌内分泌药物相关脂肪肝以及肝纤维化的发生机制、危险因素、诊断及防治，为减少乳腺癌患者药物不良反应、改善预后提供参考。
关键词：乳腺癌；内分泌治疗；脂肪肝；肝纤维化相关研究显示，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，是全球癌症第五大死因[1]，其中大部分为激素依赖性肿瘤，激素受体阳性患者都应个体化接受5~10年内分泌治疗[2]。
女性是药物性肝损伤（DILI）的危险因素之一，绝大多数乳腺癌患者为女性，故乳腺癌内分泌治疗过程中更易引发DILI[3]。
内分泌药物杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织、细胞也会造成损伤，而肝脏是药物代谢的主要场所，药物及其代谢产物不可避免会造成不同程度的肝损伤。
其中，药物性脂肪肝常被忽视，而肝脂肪变性可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，从而导致内分泌治疗中断，严重影响患者生活质量及疾病预后。
因此，医生在对乳腺癌患者进行内分泌治疗时，要全面关注药物治疗可能导致的脂肪肝、肝纤维化，积极干预，以平衡治疗效果和患者全身健康。
1内分泌治疗相关脂肪肝1.1 概述乳腺癌内分泌药物相关药物性脂肪肝为最常见的药物性肝损伤，其病理常表现为肝脂肪变性，早期无典型临床症状，血生化可有肝功能异常，最常见的为转氨酶升高，多在正常上限的1~3倍，容易被忽视。
而肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化，进一步可发展为肝纤维化甚至肝硬化[4]。
肝纤维化的分期与干预措施
肝纤维化的分期与干预措施肝纤维化是指由于慢性肝病引起的肝脏组织纤维化程度加重，进而影响其功能和结构。
早期诊断和及时干预对于阻止疾病进展、减缓纤维化过程至关重要。
本文将介绍肝纤维化的分期及常用干预措施。
一、肝纤维化的分期及评估方法1. 分期系统肝纤维化的分期常采用METAVIR评分系统，将纤维化程度分为F0-F4五个阶段。
F0代表无纤维化，F1代表轻微增生，F2代表中度增生，F3代表重度增生，F4则表示硬化并出现了著名的肝硬化。
2. 评估方法目前常用的评估方法包括实验室指标、超声波成像和活检等。
实验室指标主要包括血清钙卫蛋白7(CA7)、谷氨酸转氨酶(GOT)、谷草转氨酶(GPT)等。
在超声波成像中，弹性成像（Elastography）是一项无创测定肝脏纤维化程度的技术，它可以准确测量肝脏硬度，从而评估纤维化程度。
而活检则是目前最准确的检测方法，但因为其侵入性和风险性，限制了其临床应用。
二、肝纤维化的干预措施针对不同分期的肝纤维化，应有相应的干预措施。
以下将介绍常见分期下的干预策略。
1. F1阶段F1阶段表示轻微增生，此时尚未出现明显的纤维组织。
在这个阶段，积极控制慢性肝炎病毒感染以及其他致病因素十分重要。
特别是对于病毒载量较高者，是否开始抗病毒治疗需要仔细考虑。
2. F2-F4阶段在中度到重度增生（F2-F3）以及已经发生硬化（F4）的患者中，治疗策略更具挑战性。
除了积极干预基础病原之外，还需要关注并处理与相关并发症，如门静脉高压、肝腹水和食管胃底静脉曲张等。
在肝硬化阶段，预防并控制肝癌的发生也尤为重要。
3. 药物治疗药物干预是肝纤维化治疗的重要手段之一。
目前常用的药物包括抗病毒药物、抗氧化剂以及免疫调节剂等。
例如，利巴韦林和替扎那韦是丙型慢性肝炎（HCV）的标准抗病毒治疗药物。
同时，硒、维生素E、布地奈德等抗氧化剂可以通过清除自由基保护肝细胞免受氧化损伤。
此外，某些免疫调节剂如干扰素和白介素2(IL-2)等也可用于肝纤维化的治疗。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展【摘要】肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，目前尚无有效治疗手段。
FoxO1转录因子被发现在肝纤维化中发挥重要作用，参与调控肝细胞增殖、凋亡和胶原合成等过程。
研究表明，FoxO1通过调控多种信号通路，如炎症、氧化应激和代谢途径，参与肝纤维化的发生和发展。
其他转录因子也与肝纤维化有关，但FoxO1在其中扮演重要角色。
研究者们还发现FoxO1转录因子可能成为肝纤维化治疗的药物靶点。
未来的研究应该进一步揭示FoxO1在肝纤维化中的作用机制，并探索其在临床应用中的潜力。
研究FoxO1转录因子与肝纤维化的关系对于开发新的治疗策略具有重要意义。
【关键词】关键词：FoxO1转录因子、肝纤维化、研究进展、调控机制、相关研究、药物靶点、潜在应用、未来研究方向。
1. 引言1.1 研究背景肝纤维化是慢性肝病的常见并发症，是一种由于长期肝脏受到各种损害导致的肝实质结构和功能改变的过程。
肝纤维化的发生和发展与肝细胞损伤、炎症反应、细胞凋亡、肝星状细胞激活等多个因素密切相关。
随着研究的深入，人们逐渐认识到转录因子在肝纤维化过程中的重要作用。
转录因子是一类能够调控基因转录过程的蛋白质，通过结合到DNA上的调控元件，调控下游基因的表达。
FoxO1是一种重要的转录因子，在调控葡萄糖代谢、细胞增殖和凋亡等生理过程中发挥着关键作用。
最近的研究表明，FoxO1也参与了肝纤维化的发生和发展过程，具有重要的调控作用。
深入探究FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用机制，对于揭示肝纤维化的病理生理机制，寻找新的治疗策略具有重要的意义。
1.2 研究意义肝纤维化是一种慢性肝病的重要表现之一，其发生机制复杂，临床治疗难度较大。
研究表明，FoxO1转录因子在调控细胞代谢、增殖和凋亡等多个生物学过程中发挥着重要作用，而其在肝纤维化中的具体作用及调控机制尚未完全清楚。
对FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用进行深入研究具有重要的意义。
