手性药物及中间体的发展现状及趋势

手性药物及中间体的发展现状及趋势
刘庆彬
(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)
1．手性药物及中间体发展起因及意义
在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。

最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。

后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。

大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。

β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。

左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。

其右旋体没有活性且有副作用。

不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。

柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。

除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。

鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。

虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。

否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。

自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。

从而也带动了手性中间体的发展。

2．目前手性药物及中间体的市场状况
自1992年以来，手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。

1995年全球手性药物的销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品销售额22%。

1996年为729亿美元，增长30.9%，1998年为994亿美元，占药品市场总额30%。

1999年超过1千亿美元为1150亿美元，1995-1999年5年内全球单一光学活性体的手性药物销售额翻了一翻。

2003年达到1460亿美元并以8%年增长速度增长。

据统计在2003年世界十大销售的药物中，以单一光学活性体销售的手性药物就有六个（表1）。

除此之外，全球新上市的药物中, 手性药物也呈现明显上升趋势；1990-1993年共批准36个, 平均每年为9个，1994年26个，1996年为29个。

1998-1999年上市的手性药物占上市药物50%以上。

目前正在开发的1200种药物中, 手性化合物为820种，单一光学活性体为620个，而处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中, 80%是单一光学活性体。

专家预测到2005年全球上市的化学合成新药有60%的为单一光学活性体。

从以上分析看出手性药物的时代已经来临。

从而也促进了手性中间体和手性技术的迅速发展。

2002年手性化合物的市场为70亿美元，55%使用传统技术（手性源和拆分）获得的。

35%使用化学催化生产的。

10%是生物催化获得的。

预计2004年手性化合物的销售额可达85.7亿美元。

2005年可达到95亿美元，但所用的手性技术变化不大。

49%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；16%来源于生物催化。

2009年手性工业的市场可达到149.4亿美元，年增长为11.4%。

所用的手性技术变化为41%来源于手性源和拆分；
36%来源于化学催化；22%来源于生物催化。

传统技术仍然占有重要地位。

但这和目前化学家研究兴趣形成鲜明的对照。

具CA统计1994年与手性技术相关的论文为1300篇到2003年达到4400篇。

在这10年发表的24000与手性技术相关的研究论文中；72% 表1 2003年全球十大畅销药物
是化学不对称合成方法；18%是手性源和拆分方法。

10%是生物技术。

说明研发投入与产出不成比例。

其主要原因是化学家关注是新的方法而很少关注成本，同时只是实验室小试。

而能否实现工业化的关键并不在于技术是否新奇。

而在于成本是否可行，放大到工业化运行是否稳定。

化学催化的不对称合成方法往往其底物合成较困难，同时放大到工业化中手性催化剂成本较高，同时易中毒，往往会造成产品光学纯度降低。

因此到目前为止，采用化学催化的不对称合成方法制备手性化合物仍然是精细化学品生产中高风险的行业。

3．手性药物及中间体的制备方法
随着手性化合物的需求增加，手性药物及中间体的制备方法也有了很大发展，一般分为四大类：（1）混旋体的拆分，包括：优化结晶；非对映体结晶；包结拆分；色谱分离；
不对称转变；等五种方法。

