手性药物及中间体的发展现状及趋势
手性药物及中间体的发展现状及趋势
刘庆彬
(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)
1． 手性药物及中间体发展起因及意义
在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。其右旋体没有活性且有副作用。不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。从而也带动了手性中间体的发展。
2． 目前手性药物及中间体的市场状况
自1992年以来，手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。1995年全球手性药物的销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品销售额22%。1996年为729亿美元，增长30.9%，1998年为994亿美元，占药品市场总额30%。1999年超过1千亿美元为1150亿美元，1995-1999年5年内全球单一光学活性体的手性药物销售额翻了一翻。2003年达到1460亿美元并以8%年增长速度增长。据统计在2003年世界十大销售的药物中，以单一光学活性体销售的手性药物就有六个（表1）。
除此之外，全球新上市的药物中, 手性药物也呈现明显上升趋势；1990-1993年共批准36个, 平均每年为9个，1994年26个，1996年为29个。1998-1999年上市的手性药物占上市药物50%以上。目前正在开发的1200种药物中, 手性化合物为820种，单一光学活性体为620个，而处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中, 80%是单一光学活性体。专家预测到2005年全球上市的化学合成新药有60%的为单一光学活性体。从以上分析看出手性药物的时代已经来临。从而也促进了手性中间体和手性技术的迅速发展。
2002年手性化合物的市场为70亿美元，55%使用传统技术（手性源和拆分）获得的。35%使用化学催化生产的。10%是生物催化获得的。预计2004年手性化合物的销售额可达85.7亿美元。2005年可达到95亿美元，但所用的手性技术变化不大。49%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；16%来源于生物催化。2009年手性工业的市场可达到149.4亿美元，年增长为11.4%。所用的手性技术变化为41%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；22%来源于生物催化。传统技术仍然占有重要地位。但这和目前化学家研究兴趣形成鲜明的对照。具CA统计1994年与手性技术相关的论文为1300篇到2003年达到4400篇。在这10年发表的24000与手性技术相关的研究论文中；72%
表1 2003年全球十大畅销药物
商品名 销售额 成分 活性体 用途
（亿美元）
Lipitor 103 阿托伐他汀 单一光学活性体 降血脂
Zocor 61 辛伐他汀 单一光学活性体 降血脂
Zyprexa 48 奥氮平 非手性 精神病
Norvasc 45 氨氯地平 混旋体 高血压
Procrit 40 红细胞生成素 蛋白质 贫血
Prevacid 40 兰索拉唑 混旋体 胃溃疡
Nexium 38 S-奥美拉唑 单一光学活性体 胃溃疡
Plavix 37 氯吡格雷 单一光学活性体 抗血栓
Advair 37 沙美特罗 混旋体 抗哮喘
氟替卡松 单一光学活性体 抗炎
Zoloft 34 舍曲林 单一光学活性体 抗抑郁药
总计 483
是化学不对称合成方法；18%是手性源和拆分方法。10%是生物技术。说明研发投入与产出不成比例。其主要原因是化学家关注是新的方法而很少关注成本，同时只是实验室小试。而能否实现工业化的关键并不在于技术是否新奇。而在于成本是否可行，放大到工业化运行是否稳定。化学催化的不对称合成方法往往其底物合成较困难，同时放大到工业化中手性催化剂成本较高，同时易中毒，往往会造成产品光学纯度降低。因此到目前为止，采用化学催化的不对称合成方法制备手性化合物仍然是精细化学品生产中高风险的行业。
3． 手性药物及中间体的制备方法
随着手性化合物的需求增加，手性药物及中间体的制备方法也有了很大发展，一般分为四大类：（1）混旋体的拆分，包括：优化结晶；非对映体结晶；包结拆分；色谱分离；不对称转变；等五种方法。（2）手性源合成。（3）化学催化法，包括化学催化不对称合成，化学催化的动力学拆分及化学催化的动态动力学拆分。（4）生物催化法：包括发酵法，酶催化不对称合成，酶催化的动力学拆分及酶催化的动态动力学拆分。
表2实现工业化的化学催化不对称合成手性化合物工艺
公司 产品 工艺路线 催化剂 规模 特点
Monsanto L-多巴 不对称氢化 Rh/dipamp 1T/Y ee>95% 易分离