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龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 肝纤维化的发病机制和药物治疗现况 作者：夏海珊 陈少茹 钟月春 吕思敏 陈丽思 黄志荣 吴铁 邹丽宜 来源：《中国医药导报》2014年第18期
[摘要] 为了解目前肝纤维化的发病机制及药物治疗现状，为临床及基础研究提供科学的方法及研究方向，本文综合国内外与肝纤维化的发病及治疗的相关文献40多篇，简要地阐述了医药界治疗肝纤维化的概况以及肝纤维化的发病机制，并总结了甘草次酸的主要药理作用，发现目前对肝纤维化的发病机制主要集中在肝星形细胞（HSCs）激活和转化为肌成纤维细胞与成纤维细胞、TGF-β信号转导、PDGF受体介导的信号转导通路、TNF-α介导的信号转导通路以及COX-2、ECM介导的肝纤维化、氧化应激介导的肝纤维化发生和发展。西医疗效还不十分理想，加上药物价格昂贵，不良反应大、阻碍了肝纤维化治疗的发展。而中医药治疗肝纤维化有其独特优势，不仅从单方面治疗肝纤维化，还兼顾脾肾等器官的保护，注重整体调理，辨证论治，中药治疗还具有价格优势，不良反应少等优点，值得研究。甘草次酸具有抗炎抗免疫作用、肾上腺皮质激素样作用、抗病毒、抗氧化、体外抑菌及保肝作用，并治疗肝纤维化提供了强而有力的依据,但甘草次酸治疗肝纤维化通过哪个途径进行仍然是现代医药研究热点和未知点。
[关键词] 肝纤维化；发病机制；药物治疗；甘草次酸 [中图分类号] R259.414[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）06（c）-0162-04 Pathogenesis of liver fibrosis and its treatment status XIA Haishan CHEN Shaoru ZHONG Yuechun LU Simin CHEN Lisi HUANG Zhirong WU Tie ZOU Liyi▲
School of Pharmacy, Guangdong Medical College, Guangdong Province, Dongguan 523808, China
[Abstract] To study the pathogenesis of liver fibrosis and the present situation of disease treatment, provide the scientific methods and research direction for clinical and basic research, this summarize integrated both at home and abroad related to the pathogenesis and treatment of liver fibrosis with 40 references to expounds the pathogenesis and treatment of liver fibrosis. And sums up the main pharmacological action of glycyrrhetinic acid. In a nutshell, the pathogenesis of hepatic fibrosis currently focused on hepatic stellate cells (HSCs) activation and into muscle fiber cells and fibroblasts, TGF-β decide signal transduction, PDGF signal transduction pathways, TNF-α mediated signal transduction pathways and COX-2, ECM mediated hepatic fibrosis and oxidative stress. On one hand, the current drug has not good effect on it, on the other hand, the expensive drug prices, side effects and adverse reactions, had hindered the development of liver fibrosis treatment. But Chinese medicine has its unique effect in treating liver fibrosis, not only from the unilateral treatment of liver fibrosis, also protect spleen kidney and other organs, and Chinese medicine treatment has price 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn advantage, such as less adverse reaction, is worth studying. Glycyrrhetinic acid with good effect on anti-inflammatory immune function, adrenal cortical hormone kind function, antivirus, resistance to oxidation, in vitro antibacterial and protect liver function, and treatment of liver fibrosis, but the mechanism of glycyrrhetinic acid on the liver fibrosis is still unknown and worth to study.