（2）手性源合成。

（3）化学催化法，包括化学催化不对称合成，化学催化的动力学拆分及化学催化的动态动力学拆分。

（4）生物催化法：包括发酵法，酶催化不对称合成，酶催化的动力学拆分及酶催化的动态动力学拆分。

优化结晶拆分又称为直接接种拆分是指在饱和的混旋体溶液中加入一种纯对映体晶种使该对映体结晶析出，母液中另一种对映体过量，然后补加混旋体使其保持相同浓度再加入
公司方法产品底物催化剂特点规模
Avecia 动力学拆分（S）-2-氯丙酸混旋2-氯丙酸全细胞S-脱氯酶去除R-脱氯酶几千吨/Y BASF 动力学拆分多品种手性胺混旋体脂肪酶操作简单>1千吨/Y 发酵法L-赖氨酸葡萄糖谷氨酸棒杆菌―> 100吨/Y
动力学拆分手性醇混旋醇脂肪酶选择性乙酰化几百吨/Y
动力学拆分R-扁桃酸混旋氰醇氰基水解酶通过平衡消旋几吨/Y Chirotech 动力学拆分各种氨基酸混旋N-乙酰氨基酸D-氨基酰化酶选择性水解化公斤-吨/Y W) Lonza 氧化L-肉毒碱4-三甲基丁酸全细胞，脱氢酶，生产规模大千吨/Y 水解尼可酰胺尼可氰固定化细胞，氰解酶不用酸碱3000吨/Y DSM 选择性合成阿斯巴甜混旋苯丙氨酸甲酯嗜热蛋白酶产品纯度高2500吨/Y 酶法合成氨苄头孢D-苯甘氨酸酰胺或甲酯青霉素酰化酶无污染，低能耗100 T/Y
水解合成6-APA, 7-ADCA 青霉素G/V 青霉素酰化酶生产规模大千吨/Y
动力学拆分(2R,3S)-3-对甲氧基混旋体脂肪酶光学纯度高几百吨/Y
苯基缩甘甲酯
动态拆分D-对羟基苯甘酸混旋苯海因海因酶脱羰酰胺酶同时消旋几千吨/Y
选择性合成L-天冬氨酸富马酸氨基裂解酶生产规模大1000吨/Y Roche 发酵法维生素B2葡萄糖基因工程枯草芽孢杆菌生产规模大2000吨/y Degussa 发酵法L-苏氨酸葡萄糖全细胞生产规模大几千吨/y 动态拆分L-氨基酸混旋N-乙酰氨基酸L-酰化酶化学或酶消旋100吨/y
选择性合成L-叔亮氨酸三甲基丙酮酸亮氨酸脱氢酶－几吨/Y Ajinomoto 选择性合成L-多巴邻苯二酚，丙酮酸酪氨酸-酚裂解酶－250吨/Y 表3 已实现大规模工业化的酶催化工艺
另一种对映体晶种使另一种对映体结晶析出。

循环上述操作可将混旋体拆分。

该方法的特点
是工艺简单、成本低，适应大规模工业化生产。

但缺点是操作难控制，需要纯化产品和消旋
化不需要的对映体。

拆分效率较低，并且其能用该方法拆分的前提是混旋体必须是左旋和右
旋体的混晶。

目前用于工业化的著名例子有氯霉素的生产，左旋对羟基苯甘酸。

薄荷醇，以
及早期的L－谷氨酸的生产。

据统计该法生产的手性化合物占目前手性中间体的总量20％。

非对映体结晶是指在混旋体中加入手性拆分剂，使对映体形成非对映体其溶解度不同。

通
过结晶进行拆分。

该方法是目前化学拆分的主要方法，许多手性化合物是通过该方法得到的。

如左旋苯甘氨酸是用樟脑磺酸拆分的。

左旋西替利嗪中间体，扁桃酸及衍生物，S－溴氰菊
酯等。

但缺点是使用较昂贵的拆分剂，拆分剂和溶剂的选择比较盲目主要是凭直觉和经验，
到现在还没一定规律可寻。

包结拆分是由日本化学家Toda提出的主要是利用主－客体化学的原理，使手性化合物和其中一种对映体形成稳定的包合物从而实现对映体拆分。

如最近Merck公司采用略过量的N
－苄基辛克宁为手性主体与R－联二苯酚形成包合结晶留在母液中的S－联二苯酚光学纯度
ee>99.8％.该方法有较好的工业化前景。

色谱拆分主要有气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法和模拟流动床色谱法。

其中气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法主要广泛用于手性化合物的分析。

制备高效
液相色谱法可用于少量手性化合物的制备。

最有大规模生产前景的是模拟流动床色谱法
（SMB），它是由多根色谱柱组成的连续流动色谱，溶剂可循环使用。

色谱柱可做到从50mm －200mm。

分离的量可达到几克－几吨。

特点是适应多品种手性化合物，放大快，分离纯度好，并且目前手性固定相的技术成熟。

Chiral Technologies公司已经实现S－咪康唑（miconazole）商业化制备，ee>99%成本为121美元/kg，而目前化学法为200美元/kg。