Takasago 香茅醇 不对称氢化 Ru/binap 300T/Y ee>97% 高选择性
S-氧氟沙星中间体 不对称氢化 Ru/Tolbinap 50T/Y ee>94% 高选择性
培南母核 不对称氢化 Ru/Tolbinap 120T/Y ee>97% 配体循环
L-薄荷醇 不对称氢化 Rh/binap 1000T/Y ee>97% 蒸馏分离
Solvias s-异丙甲草胺 不对称氢化 Ir/josiphos4 10000T/y ee.80% 催化剂循环
NSC Technologies手性中间体不对称氢化 Ru/binap 几百kg/Y ee>98% 高选择性
Sumitomo Cilastatin中间体 环丙烷化 Cu/Sumitomo 少量 ee>92%
PPG-Sipsy 手性中间体 环氧化 Ti/dipt(Sharpless) 几吨/Y ee>88% 分子筛
Merck Crixivan 佳息患 Jacobsen环氧化 Mn/Salen 少量 ee88%
AstraZeneca S-奥美拉唑 不对称氧化 Ti/DET 几吨/Y ee>92%
优化结晶拆分又称为直接接种拆分是指在饱和的混旋体溶液中加入一种纯对映体晶种使该对映体结晶析出，母液中另一种对映体过量，然后补加混旋体使其保持相同浓度再加入
表3 已实现大规模工业化的酶催化工艺
另一种对映体晶种使另一种对映体结晶析出。循环上述操作可将混旋体拆分。该方法的特点是工艺简单、成本低，适应大规模工业化生产。但缺点是操作难控制，需要纯化产品和消旋化不需要的对映体。拆分效率较低，并且其能用该方法拆分的前提是混旋体必须是左旋和右旋体的混晶。目前用于工业化的著名例子有氯霉素的生产，左旋对羟基苯甘酸。薄荷醇，以及早期的L－谷氨酸的生产。据统计该法生产的手性化合物占目前手性中间体的总量20％。
非对映体结晶是指在混旋体中加入手性拆分剂，使对映体形成非对映体其溶解度不同。通过结晶进行拆分。该方法是目前化学拆分的主要方法，许多手性化合物是通过该方法得到的。如左旋苯甘氨酸是用樟脑磺酸拆分的。左旋西替利嗪中间体，扁桃酸及衍生物，S－溴氰菊酯等。但缺点是使用较昂贵的拆分剂，拆分剂和溶剂的选择比较盲目主要是凭直觉和经验，到现在还没一定规律可寻。
包结拆分是由日本化学家Toda提出的主要是利用主－客体化学的原理，使手性化合物和其中一种对映体形成稳定的包合物从而实现对映体拆分。如最近Merck公司采用略过量的N－苄基辛克宁为手性主体与R－联二苯酚形成包合结晶留在母液中的S－联二苯酚光学纯度ee>99.8％.该方法有较好的工业化前景。
色谱拆分主要有气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法和模拟流动床色谱法。其中气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法主要广泛用于手性化合物的分析。制备高效液相色谱法可用于少量手性化合物的制备。最有大规模生产前景的是模拟流动床色谱法公司 方法 产品 底物 催化剂 特点 规模
Avecia 动力学拆分 （S）-2-氯丙酸 混旋2-氯丙酸 全细胞S-脱氯酶 去除R-脱氯酶 几千吨/Y
BASF 动力学拆分 多品种手性胺 混旋体 脂肪酶 操作简单 >1千吨/Y
发酵法 L-赖氨酸 葡萄糖 谷氨酸棒杆菌 ― > 100吨/Y
动力学拆分 手性醇 混旋醇 脂肪酶 选择性乙酰化 几百吨/Y
动力学拆分 R-扁桃酸 混旋 氰醇 氰基水解酶 通过平衡消旋 几吨/Y
生物催化合手性药物
生物催化羰基合成手性药物研究及应用进展
刘郭飞 化学工程 10103001
摘要：生物催化具有高选择性、高效率、反应条件温和、环境友好等特点。生物催化不对称合成即生物催化合成手性药物替代原有的化工合成方法日益引起人们的关注。综述了生物催化合成药物中间体的原理进展和研究现状。
关键词：生物催化; 手性药物; 不对称合成
Process of Reduction of Carbonyl Drugs with Biocatalysis
Abstract：Due to the advantages including high stereoselectivity and regioselectivity,high catalytic efficiency, mild
conditions, less pollution to the environment biocatalysis has been an important way to replace traditional organic
synthesis.Biocatalysis, asymmetric synthesis has been become a hot field in organic synthesis. The principle and process of
reduction of chiral drugs with biocatalysis are presented.