[Key words] Liver fibrosis; Pathogenesis; Drug therapy; Glycyrrhetinic acid 肝纤维化（liver fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。能够引起几乎各种慢性肝病的因素均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性、先天性代谢缺陷、化学毒物性、自身免疫性肝病等。肝脏内细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的特征性改变。目前认为，肝星形细胞（HSCs）的激活是肝纤维化发生的中心环节，但肝纤维化的发生和发展机制十分复杂，目前研究主要围绕肝脏星状细胞的激活和转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞，其可能途径是激活转化生长因子-β（TGF-β）信号转导通路、血管衍生生长因子（PDGF）受体介导的信号转导通路、TNF-α介导的信号转导通路及前列腺素内氧化还原酶（COX-2）、弥漫性细胞外基质（ECM）及氧化应激介导的肝纤维化等。由于对其机制尚未明确，因此，在治疗药物方面受到一定的限制，而中医药具有整体调节及明确的抗氧化、降酶护肝、毒性低、价廉的有点而逐渐被重视。本文就肝纤维的发病机制及药物的治疗情况做一综述。
1 肝纤维化的发生发展途径 肝纤维化是细胞外基质在肝内过量沉积，汇管区大量纤维组织异常增生，是各种慢性肝病向肝硬化发展共有的病理改变和必经途径，是肝硬化的前期阶段，其病理改变可以逆转。而在肝纤维病变阶段，HSCs起着举足轻重作用，HSCs激活和转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞是纤维化发生和发展的核心。
HSCs作为肝脏的非实质细胞，位于Disse隙内，其激活和转化受多因子和多途径调节。药物治疗肝纤维化则需要从肝纤维化发生的多个途径进行阻止，抑制肝纤维化的发生[1]。
1.1 HSCs活化受炎症细胞和炎症因子影响 在肝脏损伤时，库普弗细胞被激活并释放大量炎症介质介导炎性因子，还分泌其他趋化因子募集其它炎症细胞聚集于损伤部位，加重炎症损伤。另外库普弗细胞释放的细胞因子能直接刺激HSCs增殖，合成胶原，增加纤维化形成，如活性氧簇（ROS），TGF-β，PDGF，成细胞纤维因子，白细胞介素-6等[2]。
1.2 TGF-β信号转导通路刺激肝纤维化发生 TGF-β具有多种生物学功能，调节细胞的存活、分化、迁移、黏附及ECM成分的合成等，参与多种病理生理过程，特别在肝脏中发挥着重要作用[3]。当激活的TGF-β1与HSCs中龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 的受体结合，激活受体，使与该受体结合的R-smad蛋白被磷酸化而激活，活化的R-smad与胞质共用的Co-Smad蛋白形成异源多聚体，转位进入胞核，Smad蛋白通过目的基因调节转录，主要表现为3种调节方式：①直接与DNA结合；②与其他的转录因子协同作用；③与转录复合活化物或复合抑制物结合调节靶基因。在正常情况下，TGF-β1在诱导Smad 2和Smad 3表达的同时，也快速诱导Smad 7表达，Smad 7能负反馈抑制TGF-β1，从而使细胞内TGF-β1/Smad信号通路处于正负平衡状态[3-4]。在慢性肝脏损伤的情况下，该平衡被打破，通过TGF-β1/Smad信号通路激活HSCs，促使HSCs增殖，转化为成纤维细胞，刺激ECM合成，抑制ECM降解，促进肝纤维化形成[5]。
1.3 PDGF受体介导的信号转导通路促进肝纤维化发生 PDGF的受体（PDGFR）属于蛋白络氨酸激酶受体家族，PDGF与受体活化并结合后，能启动多种蛋白级联磷酸化的信号转导通路，从而引起细胞应答反应，进入HSCs细胞核，通过调节基因转录，促进HSCs有丝分裂，防止HSCs凋亡，从而引起肝脏纤维化。PDGF下游的通路包括：①Ras/细胞外信号调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK；②磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝/苏氨酸激酶AKT；③络氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）；④磷脂酶Cy；⑤细胞的PH和细胞内Ca2+浓度的变化传递信号[6-9]。
1.4 TNF-α介导的信号转导通路促进肝纤维化发生 TNF是一种与内毒素无关的、引起肿瘤出血坏死的活性分子。正常情况下，肝组织的TNF-α不表达或者微量表达，当大量肝损伤因素刺激时，肝脏枯否细胞会释放大量的TNF，参与肝损伤过程。TNF-α对肝细胞的直接损伤作用，可通过肝细胞膜上的TNF受体上调，激活细胞内多种非溶酶体性脱氧核糖核酸内切酶，把肝脏双链基因组DNA切割成寡脱氧核苷酸片段，从而使肝细胞凋亡。另外，TNF-α还激活肝内皮细胞和肝转录因子核因子κB，致使炎症基因表达增加，诱发炎性细胞对肝脏的损害，促进肝纤维化的发生和发展[10]。