其最大缺点是前期投入过高约为1500万美元。

投资回收时间较长。

结晶诱导不对称转变法拆分（Crystallization-Induced Asymmetric Transformation）是指在形成一种对映体结晶拆分的同时，加入消旋催化剂使另一种对映体消旋化。

从而达到由混旋体一次转变成单一光学活性体。

省去消旋化步骤。

是非常有工业化前景的一种拆分方法。

典型的例子有对羟基苯甘氨酸的不对称转变法拆分，2R3R－氯氰菊酯合成。

手性源合成：手性源合成即是最传统也是最常用的手性化合物的合成方法；分为两种，一种是直接利用手性源的手性中心，手性源化合物作为反应物合成新的手性化合物。

另一种是手性源化合物作为附属物诱导产成新的手性中心合成新的化合物。

目前有大量的天然手性源化合物如糖类（蔗糖，葡萄糖，乳糖，果糖等），有机酸（乳酸，酒石酸，苹果酸等）氨基酸类，烯萜类以及生物碱类化合物。

它们的价格便宜与大宗的石油产品接近。

它们可以作为手性底物和附属物用于合成手性化合物。

当你要合成手性化合物时首先要想到的是用手性源法合成。

比较成功的例子有：由羟基丁酸合成培南母核，卡托普利，由氨基酸合成Enalapril, Lisinopril, Alitame Fluvalinate。

L－酒石酸作为手性附属物萘普生，s－布洛芬等。

化学催化的不对称合成法：从理论上讲，采用催化量的手性催化剂，使潜手性化合物或混旋体高收率的一次转化为高光学纯度的手性化合物是最经济的路线。

各国政府和公司也投入了大量的财力，许多化学家在这一领域做了大量的研究工作，发表了许多论文和著作。

化学催化的不对称合成也取得重大进展，2001年的诺贝尔化学奖授予了在这一领域中有突出贡献的三名美国和日本的化学家。

目前已有十几条的不对称合成工艺用于工业化生产（见表2）。

并且目前有37种工艺正在中试中。

还有28种工艺正在小试开发阶段。

开发的重点在于不对称氢化反应（中试31个，小试20个）；不对称双羟基化反应（中试1个，小试4个）；不对称双键环氧化和硫醚（中试2个，小试2个）；不对称的异构化、环氧化物开环、和加成反应（中试3个，小试1个）。

尽管目前还存在着许多问题如：需要制备特殊底物，手性催化剂比较贵，放大时操作运行稳定性有时较差。

但其前景是勿庸置疑的。

生物催化法合成手性化合物：近年来随着生物技术的发展，酶催化剂的性能有了很大提高，同时酶的价格也有很大降低。

酶的一些传统观念发生了很大的变化。

酶催化反应的特点是反应立体选择性强，反应条件温和。

大部分是在水相进行。

是一种绿色的不对称合成工艺，随着人们环保意识的增强，酶催化合成手性化合物越来越受到人们重视。

到2000年为止，大约有100多条工艺用于手性化合物的生产。

并且有许多工艺在开发之中。

比较典型用于工业化生产的工艺见表3。

4．手性药物及中间体的未来前景展望
手性药物及中间体在相当长的一段时间里，仍将是研究开发的热点。

今后解决的问题是制备新的手性药物和采用更先进的工艺降低产品价格。

因此新的药物合成与新工艺的开发将是以后的发展方向。

目前值得注意的是1.采用模拟流动床技术（SMB）用于工业化的拆分。

该方法随着手性固定相材料成本降低，初期投资将会减少。

由于该技术具有可对多种手性化合物有效拆分的特点，将会有较好的前景。

2. 传统的拆分方法和手性源合成方法在相当长一段时间里仍处于手性化合物制备的主导地位，新的有效的拆分剂，拆分方法以及拆分规律仍需要发展。

3.化学催化的不对称合成方法将会有较大发展。

需要解决，底物合成复杂，手性催化剂太贵（可采用固载法解决）的问题。

同时需要发展新的廉价的手性催化剂和催化工艺。

4. 生物催化将在手性化合物的生产中占有越来越重要的地位。

采用生物技术提高酶的活性、选择性及适应性将是以后发展的方向。

由于我
们国家在手性技术方面发展比较落后，尤其是在工业领域中，急需加大手性技术的投入与研发。

形成有自己的知识产权的手性技术。

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