Key words: biocatalysis; chiral drug; asymmetric synthesis
手性药物（Chiral drug）是指有药理活性作用的对映纯化合物。具有特定功能基团的手性醇是合成手性药物的重要中间体。在羰基的不对称催化还原反应研究中，生物催化因其很高的立体选择性及其安全性与环境相容性，成为了很有前途的发展方向。
1 手性
手性药物及其开发与应用
手性药物及其开发与应用
王 丹 李 亚 综述 何 浪 审校
1 手性药物
手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、(±)符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示[1]。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、不良反应小等特点。
2 手性药物的作用机制
手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子[2]。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D–构型，氨基酸为L–构型，蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体的疗效甚微或不起作用，有的甚至还有不良作用。
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的[3～4]，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。
3 手性药物的种类
不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异[4～7]，见表1。
因此，有许多手性药物是以外消旋体给药更有利于疾病的治疗[8]，如多巴酚丁胺(dobutamine)，它的左旋体为α受体激动剂，对β受体激动作用较轻微，
关于手性药物药学研究的几点看法
关于手性药物药学研究的几点看法
审评三部药学组
关于手性药物药学研究的几点看法
审评三部药学组
伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。 具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。现将各方的情况简要概括如下：
一、 ICH对手性药物的要求
ICH的指导原则对合成工艺、结构确证及稳定性研究均无明确要求，对质量标准的要求为：
原料药：立体专属性的鉴别试验；规定另一异构体的限度；含测方法最好选用手性分析方法，如为非手性方法，则需同时采用其他对另一异构体的控制手段。
制剂：应有立体专属性的鉴别试验。如果另一异构体不是降解产物，则不要求检测其含量，但鼓励采用立体专属性方法从严控制。
二、 FDA对手性药物的要求
对合成工艺、结构确证及质量标准均无明确要求，总体政策是应以立体化学的观点，采用合适的生产及控制手段来保证药物的鉴别、含量、质量及纯度。但对稳定性研究提出了要求：原料药及制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型完整性的方法。一旦证明该立体构型不会发生变化，则不再需要立体选择性的方法。
第八章 手性技术
第八章 手性技术
8.1 手性技术概述
一、手性化合物的发现及发展
1808年，法国物理学家Malus通过方解石晶体的研究发现了偏振光现象，1815年，法国物理学家Biot发现一些天然有机物的溶液可以使偏振光旋转。
人们也发现，人工合成的化合物全部都是非光学活性的，天然存在的化合物有相当一部分是具有光学活性的。
二、手性化合物的特征及重要性
手性药物的重要特征是立体构型专一性，构型改变则物质活性改变或丧失，甚至产生相反性质（毒性）。另外，因为生命本身是手征性的，所以手性化合物的立体构型对生命物质有着非凡的识别能力和选择性。
实例：
健康糖
S,S型—甜味（蔗糖2400倍）
S,R型—苦味
反应停（Thalidomide，沙利度胺）—50年代德国一种消除妊娠反应药。 S型——镇静剂，不致畸
R型——无镇静作用，致畸
该药早期以消旋体上市，药效良好。但1961年发现了服药后产下的婴儿多四肢残缺——称为“海豹儿”。从1959~1963年，诞生1万2千多名畸形儿。直到1965年，人们才发现R-构型产物无镇静作用而且致畸，S-构型不致畸。后来的研究发现，S-构型在生理pH条件下，可发生消旋化。
其他实例：
SS构型——抗结核菌
抗结核药丁胺乙醇
RR构型——抗结核菌极差，且导致失明
S构型——治疗心脏病
心得安（普萘洛尔）
R构型——抑制性欲
RR构型——抗菌
氯霉素
SS构型——抗菌极低
90年代发现的紫杉醇，为多手性中心药物
三、手性化合物的发展
20世纪80年代以后，手性化合物的合成及分析技术方面有了突破性发展，使手性化合物的深入研究成为可能。进入21世纪，手性药物的发展较为迅速。
20世纪90年代初，欧、美、日等国家在药物开发方面，对于手性问题有了一些具体立法。1992年3月，美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，明确要求对一个含有手性因素的化学药物，必须说明它的不同对映体在人体内的不同生理活性、药物作用、代谢过程和药物动力学情况，以考虑是否以单一对映体形式供药。
手性分子药物与人类健康
手性分子药物与人类健康
班级：药学三班
姓名：王威
学号：20121240310
【摘要】
目的
阐明药物手性的概念及其药理活性。
方法
综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影响。
结果
手性药物有着不同的药理活性，对人体产生各种生理效应，对其进行合理的分离纯化可以减小药物毒副作用，增强药效，同时能够带来巨大的经济效益。
结论
通过对手性药物药理活性的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。
【关键词】 手性药物; 药理活性
近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意，手性药物的开发已成为国际热点。目前，世界正在开发的1200种新药中有3/3是手性药物。手性药物有的以消旋体（racemate）形式上市，有些以单一对映体（enantiomer）上市。手性药物发展的潜势是十分巨大的。手性药物带来了巨大的经济效益，其市场范围包括手性药物制剂，手性原料药和手性中间体。2000年全世界的手性药物销售额突破了1200亿美元，其中制剂就有900亿美元［1］。因此，研究手性药物为临床合理使用手性药物及研制开发优对映体新药，具有重要的意义。
1、手性药物相关问题简述
分子结构基团在空间排列不同的化合物称为立体异构体，其中在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体，这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性；当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物（chiral drug）。对映体之间，除了使偏振光偏转（旋光性）的程度相同而方向相反外，其他理化性质相同。因此，对映体又称光学异构体［2］。
分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用，即手性是生命过程的基本特征。作为生命活动重要基础的大分子如核酸、蛋白质、多糖等均具有手性。因此说，人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对 L - 氨基酸和D - 糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。手性的研究可以追溯到 1874 年第一位化学诺贝尔奖获得者 JHVan’t Hoff。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像-两者互为镜像［3］。1956年Pfeiffer根据对映体之间药理活性的差异，总结出一条规则：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体（eutomer）与活性低的异构体（distomer）之间活性比例（eudismicratio）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪 50 年代中期，反应停 （沙利度胺，Thalidomide）作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用，结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹肢，于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺 R 型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，所以无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。因此对不同对映体药理活性的研究已经显得刻不容缓。
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展1
张国艳 吉林大学化学学院，长春（130026） E-mail：gabrilla@ 摘 要：光学活性扁桃酸是市场潜力巨大的药物和精细化工中间体。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势，因而开发酶催化反应已成为国际上研究的新热点。本文结合国内外的研究，对用生物催化剂酶进行拆分及合成手性中间体扁桃酸的研究现状和发展趋势进行了论述。 关键词：生物催化剂；手性中间体；扁桃酸；酶；合成；拆分 中图分类号：O643.3，Q814.9 文献标识码：A 随着世界生物化工的快速发展，手性技术已成为当今有机化学的研究热点。应用手性技
术的最多的是制药领域，包括手性药物制剂，手性原料和手性中间体。对手性药物而言，通
常并非两种异构体均具有相同的药理特性，而药物的立体化学特性会影响其药效或产生毒
性，因此直接合成光学纯的单一对映体或者对化学合成的消旋手性药物进行拆分，就显得十
分重要。
扁桃酸，又称作苦杏仁酸或苯羟乙酸，主要用于医药工业，可以合成医药环扁桃酯、扁
桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是一种疗效显著的血管扩张剂；扁桃酸乌洛托品用
于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。光学拆分所得到的右旋和
左旋扁桃酸大部分用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多中大量使用。随着应用研究不断
深入，扁桃酸及其衍生物许多新的用途被开发出来，目前国际市场上扁桃酸需求约以年均10 ％左右速度增长，尤其是单一性化合物需求增长速度更快，成为热点的精细化工中间体。
生物催化的发展可以满足制药领域对于光学活性化合物的日益增长的需求，它可以降低
化学原料的消耗、减少污染，是真正的绿色化学。酶催化是生物催化中重要的工具之一，酶
法转化、拆分、合成手性药物及精细化工品是现代酶工程的热点。利用酶催化反应的底物、
手性药物的发展_何煦昌
综述与专论手性药物的发展何煦昌(中国科学院上海药物研究所,上海200031)摘要 综述了手性药物的认识过程、对映体的药理活性差异及其研究开发。关键词 手性药物 手性识别 对映选择性1 手性和手性药物手性(chirality)是指一个模型与其镜像非等同,如同正常人的左右手,互为镜像。本世纪60年代,手性概念进入化学领域,用以阐明分子手性是存在对映异构体的必要和充分条件。用不对称分子来描述存在对映体的条件并不确切,因为有些分子,如右旋和左旋酒石酸虽互为对映体镜像,它们分子中各自存在着对称中心这种对称因素。光学活性是手性分子化合物的宏观物理现象。由于习惯,至今许多人称某一种手性分子为光学活性化合物,也称为对映纯化合物。手性药物的含义通常指对映纯化合物,与其对映体组成的外消旋体之间作为药物的选择(个别包括非对映异构体),不仅涉及制备和分析对映纯异构体的方法,而且研究对映体之间在药动、药效、毒理以及临床效果上的差异,或者相互作用。目的是提供更有效、更安全的药物上市。2 分子手性识别的认识过程
本文部分内容曾在1995年11月8日于重庆市召开的全国新药研制研讨会上报告。分子手性在自然界生命活动中起到极为重要的作用。甚至可认为人类的生命本身就依赖于手性识别。人们对L-氨基酸和D-醣类能够消化吸收,其对映体对人类没有营养价值,或有副作用。手性识别不仅在高、低等动物中存在,在植物中也普遍有此种特性。早在1886年,科学家已经报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别,人们也能觉察到某些萜类化合物对映体的香味不同,人类的味觉和嗅觉是对对映体之间生理活性差异的最简单且最直接的反应[1]。上世纪末,德国著名化学家EmilFischer观察到酶对底物作用的专一性,提出“锁和钥匙”的理论。以后Easson和Stedman提出对映体与酶“三点作用”的假设,由此而产生不同的生理作用。1956年Pfeiffer根据对映体之间药理活性的差异,总结出一条规则:一个药物的有效剂量越低,光学异构体之间药理活性的差异就越大[2]。这就是说光学异构体中,活性高的异构体(eutomer)与活性低的异构体(distomer)之间活性比例(eudismicratio)越大,作用于某一受体或酶的专一性越高,作为一个药物它的有效剂量就越低。有人对美国1980年版的PharmacopeialDictionaryofDrugNames统计了486个合成手性药物,其中398个是消旋体,仅88个是对映纯药物。然后在一段时间内,药物工作者对于合成的手性药物对映体之间药理活性的差异有所认识,但由于经济或技术等原因,除了少数几个之外,要为各个合成药物提供大量光学纯产品供应市场存在困难,对于以消旋体上市的手性药物,并没有提出特别的疑问。鉴于50年代中期,沙利度胺(thalido-mide)作为镇静剂消除孕妇早期反应而以消旋体在欧洲批准上市,不久就发现服用此药・519・中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals1997,28(11)的孕妇生出的婴儿出现畸胎,引起轩然大波。1961年该药从市场上撤消。以后有的药理研究报告称(S)-异构体是致畸的罪魁祸首,而(R)-异构体则具有镇静作用。从此,发达国家的药物审批部门对于新药申请除了药物的有效性之外,还进一步加强了安全性的检查,对手性药物立体异构体之间不同的药理和毒理作用[3,4]开始重视。3 手性药物对映体之间药理活性差异的类型随着光学活性异构体制备拆分技术[5～8]以及手性色谱技术的飞跃发展[9,10],对于手性药物对映体之间药理和毒理的差异有了进一步的认识[11,12]。一般对映体之间药理活性的差异可分为四类。有的对映体之间尚有可能存在其他类型的差异,具体分析时还要看分析哪一个活性;一个药物的一个活性属于这一类,在讨论另一活性时,可能属于另一类。具同一活性的不同药物之间也可能属于不同类型。3.1 第一类:对映体之间有相同或相近的某一活性。属于这一类的有平喘药丙羟茶碱(proxyphylline,1)、抗组胺药异丙嗪(promethazine,2)、抗心律失常药氟卡尼(flecainide,3)等。对映体除了同含有某一活性之外,其中一个异构体还可能具有另一活性,如局部麻醉剂布比卡因(bupivacaine,4)两个对映异构体具有相近的局麻作用,而(S)-异构体又有收缩血管的作用,这样它就能增加局部麻醉的效果。噻吗洛尔(timolol,5)两个对映异构体都具有降低眼压治疗青光眼的作用。然而(S)异构体是一个已上市的B-阻滞剂,用它治疗青光眼作滴眼液时,曾引起支气管收缩,造成有支气管哮喘史者致死,所以仅(R)-异构体治疗青光眼是安全的。
化学合成中的不对称合成技术
化学合成中的不对称合成技术
在有机化学领域中，合成手段的发展一直是研究的重要方向之一。不对称合成技术是一种能够合成具有立体异构体的有机分子的方法，被广泛应用于药物、农药、天然产物合成等领域。本文将探讨不对称合成技术的原理、应用以及未来的发展方向。
一、不对称合成技术的原理
不对称合成技术是指通过引入具有手性性质的试剂或催化剂，使得反应只生成一种立体异构体的合成方法。其中，手性试剂或催化剂是实现不对称合成的关键。这些手性试剂或催化剂能够选择性地与底物发生反应，产生具有特定立体结构的产物。
主要的不对称合成技术包括手性配体催化、手性分子催化、手性荧光探针和手性相系统。手性配体催化是最常见的不对称合成技术之一，其中金属催化剂与手性配体配对，通过底物与催化剂之间的相互作用，实现对立体构型的选择性催化。手性分子催化是一种最近兴起的不对称合成技术，它利用手性有机小分子作为催化剂，实现对底物的不对称催化。手性荧光探针和手性相系统则利用手性小分子的发光性质或手性结构对底物进行选择性响应，实现不对称合成。
二、不对称合成技术的应用
不对称合成技术在有机合成中有着广泛的应用。它不仅可以用于合成具有特定立体构型的有机分子，还可以用于解决合成中的对映体纯度和产物选择性的问题。 在药物合成中，不对称合成技术被广泛应用于合成具有药效活性的手性药物。通过选择合适的手性试剂或催化剂，可以选择性地合成单一对映体，从而提高药物的治疗效果和减少副作用。例如，利巴韦林和普鲁卡因就是应用不对称合成技术合成的手性药物。
在农药合成中，不对称合成技术可以用于合成具有高效杀虫活性的手性农药。不对称催化反应和手性分子催化反应是常用的合成手段。利用不对称合成技术，可以合成出对映体纯度高的农药，提高农作物保护的效果。
在天然产物合成领域，不对称合成技术可以用于合成复杂天然产物的手性中间体。许多天然产物具有复杂的结构和多种生物活性，合成难度很大。不对称合成技术的应用可以大大提高合成效率，并获得对映体纯度高的天然产物。
手性叔丁基亚磺酰胺的制备方法及其在化学药物合成中的应用价值
26 | 也使得成本不会过高。非对称氧化反应以低催化量的Schiff碱-钒复合物作为催化剂，在反应完成后需要先进行蒸馏处理，将其中的构性转换副产物去除掉，再进行胺基锂亲和取代反应。在亲和取代反应完成后，需要将粗产物重新结晶才能够得到最终的叔丁基亚磺酰胺。这两个反应的总产率约为70%。采用非对称选择性氧化法能够有效地解决过去存在的两相体系内无法扩大生产的问题。另外，通过采用缓慢滴加双氧水的方法对合成方案进行改进后，能够有效地解决反应过程中由于发热而引发的局部稳定过高的情况，同时也能够避免发生催化剂中毒等问题，使得反应的实用性提高。另外，由于该反应能够将叔丁基二硫醚转化为氧化物，这样就缩减了氧化物纯化处理这一步骤。目前该方案也是手性叔丁基亚磺酰胺合成的首选方案，多被用于工业生产中。1.2 手性辅助物参与的非对称选择性合成对于手性亚砜的合成，科研人员已经对此进行了大量的研究，并通过不断的改良，终于发现了由手性亚砜转化为手性亚磺酰胺的技术，其中还包括了对于光学纯叔丁基亚磺酰胺合成方法。手性辅助物选择双丙酮-d-葡萄糖，采用化合物诱导合成技术，可制成手性叔丁基亚磺酰胺，并能达到光学纯度。随后相关研究以茚醇作为手性辅助位，在碱性条件下与1,3,5-三甲基苯基磺酰氯发生反应，得到了叔丁基亚磺酰胺，接着该研究进一步提出，以去甲麻黄碱作为手性辅助物，经过合成制得R-叔丁基亚磺酰胺，该方法制备出的光学纯R-叔丁基亚磺酰胺的总产率能够达到85%左右。2 手性叔丁基亚磺酰胺在药物合成中的应用在很多化学药物的合成中，自手性叔丁基亚磺酰胺发挥了重要作用，为手性胺类药物的合成开拓了新的途径。2.1 抗帕金森病药物雷沙吉兰雷沙吉兰(rasagiline)是第二代选择性单胺氧化酶-B抑制0 引言目前临床中很多常用的化学合成类药物在制备过程中都需要用到手性胺功能团，因此手性胺类化合物的不对称合成的应用范围极为广泛[1]。手性叔丁基亚磺酰胺是近年来常用的一种新型医药中间体，也是大部分手性胺类药物和中间体合成过程中关键的手性源，手性叔丁基亚磺酰胺在应用过程中具有以下六个方面的优势：(1)极易与常用的各类醛类或者酮类物质反应，形成亚胺；(2)由于其本身具有良好的活化作用，生成的亚胺类产物具有着极强的亲电性，能够诱导出较高的非对称选择性；(3)在加成产物过程中，能够起到良好的保护效果，且对于反应过程中的强碱以及过渡金属等也有着良好的耐受性；(4)在酸性条件下，其能够很容易被脱去，反应得到盐酸盐再进行纯化处理后，收率极高；(5)成本低廉；(6)底物使用范围较为广泛。1 手性叔丁基亚磺酰胺的制备手性纯的叔丁基亚磺酰胺合成与分离方法最早见于1997年，随着近年来药品行业的蓬勃发展和科学技术的推动，对手性叔丁基亚磺酰胺的合成方法的研究在不断深入，创新方法也在不断涌现。在现有的较为成熟的方法中，叔丁基亚磺酰胺制备主要采用两步反应法，利用N-甲苯磺酰基去甲麻黄素作为手性辅助物。1.1 非对称选择性氧化叔丁基亚磺酰胺制备常用非对称选择性氧化法，主要分为两个部分，即叔丁基二硫醚不对称氧化和胺基锂亲和取代两步。非对称选择性氧化法反应步骤为：首先，以基础化合物为催化酰基部分，高选择性、高产率地得到目标手性胺类化合物配体，不对称催化氧化叔丁基二硫醚，经过反应得到叔丁基亚磺酸盐，然后利用叔丁基亚磺酸盐与氨基锂的亲和取代反应，最终得到了R-叔丁基亚磺酰胺[3]。该技术原料为叔丁基二硫醚，其是一种石油生产时的副产物，具有产量大、价格低廉的优势，手性叔丁基亚磺酰胺的制备方法 及其在化学药物合成中的应用价值邹俊东，徐士伟(江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222069)摘要：利用手性叔丁基亚磺酰胺作为辅助诱导，在合成手性胺类化学药物中具有极为重要的意义。文章通过对近年来手性叔丁基亚磺酰胺制备方法及其在药物合成中的应用情况进行综述，为进一步开发新型手性辅助材料，提高其在药物制备中的应用价值提供参考。关键词：手性叔丁基亚磺酰胺；手性辅助；药物中间体中图分类号：R914. 5 文献标志码：A 文章编号：1008-4800(2021)06-0026-02DOI:10.19900/ki.ISSN1008-4800.2021.06.013Preparation Methods of Chiral Tert-butylsulfenamide and Its Application Value in Chemical Drug SynthesisZOU Jun-dong, XU Shi-wei (Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co., Ltd., Lianyungang 222069, China)Abstract:It is very important to use chiral tert-butylsulfonamide as an auxiliary inducer in the synthesis of chiral amines.In this paper, the preparation methods of chiral tert-butylsulfonamide and its application in drug synthesis in recent years are reviewed, so as to provide reference for the further development of new chiral auxiliary materials and the improvement of their application value in drug preparation.Keywords: chiral; tert-butylsulfenamide; chiralassistance; pharmaceutical intermediate | 27进行，而控制这个反应条件的难度是非常大的，不利于产业化。2008 年，Beenen等研究人员提出了一条全新的合成工艺路线，该工艺是采用R-叔丁基亚磺酰胺为原料，通过双联频哪醇硼酸酯的不对称加成得到硼替佐米的关键中间体，其R构型占比达到了98%以上，S构型的占比小于2%。这条合成工艺路线，反应步骤少，不需要苛刻的反应条件，且成本较低，比较适用于大规模的产业化生产。2.5 左旋西替利嗪西替利嗪(cetirizine)属于H1-受体拮抗剂，在治疗过敏性疾病中具有广泛的应用，属于第2代抗组胺类抗过敏药。目前，已经有较为明确的研究证明，西替利嗪的左旋异构体的活性比西替利嗪要高，并且产生的不良反应也要少，不良反应发生率也低，所以左旋西替利嗪已经逐步替代了西替利嗪，成为第3代抗组胺类抗过敏药物。消旋盐酸西替利嗪合成方法，比较常见的是以 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪原料与氯乙醇反应，然后再与氯乙酸钠进行缩合反应，再采用减压蒸馏法对制得的粘稠状的液态中间体进行提纯，这一提纯过程比较繁琐，不仅如此，最后还要拆分反应才能制得西替利嗪的左旋体，所以，这条工艺路线对设备要求比较高，过程也比较复杂，大幅提高了大规模产业化生产的难度。目前，已经有相关研究提出了全新的合成工艺，原料采用S-叔丁基亚磺酰胺与苯硼酸，以+1价铑为催化剂，经过酸化得到铵盐中间体，收率达到96%以上，ee值大于92%，再经过取代反应和缩合反应，可以制得左旋西替利嗪。该方法操作简便，反应步骤少，但不足在于催化剂+1价铑的用量较大，需要大于5%。不过，已经有研究人员在此基础上进行了改进，原料改用R-叔丁基亚磺酰胺与苯硼酸，同样以+ 1价铑的催化剂，成功制得了左旋西替利嗪，这种方法的催化剂用量仅为1%至2%。并且该方法反应条件温和，步骤少，操作也不复杂。3 结语当前，手性药物占新型化学药物的比例在持续增加，其市场前景也比较看好。由于叔丁基亚磺酰胺在手性药物的合成中起到了举足轻重的作用，所以研究人员对叔丁基亚磺酰胺参与的手性药物合成的研究也愈发重视，研究也更为深入，叔丁基亚磺酰胺在药物合成中的应用也会更加广泛。参考文献:[1] RobakMT, HerbageMA, EllmanJA.Synthesis and applications of tert-butanesulf inamide[J]. 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手性药物分析方法研究进展
手性药物分析方法研究进展
摘 要：近年来，手性药物的分析已成为药学界的一个重要研究课题，并且不断出现新的检测技术，以满足日益增长的需求。本文将深入探讨近十年来手性药物的检测技术，以期为临床提供更有效的诊断依据。对比了目前现有的手性药物检测技术的优点和缺点,并对手性药物分析方法的发展做出了展望。
关键词：手性药物；分析方法；研究进展；
引言：现今，超过半数的药物均具有手性结构，而这些手性药物中两种不同的对映体之间的生物活性差异十分明显：一种可以产生高效的结果，而另一种则可能产生低效或者有害的结果。进入人体后两种对映体还可能相互转换，从而使得许多药物服用后会产生副作用。随着科学技术的不断发展，手性药物的分离技术已经成为一种必不可少的工具，它可以有效地检测和分析药物的理化性质。本文将深入探讨几种手性药物的分析技术，并结合相关的研究成果，为读者提供有效的参考和借鉴。
一、手性药物概述
随着技术的进步，手性药物已经成为一种新型的药物，它们通过将手性中心引入其分子结构，形成一对相对的对映异构体，这种新型的药物已经被广泛应用于临床，占比高达40%~50%。手性药物的药理作用可能出现（1）一种特定的对映体具有显著的药理效果，而另一种则没有；（2）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同；（3）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同。手性药物的药代动力学特征表明，它们在人体内都具有显著的立体选择性。因此，对于这类药物的分离、质量控制和疗效评估，都具有极其重要的意义。
二、手性药物分析技术
（一）高效液相色谱法（HPLC） 20世纪70年代以来，HPLC法已经成为药物分析领域最受欢迎的技术之一，它能够将不对称中心引入分子间，从而实现拆分手性药物对映体的目的。其中，直接法也被称为手性固定相法，它是将不对称中心引入分子间，而间接法则是将不对称中心引入分子内部，通过分子间的相互作用，实现药物的有效分析，从而更好地揭示药物的结构和功能。